スペクトリンの構造と機能

スペクトリンは、真核細胞の細胞膜の細胞内側に沿って
配置される細胞骨格タンパク質です。
従って、細胞膜と垂直に近い一定の角度を持って
細胞核と細胞膜間を連結させる他の細胞骨格とは異なり、
細胞核膜の形状を支持する核ラミナのように
細胞膜を内側から3角形の格子状の構造で支持します。
従って、
赤血球などをはじめ細胞の形状を機械的に支持する上で
非常に重要な役割を持ちます(12)。
神経細胞の軸索では円周方向に周期的に形成された
アクチン構造(submembrane actin rings)を
一定の間隔で伸長方向に膜内側から支持する構造をとります(1:Figure 1)。
この時、アクチンリング構造の間隔は180-190nmなので(40)
6角形格子の1辺の長さとほぼ一致します。
従って、軸索のスペクトリン構造はハチの巣構造ではなく、
円筒状のアクチンリングを一定間隔で貫く円筒状垂直格子構造といえます。
The membrane-associated periodic skeleton(MPS)
このようにも呼ばれます(28)。
アクチン-スペクトリン格子構造は
ランヴィエ絞輪(しょうりん)(Node of Ranvier)と命名される
髄鞘の切れ目の部分においても重要な働きをします(41)。
- 節でのNaイオンチャンネルの配置(42)
- 軸索の機械的支持(42)


スペクトリンは五角形(2)または六角形(1:Figure 1)の配置を形成し、
足場を提供することで細胞膜の完全性や
細胞骨格構造の維持に重要な役割を果たします(1)。
六角形の配置は、αスペクトリン、βスペクトリンタンデムの
4量体構造の末端部で短いアクチンフィラメントと結合し、
3角形状に配置され、その単位格子を基に形成されます(3,4)(5:Figure)。
これらの短いアクチンフィラメントは結合複合体として機能し、
六角形の網目構造を形成します。
このタンパク質は「スペクトリン」と名付けられましたが、
それはヒト赤血球の主要なタンパク質成分として
最初に単離された際に由来します。1968年に発見されました(14)。
この際、軽い洗剤処理によって赤血球が溶解され、
ヘモグロビンや他の細胞質成分が洗い流されました。
光学顕微鏡で観察すると、赤血球の基本的な形状は、
スペクトリンを含む細胞膜下の細胞骨格が
赤血球の形状を輪郭として保存することで、
まだ確認することができました(6)。

スペクトリンは以下のサブタイプを持ちます(15:Table 1)。
- αI (SPTA) αII (SPTAN1)
- βI (SPTB), βII (SPTBN1), βIII (SPTBN2), βIV (SPTBN4), βV (SPTBN5) 
例えば、
αII-βIIスペクトリンは心筋細胞のように極性を持った細胞に発現されます。
α、βサブユニット、それぞれの分子量は280(kDa)、246(kDa)です(15)。
βⅠ：赤血球(29)
βⅡ：脳(30)をはじめ広範な細胞種
βⅢ：プルキンエ細胞(小脳)(37)
βⅣ：軸索(31)、膵島(32)、心臓(33)
βⅤ：小脳(35)、聴毛(36)、光受容体細胞(34)

βⅢスペクトリンは特に枝状構造において重要で(43)
シナプス数と相関があるため(28)、
シナプス数を多くて数万程度持つ小脳の神経細胞である
プルキンエ細胞でにおいて重要なスペクトリンサブタイプです(44)。

スペクトリンは分子モーターのアダプターたんぱく質として
機能するかもしれません(28)。実際にスペクトリンは
海馬や皮質の神経細胞で物質の輸送と関連があります(45)。


脳損傷、特にびまん性軸索損傷のような特定の種類の損傷では、
スペクトリンがプロテアーゼ酵素である
カルパインによって不可逆的に切断され、細胞骨格が破壊されます(7)。
スペクトリンの切断は、細胞膜がブレブ(小胞)を形成し、
最終的には分解される原因となり、通常は細胞死を引き起こします(9)。
このブレブ形成はスペクトリン欠損の細胞膜では
形状の安定性が著しく阻害されることを示すものかもしれません。
スペクトリンのサブユニットは
カスパーゼファミリー酵素によっても切断されることがあり(8)、
カルパインとカスパーゼは異なるスペクトリン分解産物を生成します。
カルパインによる切断は壊死の活性化を示唆する可能性があり(10)、
一方でカスパーゼによる切断はアポトーシスを示唆する可能性があります(11)。

赤血球は他の細胞タイプと比較して利用が容易であるため、
スペクトリン細胞骨格の研究における標準モデルとなっています。
上述したように二量体のスペクトリンは、
αIおよびβIモノマーが側面で結合して形成されます。
二量体は次に、ヘッド・トゥ・ヘッドの形成で結合して四量体を生成します。
この2本の6角形格子を形成する構造は平行ではありません(1)。
左回りのらせん状に形成されます(15:Figure 1)。
さらに螺旋に巻かれた構造がばねのように
螺旋を描いて直径10nmの繊維構造を構築していています(58:Figure.5)。
α、βサブユニットは静電気的、疎水性相互作用で支持されます(16)。
サブユニットの螺旋(ロッド)構造は約100nmです(15)。
これらが2本直列構造を形成して1格子となるので
6角形の一片の長さはおおよそ200nmとなります。
これらの四量体が短いアクチンフィラメントと端と端で結合することで、
観察される六角形の複合体が形成されます。
このF-アクチンは以下の構造でキャップされています。
- adducin(38) - tropomodulin(39)
スペクトリンサブユニットは3重らせん構造の繰り返し構造を形成し
細胞膜を支持する構造として必要な柔軟性を獲得しています(12)。
βスペクトリンサブユニットはN末端ドメインとして
カルポニン様ドメイン(CH1、CH2)からなり、
格子状構造の節部分におけるF-アクチン、プロテイン4.1と結合性を持ちます(17)。

ヒトでは、細胞膜の細胞内面への結合は間接的な相互作用によるもので、
プロテイン4.1およびアンキリンを介して
膜貫通型イオントランスポーターであるバンド3と直接相互作用します。
アンキリンは膜貫通タンパク質の細部質側結合タンパク質であり、
アクチンとは別の結合サイトで独立してスペクトリンを支持します(15:Figure 1)。
プロテイン4.2はスペクトリンのカルボキシル末端領域と結合し、
細胞膜とスペクトリンの接着性に貢献します(12)
スペクトリンは赤血球に形状を与えるメッシュ構造を形成します。

赤血球モデルは、スペクトリン細胞骨格の重要性を示しています。
スペクトリンの変異は、
- 遺伝性楕円赤血球症
- 遺伝性球状赤血球症を含む赤血球の遺伝性欠陥
これらを一般的に引き起こします(13)。

おそらくスペクトリンの変異は
軸索、軸索末端が長い神経細胞でおそらく問題になりやすいのではないか？
このように推定されます。
実際に多くの軸索末端を持つプルキンエ細胞を持つ
小脳の萎縮、それによる運動失調が挙げられています(47)。
聴覚系の神経細胞、螺旋神経節細胞 (Spiral Ganglion Neurons)。
この細胞種も軸索長、シナプス数が多いとされているため、
Spectrinopathies(スペクトリン病理)と関連があるかもしれません(48)。
また、下位運動ニューロンのなかで　
坐骨神経(Sciatic nerve)の軸索長は1メートルにもなります。
例えば、
Spastic paraplegia(遺伝性痙性対麻痺)(49)
下肢に進行性の収縮がみられることもあります。
これも長い軸索を持つ神経細胞の異常です。
従って、スペクトリンは長い軸索、軸索末端を擁する
運動に関わる神経細胞と末梢神経細胞の機能において
非常に重要な役割があり、比較的少ない変異でも
機能に影響が出る可能性があります。
神経系でとりわけ総括される(28,50-53)というのは
スペクトリンが細胞膜を内側から支える重要な細胞骨格であり、
その細胞膜の表面積が神経細胞では
軸索、軸索末端、シナプスを含めると大きいからです。
すなわち神経系の形状の安定性や膜流動性は
スペクトリンに他の細胞に比べて強く依存している。
このように解釈することもできます。

スペクトリン(βⅢ)はグルタミン作動性の興奮性ニューロンの
長期増強の機能も障害します(54)。


スペクトリンは細胞内膜に張り付いていて
そのリピート構造は脂質膜と結合性があります(23)。
メッシュ格子部分において連続的に結合性があることから
脂質膜の流動性と関連があり、
スペクトリン発現が少ないか、ないと膜流動性は低下します(22)。
実際にスペクトリンが細胞質内膜に少ない細胞は
脂質膜が密に凝集しているとされています(55)。
一方で、多いと脂質はより不飽和の状態であるとされています(56)。
これはリンパ球の報告ですが、
実際にスペクトリンはCAR-T細胞の機能にも影響を与えます(57)。
従って、脂質膜そのものの分子構造の分布に
影響を与えている可能性があります。
すなわち、スペクトリンは脂質膜上の
受容体などの膜貫通タンパク質の分布(28)。
これに機能的に関与することが想定されます。
例えば、軸索に分布する細胞接着分子は
周期的に存在するスペクトリンのアンキリン結合領域近く。
ここに局在することが示されています(46:Fig.4F)。

スペクトリンは細胞膜内側だけではなく
ゴルジ体などの細胞内小器官にも形成することができます。
小胞体からゴルジ体へのたんぱく質輸送に関与します(18)。

スペクトリンは細胞核にも存在します。
DNAらせん構造間をつなぐクロスリンク構造の修復。
これに関与することが確認されています(19)。
これはテロメアの機能性にも関与します(21)。
また、染色体構造の安定化にも関わっています(20)。

スペクトリンは血管内皮細胞の頂端面に極性を持って
メッシュ構造を構築して、
細胞外で血流に対する細胞へのシェアストレスを調整する
ヒアルロン酸の分布をCD44の細胞膜上の配置を調整することで(25)
シャアストレスに調整に関与している可能性があります(24)。
言い換えると、シェアストレスに対する細胞の応答の健全性を
支える重要な物質的素因の一つは(βⅡ)スペクトリンです(24:Figure 3f)。
このようなシェアストレス対する細胞の応答は
それに応じて血管を拡張させるNO(一酸化窒素)分泌による
細胞、血管の適応的な機能に関わります。
スペクトリンはNOの健全な機能も少なくとも間接的に関与します(24:Fig.7)。

また、スペクトリンは主に毛細血管にも多くある小窩(Caveolae)の
安定性を高める効果があります(24:Figure. 6f)。
この小窩は毛細血管、血液脳関門も含めて
細胞内へのエンドサイトーシス、
血管外滲出のためのトランスサイトーシス(26)。
これらにも関わるため、スペクトリンは膜の曲率をメッシュ構造によって
精緻に制御することで間接的に血管の重要な機能に関与しています。

スペクトリンは骨格筋においても重要な働きをします。
アクチンフィラメントやジストロフィンと協調して、膜骨格を形成します。
骨格筋では、スペクトリンは力が集中しやすい
特にZ線やM線に対応する位置に局在し(27)、
周辺から筋繊維を細胞骨格として力学的に保護する働きがあります。


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