LINC複合体の構造と機能

核骨格と細胞骨格を結ぶリンク複合体(以下、LINC複合体)
(LINC complex: Linker of Nucleoskeleton and Cytoskeleton)。
これは核の内膜および外膜の両方に関連するタンパク質複合体です。
細胞外マトリックスとアクチンなどの細胞骨格を結ぶのが
細胞接着分子のインテグリン、
細胞間のアクチン連結を結ぶのがカドヘリン(1:Fig.2)、
これらような細胞内外の節の役割をLINC複合体は
細胞質の細胞骨格と細胞核の間で
インテグリン、カドヘリンのように果たしているといえます。

LINC複合体の具体的な機能としては
- 細胞核の移動(34)
- 細胞核の形の制御(42)
- 細胞核の保護
- 細胞核の位置の調整(35)
- 中心体と細胞核の相互作用(37)
- 細胞核膜の形成
- 減数分裂の間の染色体動性(40)
これらに関わっている可能性があります(27,28,36)。
これらの機能は遺伝子の機能と密接に関わるため
遺伝子修復(38)に寄与します。
この時、アクチン上の分子モーターである
ミヨシンも関わっている可能性があります(47)。
さらに、下述するように細胞核-細胞質-細胞外の機械的連結。
その骨格、節の役割をするため、細胞の運動(39)にも関わります。

下述するようにLINC複合体は
細胞外からの機械的シグナルを細胞核に伝え、
細胞核の物質改変の制御因子の重要な一翼を担います。
(Outside-in signal transduction)
一方で、内側から細胞質の構造を改変する信号にも貢献します。
(Inside-out mechanical coupling)
具体的にはアクチン再構築に関わるFormin FHOD1の発現量を制御して
環境の機械的特性に整合した細胞質細胞骨格の形成に関与します(41)。


LINCは力の伝達において重要な役割を果たすので
身体の中に最も多く存在する運動に関わる
筋組織の健全な機能に密接に関わります。
例えば、骨格筋、心筋などです。

LINCの構造、発現に遺伝子的な異常がでると、
- Emery-Dreifuss muscular dystrophy(27,29)(※)
(※)これは心筋も影響を受けます。
- 拡張型心筋症(dilated cardiomyopathy)(27,30)
- Limb girdle muscular dystrophy 1B(32)
これらに関わる可能性があります。
他にも筋肉の萎縮がみられる神経疾患である
- 筋委縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis)
この病理に一部、関連する可能性があります。
実際に、ALS原因の変異(C9ORF72 gene)が入った
iPS細胞の神経細胞でLINC複合体の改変が観られました(33)。
この変異がユニバーサルに入っている場合は、
筋組織そのものにもLINC複合体の改変がみられ、
運動機能の低下につながっているかもしれません。


LINC複合体は、構造的な大分類では
SUNドメインタンパク質と
KASHドメインタンパク質で構成されています(1:Fig.1)。


SUNドメインタンパク質は、核内膜（INM）内に埋め込まれた膜タンパク質であり、
核ラミン、クロマチン、そして
核内のさまざまなINMフィラメントやポリマーネットワークと相互作用します。
以下のドメイン構造を持ちます(23:Graphical abstract)。
少なくとも5つのサブタイプがあります(27)。

- SUN domain(24)
柔軟な長鎖ループ構造をともなるβサンドイッチ折りたたみ構造
3つのコイルドコイル領域の同種3量体
柔軟なKASH lids構造(βヘアピン構造)

- CC2 domain (Coiled-coil region)
折りたたみα1、α2、α3構造(モノマー)
SUNドメインKASH結合性の抑制因子となります(25)。
CC2がSUNドメインを密着して結合することで
SUNドメインの結合活性を低下させます(23:Figure 2)。

- CC1 domain
a,b,c coiled-coil trimer structure (Coiled-coil region)(23:Figure 5)
CC2の抑制を開放するための結合活性化因子として働きます(25)。

- Transmembrane domain

SUNドメインタンパク質はこれらの4つのドメインを単位構造として有し、
CC1コイルドコイル構造を基準として(単位構造あたり3量体)、
3量体(10)、6量体(11)、9量体を形成することがあります。
すなわちSUNドメインが2つ、3つ形成することがあります(13:Fig.1 Fig.7)。
このSUNの構造は細胞の機能ごとに変わり、
細胞の状態、細胞種特異的なバリアント構造を持つかもしれません(14)。


KASHドメインタンパク質(哺乳類ではNesprinと呼ばれる[1])は
核外膜(ONM)に埋め込まれており、
二重膜間のペリ核(ルーメン)空間でSUNドメインタンパク質と相互作用します。
この核膜ルーメン内での相互作用は、
核膜を横切る力の伝達を担う高次構造の組み立てを構成します(1)。

- N-terminal paired calponin homology(CH)domains
この部分はF-アクチンと結合します(32)(27:Fig.1)。

- Spectrin-repeats domain
この繰り返し構造が分子量を大きく決定します(27:Fig.3)。
α and βサブユニットの非平行な2量体構造をとります(31)。
Nesprinのサブタイプによってこの長さが異なり、
この繰り返し構造は細胞骨格と結合性を持つので(27:Fig.1)、
1つのLINCユニットが並列して
どれだけの数の細胞骨格と相互作用するかに関与します。

- C-terminal transmembrane domain (Helix structure)
このドメインはSpectrin繰り返しドメインを安定化させる働きがあります(27)。

これらを少なくとも含みます(12)。
また、KASHドメインタンパク質は核外膜を越えて
アクチンフィラメント、微小管フィラメントの
ダイニンやキネシンモーターを介して、
中間径フィラメントのスペクトリンを介して、
中心体、および細胞質オルガネラと相互作用します。

SUNドメインおよびKASHドメインタンパク質の数は
進化の過程で増加しました(2)。


以下、核内膜に関してです。
核内のSad-1およびUNC-84(SUN)ドメインを含むタンパク質は、
ラミンA、B、Cおよび染色体と相互作用します。
内膜と外膜の間のペリ核空間には、
ネスプリン上のKASHドメインタンパク質および核膜ルーメンと
接続を形成するSUN-1およびSUN-2が存在します(3)。
SUN-1またはSUN-2を個別に除去してもLINC複合体の接続性は損なわれません(43)。
すなわち、冗長性を有しているといえます(45)。
しかし、それぞれにおいて特定の細胞機序では
個別に重要な役割を担います。
例えば、SUN1の欠損は生殖機能に影響を与えます。
これは減数分裂を行う際に、染色体の端の構造、テロメアが
細胞核膜に固定されないために生じます(46)。
一方で、
SUN-2は高次構造(LINC複合体など)の構築に
より深く関与している可能性があります(45)。
このように、構造や機能は似ているものの、完全には同一ではありません。
それらの結合方法が異なるためです。
SUN-1はラミンA/Cが存在しない場合でも核膜に固定される一方で、
SUN-2はラミンA/Cの助けを借りて核膜に固定されます(44)。


以下、核外膜に関してです。
KASHファミリーのタンパク質はLINC複合体の主要な構成要素であり、
全6種類が存在し、細胞骨格のあらゆる要素と相互作用します。
KASHファミリーの大部分を占めるのが
以下、4種類のネスプリン(nesprin）タンパク質です(3)。
関連する細胞、組織と合わせて記述します。

- nesprin-1(SYNE1) - nesprin-2(SYNE2)
神経筋接合部(15)、神経細胞移動(16)
- nesprin-3(SYNE3）
心筋細胞(17)、セルトリ細胞(精巣)(18)
- nesprin-4(SYNE4）
耳(19)

他の2種類のKASHファミリータンパク質は以下です(3)。
- Jaw1/LRMP(JAW1) - KASH5(KASH5)

ネスプリンファミリーは進化的に保存されており、
4種類のネスプリンタンパク質が進化の過程で形成されたことを示しています。
ネスプリンタンパク質の中でも、全長が最大のものは
「ジャイアント（giant）」ネスプリン-1およびネスプリン-2と呼ばれます。
分子量はそれぞれ1,010kDa、796kDaあります(27)。
これらの2つのネスプリンには3つの主要なドメインがあります。
N末端ドメインはカルポニンホモロジー(CH)を介してアクチン細胞骨格と結合し、
C末端のKASHドメインは核膜と結合します。
そして中央のロッドドメインは、複数のスペクトリンリピートを持ち、
CHドメインとKASHドメインを結びつけ、タンパク質間の相互作用を可能にします(5)。


LINC複合体と結合性を示す重要な構成要素である
ラミンA/Cとクロマチンや染色体の発現には重要な関連性があります。
その正確なメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、
密なラミンA/Cネットワークがヘテロクロマチンへのアクセスや
転写因子の局在を制御していると推測されています。
これは、オープンクロマチン状態の胚性幹細胞で
低濃度のラミンA/Cが観察されていることによって裏付けられています。
これはラミンA/Cが細胞種特異的なクロマチンアクセシビリティーに関与し(6)、
その密度が低いとクロマチンアクセス性が高まる。
このことを示唆するものかもしれません。
主要なLINC複合体成分であるネスプリン-2を除去すると、
創傷治癒におけるヒストンの局在が変化することが観察されており、
これによりLINC複合体が遺伝子発現や細胞の運命制御と
関わっていることがさらに示されています。

LINC複合体の機能の一つが機械的刺激の応答ですから、
細胞骨格を通した機械的刺激がLINC複合体に伝達され、
それが細胞核内のラミンA/Cに関与することで
遺伝子3次元構造であるクロマチンに作用し、
その結果、遺伝子発現に関与するということを示すものです。

インテグリンなどを介して細胞外からの
機械的シグナルの伝達に関わるインテグリンなどの
細胞接着分子を介した焦点接着(Focal adhesion)(21)。
これの接着面積大きく、機械的シグナルの活性度が高いと、
転写因子(PREP1(PKNOX1))を介して、
LINC複合体の構成要素であるSUN1、SUN2を活性化させ(22)、
細胞膜から細胞核内までの骨格構造を強固にする可能性があります(1:Fig.3)。


メカノトランスダクション(機械的シグナル伝達)とは、
核が機械的な力を感知し、それを生物学的な応答として引き起こし、
初期刺激を何らかの電気化学的活動に変換する能力として確立されています。
この現象は、
圧縮、せん断応力(ex.血流)、浸透圧の変化(ex. 血管、細胞内外)、
細胞接着(ex.インテグリン仲介)、振動刺激、細胞内で生成される力
これらなど、多様な機械的経路を通じて誘発されることがあります。
LINC複合体の最大の強みは、細胞質のアクチンと
核内のラミンを結びつける物理的な接続が存在する点です。
そのため、信号は受動拡散や分子ベースのシグナル伝達と比較して、
最大で12.5〜25倍速く伝達されることが可能となり、
核が数分以内に応答できるようになります(3)。

核の硬化(nuclear stiffening)は、
LINC複合体の相互作用によって制御される特定の応答の一例であり、
細胞骨格内のアクチン結合タンパク質ネスプリン-1を介して
開始されることがわかっています。ネスプリン-1が伸張されると、
内核膜に位置するエメリンの
急速なSrcキナーゼ依存的なリン酸化を引き起こし(8)、
それによりラミンAを変化させ、細胞核硬化が起こります(7)。
具体的には核ラミン(A,B1,B2,C)のうち
Aタイプ発現が上がると細胞核は硬化します(20)。
機械的に調節される遺伝子の転写カスケードを開始します。
細胞核が硬化すると力の緩和が減少しますから、細胞核外の
細胞内外の機械的ストレスの感受性が高まると推定されます(9)。
これはすなわち、様々な機械的ストレスに対する
遺伝子発現の感受性が上がるということで、
度重なる細胞への機械的ストレスはこれを助長させる。
このことを示唆するものです。
細胞核の硬化は、細胞外マトリックスの硬さ、
それによる焦点接着面積、強度、LINC複合体の発現。
これらと相関し、有糸分裂活性にも関わるかもしれません(26)。


LINC複合体が受け取る機械的な力は、
核膜を介したタンパク質の輸送にも影響を与える可能性があります(48)。
これは、LINC複合体が核膜孔複合体(NPC)と接続しているためです。
NPCは核内のラミナやSUN-1と相互作用し、
力の伝達に応じた核の応答と直接結びついています。
一つのタンパク質経路であるYAP/TAZは、
核の変形やストレスの下で核内に輸送されることが示されています。
同様に、
ネスプリン-1ジャイアントのノックダウンによって
LINC複合体構造不全を誘導した場合
核のストレス下でのYAPの輸送が妨げられることが明らかにされています(7)。


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