フィロポディア形成機序と機能

フィロポディア(糸状仮足:Filopodia)は
細胞骨格のような物質ではなく、細胞膜の現象ですが、
その形成機序は細胞骨格と密接に関わるため、
カテゴリとして細胞骨格に含めることにします。


フィロポディアは移動中の細胞において、
ラメリポディア(葉状仮足)の先端から突き出る
アクチンリッチの細長い細胞質突起です(1:Figure 3)。 
従って、ラメリポディアの形成はフィロポディアの形成に先立つことが多いです(31)。

ラメリポディアはシート状の小さな突起です。
シート状で細胞膜隆起断面積が大きいため、
その隆起を支えるアクチン重合体構造は
ARP2/3複合体を介した枝状構造を形成します。
一方、
フィロポディアは指状の突起です。
線維芽細胞や神経細胞の突起では10μmを超えることがあります。
ラメリポディア内では、アクチンリブ(actin ribs)と呼ばれる束上の構造が、
マイクロスパイク(microspikes)としてラメリポディアを超えて伸びる場合、
それらをフィロポディアと呼びます(7)。
これらの複合体構造を結束するためのクロスリンカーがあります。
フィロポディアは、アクチンバンドリングタンパク質(actin-bundling proteins)である
- ファシン(fascin) - フィンブリン(fimbrin)
これらによって束にまとめられたマイクロフィラメント(Actin filaments)を含んでいます(5)。
この時、アクチンフィラメント構造は10以上、束ねられています(58)。
これらのファシン(結束たんぱく質)(40)と、
RIF-Dia2(39)、ENA/VASP(41)によるF-アクチンの高い合成圧は
ラメリポディア細胞質のアクチンの枝状構造がから
向きをそろえた繊維状構造に構造を転換する上での主要な物理的駆動力となります。
この物理的なメカニズムは
「Convergent enlongation model」
「Filament nucleation model」として説明されます(7:Figure 3)。
前者が結束タンパク質から中心的に想起されます。
後者は先端での高い合成圧を核に説明できます。

Formins(Dia2)は枝分かれしないアクチンフィラメント合成(45)。
これに関与するのでラメリポディアからフィロポディア核形成する過程。
これに寄与していると考えられています(7)。
ENA/VASPはアクチンフィラメントのフィロポディア先端部に局在化します(42)。
アクチン繊維構造の＋端であるbarbed endのキャップ構造を分解し、
プロフィリンと協同的に働き(44)、先端部でのアクチンフィラメント合成に関与します(43)。
ENA/VASPやインテグリンのフィロポディア突起構造の輸送媒体となっているのは
アクチンフィラメントを導線として移動できるミヨシンXである(46)。
このように推定されます。
結束たんぱく質であるファシンは動的なクロスリンカーで(47:Figure 8A)、
すでに緩く相互作用している束構造をより強化するリンカーして特化している。
このように推定されています(40)。

フィロポディアは、主に細胞外マトリックスで構成される基質との間で
フォーカルアドヒージョン(焦点接着：focal adhesions)を形成し、
それによって細胞表面と基質は連結し、細胞の移動に関与します。 
多くのタイプの移動細胞がフィロポディアを持ち、
化学的指向性(chemotropic cues)の感知と、それに応じた方向性のある移動。
このことにに関与していると考えられています。
フィロポディアの焦点接着は突起先端部、茎の側面に形成される
インテグリン(33)、カドヘリン(34)などの細胞接着分子によって実現します。

上皮細胞の組織としての連続性を支持する密着結合は
カドヘリンなどによって支持されますが、
複数の受容体の同時接続に先立って、初期形成の時点では
(35:Figure 7)のようにフィロポディア、突起同士の接続があります。


RhoファミリーのGTPase、特にCdc42とその下流の中間体が活性化されると、
Ena/Vaspホモロジータンパク質によってアクチン線維の重合が引き起こされます(38)。
成長因子は、受容体型チロシンキナーゼ(receptor tyrosine kinases)に結合し、
アクチンフィラメントの重合を引き起こします。
これらのフィラメントが交差結合されることで、
フィロポディアの支持細胞骨格要素を形成します。
さらに、Rho活性化は、アクチンフィラメントをフィロポディア膜に結合させる
- エズリン(ezrin) - モイシン(moesin) - ラジキン(radixin)
これらファミリータンパク質のリン酸化による活性化を引き起こします(4)。
アクチンの重合速度が突起の伸長速度よりも速いことを
逆行性輸送(Retrograde flow)と呼び、
アクチンは細胞質側に突起の伸長方向に逆行して移動しているように見えます(32)。
このような動的機序は樹状突起の力学的な安定性や
突起表面での力の伝達に貢献するかもしれません。


フィロポディア形成は神経節形成にも密接に関わります。
神経突起の初期形成にも関与します(37)。
シナプス形成のためのGrowth coneには
(7:Figure.2c)のように多くのフィロポディアが存在します。
これが化学的走化性(chemoattractant)に基づいて移動性します(36)。


フィロポディアは、感知、移動、神経突起の成長、細胞間相互作用。
こえらなどの役割を持っています。
脊椎動物では、成長因子が線維芽細胞のフィロポディア形成を刺激し、
線維芽細胞の移動と傷の閉鎖を促進します(2)。
また、マクロファージにおいて、
フィロポディアは「貪食の触手（phagocytic tentacles）」として機能し、
結合した物体を細胞に引き寄せて貪食(食作用)を行います(3)。


多くの細胞タイプがフィロポディアを持っています。
フィロポディアの機能は、以下のようにさまざまな役割に関連付けられています

- ニューロンのシナプス形成のための経路探索(8)
- 神経突起の成長(7)
- シナプス形成の初期段階(9)

上述したようにフィロポディアは神経突起、シナプス形成以外に
神経細胞の分化、分裂にも関わっています(48)。
細胞が分化、分裂する際には細胞を収縮させる必要があり、
その際に、樹状突起(がある場合にはそれ)を引き戻す(49)必要がおそらくあります。
アクチンは合成だけではなく、分解も速く、
神経系細胞の分化、分裂にはアクチンの速い分解による
細胞膜突起の解消が必要だと推測されます。
他方でシナプス形成においては神経連結の最終段階なので
成長円錐からフィロポディアが対となる神経細胞の
フィロポディア先端に十分にひきつけられた後、形成されますが、
神経節を形成するためにはフィロポディアの位置を安定化させる必要があります。
その安定化に関わっている受容体がエフリン(EphB2)です(53)。
エフリンはシナプス形成に関わる細胞接着分子です(52)。

神経突起は初めにランダムに形成され、
居所的なポテンシャル信号を検知して、
それを分岐点(Stable point)として枝形成するモデルが提唱されています(48:Fig.3)。
例えば、環境内のガイドポストニューロンに接触すると
接触したフィロポディアが拡張し、新しい成長円錐となり、
それにより主要に伸びる軸索、成長円錐、神経突起が決定される。
このような機序が提案されています。

フィロポディアは先端で接触、
あるいは分解合成、ミヨシンモーター(50)によって生じる牽引力で
成長円錐(growth cone)や細胞本体を動かす力を生みます。
先端に接触した物体との機械的ストレスを感知し、
それによって動きを決定する機序も存在します。

フィロポディアがどれくらい活発に形成されるか、
その長さ、数は、神経細胞においては
それよりも太い軸索や成長円錐の動き。
これによっても支配されるかもしれません(51)。


- 免疫系における樹状細胞による抗原提示(10)
- マクロファージによる力の生成(11)

- ウイルス伝播(12)

ウィルスではフィロポディアの突起が細胞内浸入の為の導線となる。
このような可能性が示唆されています(Viral surfing)(54:Figure 1)(55)。
この時、ウィルスをひきつける分子としては
ヘパラン硫酸などの結合性を持つ糖鎖などが想定されます(54:Figure 2)。

おそらくフィロポディアを形成する条件は
細胞質内のアクチン重合体化だけに依存しないと思われます。
そのフィロポディアの境界となる脂質膜の条件もあります。
アスペクト比の長い突起を形成するためには
特に先端部においては高い曲率が必要なため
脂質膜の弾性が高く、柔らかい必要があるため、
脂質膜の構成として分子飽和度の低い、隙間の多い、膜流動性が高い
不飽和脂肪酸が多くなると思います。
膜流動性が高いので、膜上のたんぱく質の移動度が上がり、
タンパク質は平衡状態では引き合う特性が一般にあるので
移動度が上がると膜貫通タンパク質は集まりやすくなります。
例えば、
膜たんぱく質と結合性を持つ物質が集まっているところに
脂質膜の流動性を持って誘導されるように膜たんぱく質が集まるとすると、
そうした脂質膜上の動きが細胞質内のアクチン合成の機序の
付加的な条件としてフィロポディア発生機序に関連するかもしれません。
他方で
PI3Kとフィロポディア形成の関連が指摘されています(61)。
これが生成するPIP分子やコレステロール濃度の局在化が、膜流動性を調整し、
フィロポディア形成を誘導する膜条件を誘導するかもしれません。
このことから、
フィロポディアの部分では
インテグリン、カドヘリンなどの細胞接着分子だけではなく
細胞膜上にある多様な膜貫通タンパク質が高密度で集まる。
このように想定されます。
そうすると、ウィルスに限らず、他の細胞や
炎症性サイトカインなども含めて
フィロポディア周辺では物質が集まりやすくなります。
このことから
ウィルスや免疫認識を高める働きがフィロポディアには
ある程度、共通的にあると推定されます。

膜変形が容易なことからフィロポディアは
突起部から細胞外小胞を放出することも知られています(56)。
逆に言うとフィロポディア由来の細胞外小胞があるということは
エクソソームなどの形成機序と同じように
ある程度、不飽和脂肪酸が構成として多くある必要性。
このことが示唆されます。

上述したアクチン重合体化を促すCDC42は
- Herpes simplex virus-1 (HSV-1) 
- Human immunodeficiency virus (HIV)
- African swine fever virus (ASFV)(57)
これらのウィルスによって活性化され、
フィロポディアの生成がウィルス依存で促されることがあります(54)。


また、フィロポディアは以下の現象とも関連しています
- 傷の修復(13)
- 胚の背側閉鎖(dorsal closure of Drosophila embryos)(14)
- 化学的走化性(chemotaxis)(15)
- Delta-Notchシグナル伝達(16)
- 血管新生(angiogenesis)(17)
- 細胞接着(cell adhesion)(18)
- 細胞移動(19)

- がんの転移(20)

癌で度々活性化がみられるWnt/β-catenin(59)は
フィロポディア内部のアクチンの束構造のリンカーである
Fascin mRNAを亢進する働きがあります(60)。

特定の種類のフィロポディアには、
以下のようにさまざまな名前が付けられています。

- マイクロスパイク(microspikes)(21)
- 仮足(pseudopods)(22)
- 細いフィロポディア(thin filopodia)(23)
- 太いフィロポディア(thick filopodia)(24)
- グリオポディア(gliopodia)(25)
- ミオポディア(myopodia)(26)
- インバドポディア(invadopodia)(27)
- ポドソーム(podosomes)(27)
- テロポード(telopodes)(28)
- トンネリングナノチューブ(tunneling nanotubes)(29)
- 樹状突起(dendrites)(30)


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