核ラミンの構造と機能

ラミン(Lamins)は、核ラミン(Nuclear lamins)とも呼ばれます。
タイプV中間径フィラメントに属する線維状タンパク質であり、
細胞核内で構造的機能と転写調節を担います。
核ラミンは内核膜タンパク質と相互作用し、
核膜の内側に核ラミナを形成します。
ラミンは弾性を持ち、かつ機械的力に敏感です(1)。
この特性により、機械的刺激に応答するフィードバックとして
遺伝子調節を変化させることがあります(2)。
ラミンはすべての動物に存在しますが、
微生物、植物、菌類には見られません(3)。
ラミンタンパク質は、
- 有糸分裂中の核膜の解体と再形成(4)
- 核膜孔の配置(5)
- プログラム細胞死(6)
これらに関与しています。
ラミン遺伝子の変異は、生命を脅かす可能性のある
遺伝性ラミノパチー(ラミン関連疾患)(7)を引き起こすことがあります。


ラミンは電子顕微鏡を用いた研究により細胞核内で初めて確認されました。
調べる限り、古いと考えられる報告は少なくとも1960年です(8)。
但し、専門家による後の記述によると
脊椎動物細胞における線維性ラミナの最初の記述は、
モルモットの精巣上体から得られた平滑筋細胞、
コンゴウナギの腸上皮細胞、および
猫の間質細胞の電子顕微鏡観察から得られましたとあります(9)。
この報告は1966年です。上述した1960年の報告(8)は平滑筋細胞です。
1971-1976年にかけてラット肝臓核の研究により、
核ラミンがヘテロクロマチンや核膜孔と
構造的に関連していることが明らかにされました(10-12)。
この細胞フリーの試験官の実験で核ラミナは
細胞核全体に15nmの厚さで形成されたこと
ラミナ/核膜孔複合体の分画には、約60～70kDaの
3つの主要なポリペプチドが含まれていること明らかになり(11,12)、
それのその場観察(in situ)にも成功しています(13)。
これらのタンパク質は後にラミンA、B、Cと命名され、
その分子量の降順に分類されました(14)。
この時に有糸分裂の時に核ラミナが可逆的に分解されること。
これが示されています(14)。
さらに、生化学的特徴付けの結果、
ラミンAとCは構造的に密接に関連しており、
広範な配列相同性を共有していることが明らかになりました(15)。
従って、これらのラミンA/Cは
現在でもセットで報告(総括)されることがあります(16)。
この発見から、ラミンCは
ラミンAの切断生成物である可能性が示唆されました(17)。
しかし、その後の研究で、ラミンAとCは
異なるmRNA(最終転写産物)配列を示しましたが、
元々のDNAは同じで(LMNA)、転写プロセスの際の
選択的スプライシングによって分岐していることが判明しました(18)。
ラミンAは前駆体タンパク質(プレラミンA)として最初に発現し(19)、
イソプレニル化翻訳後修飾によるたんぱく質分解を経て
成熟したラミンAになることが発見されました(20)。
この報告が1990年です。

ラミンBに関しては、脊椎動物の体細胞には
2つのアイソフォーム、ラミンB1とB2が存在します。
それぞれ異なる遺伝子コードである事が示されました(21,22)。
ラミンAと同様に、ラミンB1とB2も前駆体として合成され、
その後成熟形に修飾されます(23)(40;Figure 1B)。
ラミンA、C、B1、B2の他、ラミンAΔ10、C2、B3。
これら稀なラミンアイソフォームも報告されています(24)。

ラミン遺伝子と細胞質中間径フィラメントのコード遺伝子。
これら構造を比較すると、全ての中間径フィラメントタンパク質が
ラミンに似た祖先から派生していることが示唆されています(25)。

初期の架橋実験では、核ラミンが緩やかなクロスリンカーで
多量体構造を形成できることが示されました(26)。
核ラミンが中間径フィラメントタンパク質ファミリー。
これのサブタイプ(Ⅴ型)として認識される以前に、
ショ糖密度勾配遠心法やゲルろ過法を用いて
核ラミナ調製物の可溶性分画を解析した結果、
ラミン構造の基本構成単位が棒状の二量体という仮説提唱されました(27)。
この仮説は、ラミンが中間径フィラメントタンパク質である
と認められた3年後に正しいと評価されました。
ラミンと細胞質棒状ドメイン間の構造的な違いから、
タイプⅤの中間系フィラメントと分類されました(28)。

ラミン関連研究は1980～1990年代にかけて一時的停滞がありましたが、
2000年前後に、ラミンをコードする遺伝子の変異が
筋ジストロフィー(29,30)、心筋症(31,32)、
神経障害(Charcot-Marie-Tooth disorder type 2)(33)。
これらに関連している可能性が発見され、脚光を浴びました。
2003年に非常に稀なケースですが
Hutchinson–Gilford progeria syndromeという
早老症とラミンAのポイント変異の関連性が報告されました(34)。
こうした結果を受けて、現在では
ラミンがどのように(細胞の)老化と関連するか？
それについて鋭意研究されています(35-38)。

ラミンの構造は、中間径フィラメントに共通する
3つのユニット(N端末、ロッド、C端末)で構成されています。
周期構造(heptad repeat/hendecad repeat)/α螺旋構造(39:Fig.2) 
これらを順に含むロッドドメインと
それを囲むようにN末端およびC末端(折りたたみ)ドメイン(39:Fig.7)。
これらが配置されています。、
N末端は短く、上部(ヘッド)に位置しており、
C末端は長く下部(テール)に位置しています。
N末端の構造は比較的一貫していますが、
C末端の構成はラミンの種類によって異なります(40:Figure 1)。
すべてのC末端ドメインには核局在化配列)NLS)が
Ig-likeドメインとロッドドメインの間に含まれています(40:Figure 1)。
他のIFタンパク質と同様に、ラミンは自己組織化して
より複雑な高次多量体構造を形成します。

これらの構造の基本単位は、コイルドコイル二量体です。
この二量体はヘッドからテールへと連続的に配置され、
プロトフィラメントを形成します。さらに、
このプロトフィラメントが集合することで、
ラミンフィラメントが形成されます(42:Figure 3)。
高等生物(例えば脊椎動物)のラミンはさらに組み立てられ、
一定の乱雑性を持つ準結晶配列(パラクリスタルアレイ)を形成します(41:Fig.5)。


ラミンは大きくA型とB型の2つのカテゴリーに分類されます。
cDNA配列の類似性、構造的特徴、等電点、発現傾向
これらに基づいて分類されます(42)。

<A型ラミン>
A型ラミンは中性の等電点を持ちます(43)。
すなわち中性付近で正負電荷が最小となり
転写後装飾なども含めて環境ストレスに対して構造的安定となります。
通常、胚発生の後期に発現します。
分化した細胞で発現し、A型ラミンはLMNA遺伝子に由来します(44)。 
この遺伝子からは、選択的スプライシングによって
ラミンAとラミンCの2つのアイソフォームが作られます(18)。
このため、ラミンA/C構造には高い相同性があります。
ラミンCとは異なり、ラミンAはプレラミンA(prelamin A)
と呼ばれる前駆体の形で生成されます(19)。
プレラミンAとラミンCの構造の違いは
カルボキシル末端(CAAX-COOH)に限定され(40:Figure.1B)、
プレラミンAはラミンCにない2つのエクソンを含みます。
さらに、ラミンCは6つの独自のアミノ酸残基を含む一方、
プレラミンAは他のアイソフォームにはない98の残基を持ちます(45)。
上述したように、
プレラミンAの特異的な残基にはCaaXモチーフが含まれています。
このモチーフの存在により、プレラミンAは
一連の翻訳後修飾を受けて成熟型ラミンAになります。
この過程には、カルボキシル末端の
システインのファルネシル化、
末端アミノ酸のエンドプロテオリティック切断、
ファルネシル化システインのカルボキシルメチル化、
および亜鉛メタロプロテアーゼによる
最終的な15残基の除去が含まれます(45)。
特に、最初のファルネシル化は成熟ラミンAの発生にとって重要です。
一方、アイソフォームであるラミンCは翻訳後修飾を受けません(46)。
ラミンCはC末端構造の分子量がラミンAに比べて小さいです(40:Figure 1C)。
ラミンAのC末端のリン酸化は核膜-核膜質分布を変えるので(54,55)
ラミンCはC末端の構造が小さいわけですから、
ラミンAと核内膜-核質分布が異なるかもしれません(56)。
構造的な相同性が高いことから
ラミンCに着目した研究は調べる限り少ないです(87-90)。

<B型ラミン>
B型ラミンは酸性の等電点を持ち(47)、ほぼすべての細胞で発現しています。
ラミンB1は老化細胞で発現が下がり、老化のバイオマーカーと提案されています(48)。
逆に未分化で、転移性の高い癌細胞では発現が高まっています(52,53)。
B型ラミンにも複数のアイソフォームがあり、
その中で最も一般的なのがラミンB1とラミンB2です。
これらはそれぞれ異なる遺伝子(LMNB1とLMNB2)から生成されます(50)。
プレラミンAと同様に、B型ラミンにもカルボキシル末端にCaaXモチーフが含まれており、
これによって翻訳後修飾の一連のプロセスが誘導されます。
プレラミンAとは異なり、B型ラミンでは亜鉛メタロプロテアーゼによる
最終的な切断ステップは行われません(40:Figure.1B)。
複数の種にわたるB型ラミンの研究では、
B型ラミンがA型ラミンよりも先に存在していたことを
支持する証拠が見つかっています。
これは、無脊椎動物と脊椎動物の間で
B型ラミンの構造が類似していることに基づいています。
さらに、単一のラミンしか持たない生物はB型ラミンを含んでいます(49)。
B型ラミンが先に存在していたことを支持する証拠として
B型ラミンのイントロン/エクソンの位置が
A型ラミンにも保存されていることがわかっていますが、
A型ラミンではより多くの変化が見られることがあります(51)。


A型ラミンの遺伝子異常は早老症と関連があります(34)。
このことからA型ラミンと老化についての関連が指摘されています(57)。
実際に皮膚の線維芽細胞の87歳の人の細胞核と
ラミンA分布、ラミン関連核膜貫通タンパク質(LAP2)の分布は
早老症のそれと類似します。すなわち
細胞核のサイズの偏差が大きく、異常に大きなものがあります。
拡張したものは全体的にラミンA、LAP2の密度が低いです。
一方、7歳の子どもの細胞核は形は少し偏差があるものの
特に細胞核の大きさの偏差が小さく、異常拡張したものがありません。
(57:Figure 1A)
但し、早老症(HGPS)と高齢のWTでは遺伝子的には異なります。
遺伝子コーディング領域(エクソン11,12)の異常は早老症では見られますが、
87歳のレベルは、7歳と変化がありません(57:Fig.2D)。
この領域はΔ150 LMNA mRNAを示し、
これが50アミノ酸数の除去を含んだ構造的に異常な
ラミンAの発現増強を示します(34,58)。
これはあらゆる年齢(1,7,9,11,30,46,48,68,73,84,85,88,92歳)。
皮膚の線維芽細胞、肝臓、心臓で当てはまります。
Δ150 LMNAのレベルは少なくとも加齢で増加しません(57:Fig.2H,I)。
但し、エクソン11コーディング部位を高齢細胞で正常化すると
Tri-Me-K9、HP1γの発現量が正常化されました(57:Fig.4B/C)。
Tri-Me-K9はヘテロクロマチン装飾です。
heterochromatinspecific trimethylation of Lys9 on histone H3。
これで早老症の線維芽細胞で低下が確認されています(60:Fig.1b:Tri-Me-K9)。
(40:Figure 4A,B)からわかるようにヘテロクロマチンによる
遺伝子の凝縮(76:Graphical Abstract)が
通常、間期にある(特に成熟)細胞では核質で満遍なく生じるが
この装飾がなくなることでクロマチン構造が緩くなる可能性があります。
ヘテロクロマチンは染色体全体が領域ごとに明確に分けられる
(Chromosome territories)上で重要です(77)。
言い換えれば、染色体の高次３次元構造が圧縮されると
個別の染色体の独立性が高まるということです。
この時、遺伝子が多い19番染色体はより内部に、
遺伝子が少ない18番染色体は核膜近くに配置されます(78)。
下述するようにHP1α、LAP2はDNAの分布と相関がある可能性がありますが、
こうしたラミン結合性たんぱく質とラミンは
染色体の位置の決定因子の一つになっている可能性があります(40,79,80)。
クロマチンとラミンの結合は
ラミンの非螺旋構造のN末端、C末端で生じます(81,82)。


HP1γはlamina-associated proteinsです。
少なくともラミンBと結合性があります(61)。
ラミンと結合性があるLAP2、HP1αの分布は核膜付近だけではなく
細胞核全体、内腔にも広がっています。
HP1αは密度偏差がありますが、LAP2は比較的均一です(60:Fig.1a)。
HP1α、LAP2の分布はDNAの分布と
高程度で正の相関があるように観察されます(60:Fig.1a)。
LAP2はラミンA/Cと結合し、複合体を形成し
例えば、核質でクロマチンの結合を弱める働き。
これが確認されています(62)。
このLAP2のレベルは早老症細胞で6倍程度低下します(60)。
LAP2αはラミンA/Cと結合し(83)、
LAP2βは排他的にラミンBと結合します(84)。


ラミンA/Cの線維芽細胞の細胞核の分布をみると、
9歳の子どもは96歳の子どもに比べて、
明らかに細胞核質のこれらラミンの分布が多く
細胞核内部も含めて全体的に広がっています。
一方で、96歳の方の場合は分布はおおよそ核膜に限定されます。
局所的に形が崩れ、一部、陥入も見られます。
形が崩れているところは発現亢進(蓄積)が見られます。
早老症の方は形の異常がより顕著です(57:Fig.3)。
この細胞核質にあるラミンは
Intranulcear lamin(59)(または、Nucleoplasmic lamins(80))。
このように命名されます。
統計的に観るとこの細胞核質にあるラミンが欠如する
細胞核の割合が高齢になると顕著に上がります。
但し、高齢において個人差があります(57:Fig.3E)。
このIntranulcear laminは健康な人でも細胞間で個体差があります。
(60:Fig.1a:Lamin A 7%)
また、Intranulcear lamin Aの分布と
DNA核内分布(DAPI：遺伝子染色:blue)に相関がある様にも観察できます。

蛍光回復後蛍光減衰(FRAP:Fluorescence Recovery After Photobleaching)。
時間と相対蛍光発光強度の関数を見ると
コントロール群とexon正常化の細胞で少し違いがあります。
exon正常化細胞では短時間では発光強度が比較的低く
長時間後では発光強度が高くなります(60:Fig.3f)。
これは構成されるたんぱく質材料がより固定的である。
このことを示す結果かもしれません。

STAT3, TIMP3, MMP3、HASⅢ、
これらはコントロール群に対して早老症細胞で低いです。
CCL8、MMP14
これらはコントロール群に対して早老症細胞で高いです。
全てにおいてexon正常化で正常レベルに近づきますが、
CCL8に関してはexon11を全て正常化すると
コントロール群よりも低い値となります(60:Fig.4)。


Lamin Bは健康な人でもほとんど細胞核質ラミン分布が見られません。
但し、これは細胞種によって異なります。
下述するように心筋細胞ではラミンB1は細胞核質に分布します。
ラミンBはDNA核内分布との相関はありません(60:Fig.1a:Lamin B 3%)。
このLamin Bは早老症の人で異常な発現低下が見られます(70:Fig.3b)。
Lamin Bは高齢で低下することが知られています(48)。
Lamin BはLMNA exon 11を正常化すると発現状態が戻っています。
細胞膜の形状、Lamin A、LAP2、HP1α、Tri-Mo-K9も同様です(70;Fig.3c)。
exon 11を正常化したほうがややコントロール群よりも
細胞核のサイズ偏差、形状偏差、楕円率は低いように観察されます(70;Fig.3)。

実際にラミンBが核膜周辺にあって、ラミンAが核質に分布するというのは
有糸分裂などが生じる細胞分裂期の細胞でも見られます(72)。
細胞の状態が比較的安定している間期でも同様です(73)。
これが細胞増殖、遺伝子複製、RNAスプライシングなどの
ラミンA/Cの関与において重要な役割を果たしているかもしれません(40)。
但し、DNAが複製されるS期にはラミンBが核質に分布して
その機能に関与するかもしれません。
ラミンBの核質への積極的な分布は心筋細胞核でも見られますが(85)、
とりわけ遺伝子複製のS期には
ラミンB1がDNA複製因子と共局在することが抗原で確かめられています(74)。
他方で
胚性幹細胞などではラミンA/Cの発現が見られませんが、
こうした細胞の細胞核の特徴は変形しすいとされています(75)。

ラミンA/Cが細胞核質に豊富にある状態では
細胞分裂移行を自身のリン酸化によって進めるRBたんぱく質の
脱リン酸化を誘導するため、G1期での細胞周期停止する可能性があります(86)。


高齢細胞の細胞核では
p21、IGFBP3、GADD45Bの発現が高まっています。
このレベルが7歳若細胞、87歳Exo11修正高齢細胞で低下します。
Exo11ヌクレオチド正常化で最も感受性が高いのが
Δ150 LMNAという異常なラミンAの形成低減です。
上の3つではp21が減少率が高いです。
一方、子どもの細胞ではIGFBP3が低いです。
(57:Fig.4D)

p21は以下のような代表的機能があります(63)。
- 癌抑制機能
- 細胞サイクルの調整
- アポトーシス誘導
- 細胞増殖の抑制
これはp53によっても制御されます(64)。

インスリン様成長因子結合タンパク質3。
IGFBP3は以下のような機能があります。
- IGF-1とIGF-2を抑制(67)
- アポトーシスを誘導(68)
- ストレス反応で発現(ex. 上皮細胞など)(65)
- ミトコンドリア恒常性を調整(65)(高いと呼吸増)
p21と同様にp53とも連携します(68)。

GADD45Bは以下のような機能があります(66)。
- DNAダメージ反応で発現
- 高ストレス化の成長阻害条件下で発現


Hela細胞でロッドドメイン、C末端(Igドメイン)のLMNAの
以下のサイトに変異が入ったときの
ラミンA、ラミンBの細胞核内の分布のFRAPです(69)。

ロッドドメイン1B:E203G
ロッドドメインリンカー(1B/2A):H222P
ロッドドメイン2A:G232E
ロッドドメイン2B:Q294P
C末端ドメイン:R386K
Ig様ドメイン(C末端):R482L
(69:Figure 1A)
以下、(69;Figure 1B/2A)

WT
細胞形状：楕円率が低い円形
ラミンA：核膜、核質に均一に分布
ラミンB：核膜に多く分布だが、核質にも薄く観測

ロッドドメイン1B:E203G
細胞形状：崩れる
ラミンA：密度揺らぎが大きく、核質の分布が高まる
ラミンB：密度揺らぎが大きくなる。核内膜不連続な形成

ロッドドメインリンカー(1B/2A):H222P
細胞形状：大きく変わらない
ラミンA：密度揺らぎは小さい、やや核質の分布が高まり、局在性あり
ラミンB：少し密度揺らぎが大きくなる

ロッドドメイン2A:G232E
細胞形状：大きく崩れる
ラミンA：密度揺らぎが大きく、局所的な蓄積あり。やや核質の分布が高まる
ラミンB：度揺らぎが大きくなる。核内膜不連続な形成

ロッドドメイン2B:Q294P
細胞形状：崩れる
ラミンA：密度揺らぎが大きく、核膜、核質両方に局所的な蓄積あり。
ラミンB：度揺らぎが大きくなる。核内膜不連続な形成

C末端ドメイン:R386K
細胞形状：大きく崩れる
ラミンA：密度揺らぎがかなり大きく、核膜、核質両方に局所的な蓄積あり。不連続な形成
ラミンB：密度揺らぎが大きくなる。核内膜不連続な形成。Aほどではない

Ig様ドメイン(C末端):R482L
細胞形状：楕円率が高まる。やや崩れる
ラミンA：やや核膜形成が不連続。核質には均一に分布
ラミンB：やや核膜形成が不連続


ラミンB1のマウス(線条体、海馬)神経細胞の分布は
核膜内に分布し、核質には少ないですが、
線条体のほうがやや形状が悪く、少量核質への分布も見られます。
一方でラミンB1、B2が高まる線条体異常が見られる
ハンチントン病(Huntington’s disease)では
線条体は海馬や皮質に比べて
マウスで比較的早い段階からラミンB1、B2の過剰発現が見られます。
線条体では細胞核の陥入も見られます(70:Figure 2a)。
また、通常のラミンAほど顕著ではないものの
核質へのラミンB1の若干の分布も見られます(70:Figure 2a)。
線条体ではそれよりも陥入のほうが顕著です(70,71)。


マウス心筋細胞では単一アレル、バイアレルで
LMNA遺伝子(lamin A/C)を欠損させた場合です(85)。
(細胞核の形)(85:Figure a-c)
WT:比較的形のきれいな楕円形
Lmna(+/-):小さく細く形もやや楕円から波打つように崩れる
Lmna(-/-):かなり小さく細くなり太さがそろわない
(Lamin Bの分布）(85:Figure a-c)
WT:核膜、核質共に連続的に分布、核質にも分布
Lmna(+/-):核膜にわずかに途切れたところがある
Lmna(-/-):核膜は不連続で、核質分布が顕著に低下
(染色体セントロメアのヘテロクロマチン分布)(85:Figure d-f)
WT:外周部に比較的大きく点在
Lmna(+/-):外周部に小さく点在
Lmna(-/-):非常に小さく内部も含めて全体に点在




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