キネシンの動的機序、構造、機能

キネシン(Kinesin)は、真核細胞内に存在する
モータータンパク質の一種であるタンパク質複合体です。
キネシンは微小管(マイクロチューブ、MT)フィラメントに沿って移動します。
アデノシン三リン酸(ATP)を
ATPがアデノシン二リン酸(ADP)と無機リン酸(Pi)加水分解によって
力学的ポテンシャルを有した結合状態の脱離による滑りによって動力を得ています。
従って、原理的には筋原線維の収縮運動と類似します。

キネシンの活発な移動は、
細胞分裂(有糸分裂や減数分裂)(14)、細胞内貨物(タンパク質や膜成分など)の輸送
これらを含む、いくつかの基本的細胞機能を支えています。
例えば、軸索輸送(15)や鞭毛内輸送(16)などです。
物質の輸送ではキネシン1は
- ミトコンドリアなどの細胞内小器官
- 細胞内小胞(Vesicles)
- mRNAなどの核酸
これらなど大きさに関わらず多彩な物質を輸送します(43)。

下述するようにキネシンは長距離の移動に適しています。
微小管から完全に離脱することなく、
連続したプロセスで移動を行い、微小管の最先端部で
先頭のヘッドドメインが微小管の足場を失うことで輸送が完了します(54)。

キネシンは実際に人が歩くように
両足を平行な軸に沿って足の向きをそろえて前進するのではなく、
ストークを中心に左回りに回転しながら、ヘッドを前に進めていきます。
その時にストークの部分の構造がねじれないように
後方から前方へ180°回転しながら進んだ時に
その回転角に合わせてヘッドを回転させます。
すなわち、後方位置と前方位置でヘッド構造の向きは逆転します(55)。

ほとんどのキネシンは微小管の合成が速く進む
プラス端に向かって「歩く」特性を持ちます。
これは多くの細胞において、細胞中心部から細胞周縁部に向かって
タンパク質や膜成分のような貨物を輸送することを意味します。
なぜなら、通常細胞内に1つある中心体(Centromere)から
放射状に－端から＋端として微小管は形成されていくからです。
すなわち、キネシンはセントロメアから放射状に沿って
細胞の外側に向けて、様々な物質を輸送することに特化します。
この輸送形式は順行性輸送(アンテログレード輸送)と呼ばれます(12)。
一方で、ダイニン（Dynein）は
微小管のマイナス端に向かって移動するモータータンパク質であり、
逆行性輸送(レトログレード輸送)を担っています(13)。

ミヨシンが短距離の輸送に適するのに対して、
キネシンは大きな物質を長距離輸送するのに適します(42)。
これらの順行性、逆行性は共に協調されることもあります。
例えば、非常に限られたスペースで
長距離の物質の双方向輸送が必要な神経細胞の軸索では
順行の際に復路を考慮して、キネシンがダイニンを
ミトコンドリアなどの積載物と一緒に輸送して、
復路の逆行、シナプスから細胞核(Soma：体)のほうへ輸送する際には
往路で輸送したダイニンがそのまま利用されます(42:Fig.2)。

神経細胞は軸索を通じた長距離の物質輸送を必須としますから、
特定の型のキネシンの代替となるモーターたんぱく質が存在しないか、
他の細胞に比べて、代替が難しくなっています。
従って、キネシンの遺伝子的な構造異常は以下のような
神経系の疾患につながる可能性があります(44)。
- チャルコット・マリー・トゥース病(Charcot–Marie–Tooth disease)
- 運動神経不全(Motor dysfunction)
- 認知不全(Cognitive disability)
- 筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis)


キネシンが順行性示す理由は端的にいえば、
微小管の＋端の方向にあるヘッドが結合として安定であり、
それが後方ヘッドを回転させるための力を生み出すからです。
前方のモーターヘッドでは、N末端領域と
ヘッド構造内にあるネックリンカー(neck linker)が相互作用し、
カバーネックバンドルと呼ばれる新しい構造を形成します(56)。
これが微小管との結合を強くします。
この状態では確率的に後方のヘッドのADPが不安定になり、
ADP脱離によってヘッド-微小管の結合が解消されます。
それで宙に浮いた－方向の後方ヘッドに対して、
前方のヘッドのATP脱リン酸化誘導の配座変換(18)は左回りを誘導し、
後方のヘッドがその力に従い前方へ移動します。
これによって順行性が成立します。


最初に発見されたキネシンは、1985年に発見された微小管(マイクロチューブ)。
これを基盤とした順行性（プラス端方向）細胞内輸送モーターでした。
この発見は、イカの巨大軸索から抽出された
細胞質内での運動性を基にしたものでした(11)。

このスーパーファミリーの創設メンバーであるキネシン-1は、
速い軸索輸送を担うオルガネラ輸送モーターとして分離されました。
これは、4つの部分から構成されるヘテロ四量体であり、
2つの同一のモーターサブユニット(キネシン重鎖(Kinesin Heavy Chain, KHC))と、
それぞれ異なるキネシン軽鎖(Kinesin Light Chain, KLC)で構成されています。
この構造は、ニューロンの細胞抽出物から
微小管親和性精製を通じて発見されました(4)。

その後、異なるタイプのプラス端方向に動作する微小管ベースのモーターである
キネシン-2がウニの卵や胚抽出物から精製されました(5)。
このモーターは、2つの異なるKHC関連モーターサブユニットと
付加的な「KAP」サブユニットで構成されるヘテロ三量体です。
キネシン-2は、特に線毛形成(シリアジェネシス)の過程で、
軸糸に沿ってタンパク質複合体(細胞内線毛輸送粒子)を輸送する役割で知られています(10)。

分子遺伝学的およびゲノム解析のアプローチにより、
キネシンが多様なスーパーファミリーを形成し、
真核細胞における多くの細胞内運動イベントを担うことが明らかになりました(6-9)。
たとえば、哺乳類のゲノムは40種類以上のキネシンタンパク質をコードしており、
それらは少なくともキネシン-1からキネシン-14までの
14のファミリーに分類されています(3)。
約350アミノ酸数を擁し、30-40%シーケンスは保存されています(3)。

(1:Figure 1)のようにキネシンは微小管と結合して運動する、足となる
2つのモータードメインを鎖構造として束ねた
キネシン重鎖(Kinesin Heavy Chain, KHC)分子から構成される
タンパク質二量体(ダイマー)があり、その先端部に
受け皿のように広がる2つのキネシン軽鎖(Kinesin Light Chain, KLC)があります。
この軽鎖の分子量は輸送する物質の大きさによって可変です。

キネシン-1の重鎖は、
アミノ末端に位置する球状のヘッド（モーター領域）から始まり、
短く柔軟なネックリンカーを介して、
長い中央部のαヘリックスのコイルドコイル領域(茎部、ストーク)。
これに接続されています。
このストークはカルボキシ末端のテール領域で終わり、この部分が軽鎖と結合します。
2本のキネシン軽鎖のストーク部分は互いに絡み合い、
二量体化を指揮するコイルドコイル構造を形成します。
ほとんどの場合、輸送されるカーゴはKLCのTPRモチーフ配列に結合しますが、
場合によってはカーゴが重鎖のC末端領域に結合することもあります(2)。

キネシンのヘッドは、キネシンの特徴的な部分であり、
そのアミノ酸配列はさまざまなキネシン間で高度に保存されています。
各ヘッドには、微小管とATPそれぞれに結合する2つの独立した結合部位があります。
ATPの結合、加水分解、ADP生成に伴い、
微小管に対するヘッドの角度が変化し、
キネシンの運動を生み出します(17:Graphical Abstract)。

このキネシンのヘッド、すなわちモータードメインは
同じ分子モーターであるダイニンよりも10倍以上小さいです。
両側上のαヘリックス構造の間に
8つのβシートが挟まれた構造を取ります(42:Fig.1c)。
P-Loop構造がATP(ヌクレオチド)と結合します(47)。
下述するようにこのP-Loop構造が
Loop 9 (Switch I) and loop 11 (Switch II)と連携して
ヌクレオチド依存的な3次元構造の変化を伴います。

ヘッド内のいくつかの構造要素
- Switch IおよびSwitch II領域(18)
- 中央のβシート領域
これらが構造変化、運動において重要な役割を果たします。
スイッチIとスイッチIIはキネシンの触媒コア内で、
ATP加水分解によるエネルギー変化を構造的な動きに変換する領域です。
βシートATP結合サイトの近くに位置し、
ATPの加水分解に関与する重要なアミノ酸残基を持っています。
スイッチ領域とくわえて、構造変化を駆動する領域です。
この構造変化が上述した左回りの源泉となります。

キネシン3のループ12構造は
正に帯電したリジン残基(48)の繰り返し構造を持ちます。
これが負に帯電した微小管のα、βtubulinのC末端と静電気的に強く結合し、
モータードメインの微小管に対する結合速度を高めます(49)。
従って、この静電気的相互作用は
キネシンの運動速度と相関があると考えられます。


キネシンは通常、低い基礎的酵素活性を持ちますが、
微小管に結合すると活性が顕著に増加します。
さらに、キネシンスーパーファミリーの多くのメンバーは、
テール領域がモーター領域に結合することで
自己抑制される能力を持っています(19:Figure 4)。
この自己抑制は、カーゴやカーゴアダプター、
または他の微小管関連タンパク質と結合することで解除され、
追加的な調節が可能となります(20-22)。
すなわち、この配座変換は運動のブレーキの役割です。


細胞内では、気体やグルコースのような小さな分子は、
必要な場所に拡散して移動します。
しかし、細胞体で合成される大きな分子や
細胞内コンポーネント(小器官やミトコンドリアなど)は
遊動するには大きすぎます。
さらに細胞質内の体積比の30%は物質にあふれ混雑しているため(23)、
自由拡散だけでは目的地に到達できません。
従って、キネシン、ダイニンのように
規則的に張り巡らされている細胞骨格をレールとして
その細胞骨格に沿って、物質を特定の方向に輸送する媒体。
これが必要となります。
細胞内で潜伏したり、増殖できるウィルスも
このような分子モーターを輸送媒体として利用し、
細胞質内の機能的な移動を獲得しています(24)。


分子モーターが一方向に進む(後に覆される)一つの仮説は
例えば、キネシンに結合したATP結合時間の有限の寿命に寄ります。
ATPが脱リン酸化した状態ではそのヘッドは結合から解放されています。
その状態でキネシンならプラス端に向けて順行性を示します。
そうして、ATPの結合を受けて、前足となります。
その時に、前足から後ろ足に移行したもう片方のヘッドは
ATP結合してから一定の時間が経過しています。
その寿命に従って、分解圧が高まり、後ろ足から脱リン酸化が生じます。
従って、後ろ足のATPが脱リン酸化される確率が
結合時間因子によって高いという考え方です。
しかしながら、実際にはそうではなくて、
動きの中でのモーターたんぱく質の
3次元構造の向きによるADPリリースの制限の可能性が高い。
このように解釈されています(53)。
上述したように
キネシンはステップの際に反時計回りにヘッドを動かし、
ストークがねじれないようにヘッドを180°回転させます。
ゆえに着地しているもう一方のヘッドがステップ後、後方に位置する際には
微小管との結合を解消しないで、ヘッドドメインを回す必要があります。
そうしないと1サイクル終わったときに向きがリセットされず、
中央のストランド構造は動きに従いねじれてしまいます。
これはATP結合後にヌクレオチド依存的な配座変換(18)によって可能になります。
この一連の3次元構造の動きの中で
脱リン酸化の律速条件(Rate limiting step)であるADP脱離(51)を満たす条件が
後方に位置したときに成立するため、回転が完了するまでは
ATPから脱リン酸化されてもADPの結合状態は維持されたままで
モーターヘッドは微小管から結合を解消しないということです。

こうした考え方は、包括的には
すでに「Dissociation rate」として理論の中に組み込まれています(31)。
この段落では、単純にそれについて考えます。
キネシンの走行速度は25-55 nm/s、380nm/sと幅があります(25)。
それぞれATPの結合寿命を計算すると
走行速度が25 nm/s の場合、ATP結合寿命は 0.32秒。
走行速度が55 nm/s の場合、ATP結合寿命は 0.145秒。
走行速度が380 nm/s の場合、ATP結合寿命は 0.0211秒。
このようになります。
キネシンのATP結合速度定数は一例では0.7(0.5-0.9)/(μM S)と計算されており(26)、
ATP濃度が 1.4(μM)の場合、0.5秒となります。
キネシンのヘッドドメインのATP結合サイトは1つで不変なので、
もし、ATP結合寿命がキネシン運動速度に関わっているとしたら
速度にある程度、反比例して、ATP結合寿命が短くなる。
このように推定されます。
ある程度としたのはATP脱離の際に3次元構造変化を伴うため(18)、
それによる時定数が一定存在すると考えられるからです。
但し、この計算結果は参考です。
実際にはATP結合寿命は走行速度に律速しないため、
計算された結合寿命の時間はほとんどADP離脱までの時間に律速します。

繰り返しになりますが、ATPは非常に不安定な物質で
ATPが分解する速度は大きく、
キネシンモータードメインが微小管から脱離して、
1歩前へ進めるためのサイクル時間を律速する加水分解過程の時間は
ほとんどADPに分解されてから、その状態で結合し、
それが脱離するまでの時間に律速すると見積もられています(51)。
この時間は最大で4桁変わり(51)、この時間の可変因子は
キネシンモータードメインと微小管の結合による
3次元構造変化や一部それに伴う電気的相互作用によります(52)。


これまで、キネシンは微小管のプラス(+)端に向かって
順行性輸送することが普遍的であると考えられていました。
しかし最近、出芽酵母の細胞で、
キネシンCin8（キネシン-5ファミリーのメンバー）が
マイナス端にも向かって逆行輸送することが発見されました。
これらのユニークな酵母キネシン・ホモ四量体は
双方向に移動する新しい能力を持っています(27-29)。


分子モータータンパク質キネシンの理論モデルは
以下のように、多く提案されています(30,31,35)。

キネシンの動きは、微小管上で進行方向に向かって進むものの、
その進行速度やステップの大きさは、
ランダムな熱的揺らぎやATPの加水分解のサイクルによって影響を受けるという
三次元ブラウン運動によって理論化されます(30)。
このモデルではキネシンは必ずしも順行性を示さず、
一つ一つの動きに着目すれば、逆行するケースもあるとされます。
但し、キネシンの構造分子機序からすると
こうした動きは実際には起こらないのではないか？と考えました。
この三次元ブラウン運動モデルが成り立つという前提で
ここからは(私の)推測ですが、
それでも現象として多くの場合、順行性を示すとするならば、
そのブラウン運動のキネシンモーターの移動度は十分に高く、
その方向が何らかの化学的走化性に基づいて決定されている、とします。

他にはエネルギーランドスケープモデルというのがあります(31)。
細胞骨格の導線の周りには場のポテンシャルがあり、
エネルギー的に一番、低いところで安定化しますが、
その中で運動エネルギーを脱リン酸化で得ながら、
周期的に存在する様々な程度のエネルギー障壁を超えながら
順行性輸送を実現するというモデルです。
この場合、当然、エネルギー障壁があるわけですから、
キネシンモーターの速度は一定ではなく、大きく変化します。

キネシンの状態を離散化、粗視化(coarse graining)し、
一つ一つの生物学的プロセスを細かく分けて考えるのではなく、
一定の解像度で状態として統合して、
その状態遷移を有限マルコフモデルで理論化する
ということも提案されています(35)。 

タンパク質構造の役割やATPから機械的な仕事へのエネルギー変換の正確な方法、
熱的揺らぎが果たす役割については依然として不確実性が残っており、
理論的な調査には多くの課題があります。

単分子の動態はすでに良く記述されています(33)が、
これらのナノスケールの機械が典型的には
大規模なチームで働いていることがわかっています。

単分子動態は、モーターの化学的状態の違いと
その機械的ステップに関する観察に基づいています(34)。
アデノシン二リン酸(ADP)の小さい濃度では、
環境中のADP濃度が低いですから、ADP平衡乖離圧が小さくなり、
構造力学的なADP乖離条件が成立した段階で
速やかにADP離脱が生じることになります。

最近の実験研究では、キネシンが微小管上を移動する際に
互いに相互作用することが示されています。
キネシンが独立する場合と、複数ある場合では
速度そのものは変わりませんでしたが、
平均移動距離は複数ある場合のほうが3倍以上大きいです(36:Figure 3C)。
実際にこの結果は
分子モーター同士が引き合い、多量体を形成することが
物質の輸送能力に影響を与えるかもしれない理論(37)を支持します。

上述したように微小管の上を運動するキネシンは
有糸分裂に密接に関わります。
中心体(Centrosome)から伸びるのが微小管で
細胞分裂期にはそれが2つになり、
有糸分裂の娘細胞への染色体配置のための骨組みができます。
その微小管上でキネシンは分子モーターとして
様々な機能を発揮します(42:Box.1)。
キネシン-7は微小管と染色体の結合部(キネトコア)に結合し、
染色体を適切な位置に配置する手助けをします(45)。
有糸分裂の際の娘細胞同士をつなぐ微小管の長さの調整(40)。
この上で重要な役割を果たします。
キネシンは端に移動し、微小管を合成(38)、分解(39)する機能があります。
キネシンが合成、分解できるかは
微小管のtubulin構造の末端にキネシンモータードメインの
特定のループ構造(ex. Loop 2 of kinesin 8,13)が引き寄せられるか？
それが関わっています(50)。
また、有糸分裂際の娘細胞間の細胞にくびれを包囲する
収縮環(Contractile ring)(41:Figure 3)の形成にも関与します(42)。


キネシンは以下のように14グループのキネシンに分類されます(42:Fig.1a)。

Kinesin-1 (N-Kinesins)
KIF5A　KIF5B　KIF5C
Kinesin-2 (N-Kinesins)
KIF3A　KIF3B　KIF3C　KIF17
Kinesin-3 (N-Kinesins)
KIF1A　KIF1B　KIF1C　KIF13A　KIF13B　KIF14　KIF16B
Kinesin-4 (N-Kinesins)
KIF4A　KIF4B　KIF7　KIF21A　KIF21B　KIF27
Kinesin-5 (N-Kinesins)
KIF11
Kinesin-6 (N-Kinesins)
KIF6　KIF20A　KIF20B　KIF23
Kinesin-7 (N-Kinesins)
KIF 10
Kinesin-8 (N-Kinesins)
KIF18A　KIF18B　KIF19
Kinesin-9 (N-Kinesins)
KIF9
Kinesin-10 (N-Kinesins)
KIF22
Kinesin-11 (N-Kinesins)
KIF26A　KIF26B
Kinesin-12 (N-Kinesins)
KIF12　KIF15 
Kinesin-13 (M-kinesins)
KIF2A　KIF2C　KIF24
Kinesin-14 (C-kinesins)
KIF25　KIFC1　KIFC2　KIFC3

キネシン13,14は茎(ストーク)部の長さが大きく異なります(42:Fig.1b)。

キネシン13(Mキネシン)は、微小管（マイクロチューブ）の
格子構造に沿って拡散的に移動します。
この動きには特定の方向性がなく、ランダムに移動します。
微小管の端からチュブリン（tubulin）サブユニットを取り除く役割を持っています。
この作用により、微小管の動的な再構成（例：縮小）が促進されます(43)。

キネシン14(Cキネシン)は、微小管のマイナス端（minus-end*に向かって
移動するモータータンパク質です。Cキネシンは微小管を交差連結させたり、
マイナス端の先端部分に追随してその位置を追跡する役割を果たします。
この動きにより、細胞内の微小管ネットワークの安定性や配置が調整されます。


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