シリカナノ粒子多機能化による培養環境での薬剤送達システム

細胞種特異的輸送系統
(Cell-type-specific delivery system)。
これは細胞種特異的なリガンドを見つけて
それに対して結合親和性の高い表面タンパク質を
薬剤送達媒体表面に豊富に装飾することです。
その時に要素技術して非常に重要になるのが
病変部位の細胞種特異的なたんぱく質を見つける事です。
このような表面タンパク質を
包括的に調べる事をSurfaceomeと呼びます。
Zhongyi Hu(敬称略)ら医療研究グループは
この数千種類のデータベースの中から
癌細胞に特異的なたんぱく質を409種類見つけています。
例えば、CDH1, CDH3などは数種類の癌で
特異的な表面タンパク質として検出されています(2)。
これだけ豊富に癌特異的な表面タンパク質があるわけですから
それらを特異的に認識する表面リガンドを
細胞外小胞や合成ナノ粒子表面に
装飾する事はおそらく技術的に可能で
それが非常に重要になります。
この時に
単に癌など病変部位の細胞種に多く発現されているものではなく
上述した「特異的な」タンパク質に対して
結合親和性の高い装飾因子を送達媒体表面に作製する事で
より特異性が上がると考えられます。
まだ、Zhongyi Hu(敬称略)らのSurfaceome研究と
細胞外小胞や合成ナノ粒子を使った標的化をつなげて、
薬剤送達システムに応用することは
少なくとも研究段階においても黎明期であると考えられます。
私が知る限りにおいては
これらが連結した研究はまだありません。
細胞種特異的輸送系統は
様々な乗り越えるべき課題はありますが、
1つの大切な要素技術、研究として
Zhongyi Hu(敬称略)らが癌のケースで示した
Surfaceomeによる癌特異的な表面タンパク質の
調査研究は重要になります(2)。
--
Beatrice Fortuni(敬称略)らは
合成ナノ粒子であるシリカを使ったナノ粒子を
ヒアルロン酸によて標的化、エンジニアリングし、
それによる効率的な薬剤送達システムを示しています(1)。
この知見は、合成ナノ粒子に限らず、
細胞外小胞による標的治療においても参考になる研究結果です。
要約、背景、結果を参照し、
上述した事を含めより広範なナノ医療の視点を含めて
考察を加えました。
その内容を読者の方と情報共有したいと思います。

//要約(1)//ーー
抗癌作用を持つ薬剤送達システム(Drug delivery systems(DDSs))。
これは特異的なリガンドを持つナノキャリアの
表面の機能化に依存します。
これは受容体仲介のエンドサイトーシスを通じた
癌細胞内への取り込みを駆動します。
エンドサイトーシスは
酸性の小胞(エンドソーム、リソソーム)内の
DDSsの捕捉によって生じ、
最終的にはエクソサイトーシスによって
細胞外へ放出されます。
このプロセスは真核生物で内因性のものであり、
DDSsの主な欠点です。
なぜなら、
細胞内の環境での薬剤の生体利用効率が減少するからです。
酸性小胞からのDDSsの放出は
低い薬剤用量で治療効果を高めるために重要です。
この目的の為
Beatrice Fortuni(敬称略)らは
多機能性を持つDDSを開発しました
これはエンドソーム逃避能力と
癌細胞への高い走化性を併せ持ちます(1)。
ドキソルビシンを搭載した
メソ細孔のシリカナノ粒子は
ポリエチレンイミンによって機能化されます。
これはエンドソーム破裂を誘発するのに使われます。
さらに癌細胞に過剰発現する
CD44受容体に結合するヒアルロン酸によって
癌細胞に対する標的性、走化性を高めています。
このDDSはエンドソーム逃避性を持つことが証明されました。
2種類のポリマーの組み合わせは
ポリエチレンイミンコート単独よりも
高いエンドソーム逃避能力を持つことがわかりました。
ヒアルロン酸は癌の標的性と酵素の働きによる
薬剤の放出を制御することがわかりました。
この多機能性のおかげで
DDSは遊離薬剤と同等の細胞傷害性を持ち、
癌細胞に対する高い標的性を持ちました。
ポリマーエンジニアリングによるDDSは
低い用量で効果を発揮し、
抗癌の治療応用の為の潜在性を示しました。

//背景//ーー
ここ数十年にかけて、
ナノ粒子エンジニアリングは
癌治療、生物化学センシング、生物イメージングなどの
生物医療の応用におけるナノ材料の採用に向けて
顕著なブレークスルーを生み出しました(3-7)。
とりわけ
メソ細孔のシリカナノ粒子
(Mesoporous silica nanoparticles:MSNPs)。
これは、
生体互換性、
高い積載容量、
化学安定性、
合成、表面機能化の可能性。
これらのおかげで抗癌のナノキャリアとしての
有望な選択肢として広く適用されてきました(8-10)。
いくつかの他のナノキャリアと異なり、
MSNPsはまだ臨床ステージに立っていません(11)。
しかしながら、生体内で達成される
論理根拠のある生体互換性は
FDA承認を達成するために有望であると考えられます(12)。
--
特定の癌細胞を標的としたときの
ナノ粒子の細胞内への侵入を促進するために
多くの戦略が今まで開発されてきました。
これらの方法は
癌細胞で過剰発現されている受容体に結合する
特異的リガンドの働きに基づきます。
またエンドサイトーシスを通じて
粒子の細胞内への侵入を駆動させます(13-16)。
この脈略の中で
ヒアルロン酸(hyaluronic acid (HA))は
多くの固形腫瘍細胞で過剰に発現されている
糖たんぱく質であるCD44と高い親和性をのため
標的リガンドとして注目を浴びてきました。
例えば、
肺がん、乳がん、膵臓がん、腎臓がんなどが
挙げられます。
また転移性の癌や癌幹細胞も含まれます(17)。
細胞外マトリックスの主な構成要素の一つとして
HAは高い生体互換性を示し、
医療や化粧品としてFDA承認を得ています(18-20)。
HAの毒性の低さと標的性は
受容体仲介のエンドサイトーシスを通じた
CD44の過剰発現の癌細胞治療において
HA機能化材料を選択的に組み込むことを推奨します(21-28)。
--
癌細胞特異的な内在化の達成にも関わらず、
癌細胞膜を通過して細胞内へ入った後の
ナノ粒子の運命を制御することはまだ困難です。
真核生物では
栄養物、タンパク質、脂質、ナノ粒子のような
外部の材料がエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれるとき
エンドソームやリソソームのような
細胞内の小胞によって取り込まれ、
そのままエクソサイトーシスによって
細胞外へ排出されてしまいます(29)。
ノンコートのMSNPsは培養の初期ステージで
エンドソーム、リソソームに共局在化します(30-33)。
そして迅速にエクソサイトーシスされます(34)32。
HAコートMSNPsはCD44仲介のエンドサイトーシスを通じて
細胞内へ取り込まれ、
同じようにエンドソーム、リソソームに取り込まれ(25,35)、
48時間後には細胞外へ放出されてしまいます(36)。
このような細胞外へ排出されるプロセスは
DDSの主な乗り越えるべき課題となっています(38)。
このような排出によって副作用の原因にもなります。
また、
低いリソソームpH
(4.5–5.5 for normal cells and 3.5–5 for cancer cells)。
これと強い酵素活性は薬剤分解を導き、
薬剤の活性化を阻害します(37)。
カチオン性ポリマーである
ポリエチレンイミン(PEI)は免疫原性がなく
製造スケールアップも容易です。
他のウィルス性タンパク質や
合成融合ペプチドなどと比べてそうです(39,40)。
PEIはDNAトランスフェクションのため
広く使われます。
それはエンドソームやリソソームなど
酸性の小胞から遺伝子材料の放出を促進します。
細胞核への侵入も促進します(41,42)。
純粋なDNAの代わりに
DNA-PEI polyplexesの使用は
遺伝子発現効率を100倍向上させます(42,43)。
この高い遺伝子発現は
「Proton sponge effect」と呼ばれます(44)。
第3アミンのプロトン化のおかげで
PEIは低いpHにおいて
高いバッファー効果を示します。
ATPaseプロトンポンプを通して
プロトンの酸性細胞区画内への流入を促し
浸透圧のアンバランスによって
エンドソーム、リソソームの膜を破壊する
力を生みます。
しかし、このプロトンスポンジ効果は
議論の余地がありました(45)。
--
抗がん剤であるドキソルビシン(Dox)の薬理は
DNAへのインターカレーションや
DNA関連酵素の複雑な形成に基づきます(46)。
DDSsにおけるPEI適用の主な障壁は
細胞傷害性です。
しかし、低分子量(0.5–5kDa)のそれを使うことで
その欠点を劇的に減らすことができます(47.48)。
PEIはMSNPsを機能化させるのに使われ、
siRNA/DNA, siRNA/ドキソルビシンの
HEPA-1細胞、KB-V1細胞へのそれぞれの輸送に
成功しています(47,49)。
PEIのエンドソーム溶解活性は想定されていましたが
まだ立証されていません。
PEIコートナノ粒子の細胞内ソーティング、
エンドソーム逃避性の証拠を提供する研究は
まだ報告されていません。
--
Beatrice Fortuni(敬称略)らは
ポリマー2重膜を持つメソ細孔シリカナノ粒子を
機能化する容易な方法を提供し、
HAによる標的と、PEIによるエンドソーム逃避を
同時に達成しました(1)。
治療応用のため、
ナノ粒子内に抗がん剤が積載されました。
Dox積載MSNPsは標的性、エンドソーム逃避、
薬剤リリースの高い能力を示しました。

//結果//ーー
MSNPsの基本的特性
メソ細胞：2.8nm
平均径:120nm
低分子量PEI(～1.3kDa)コート
ゼータ電位:+37.7mV (after PEI coating)
ゼータ電位：+4.2mV(after HA grafting)
--
生体外培養環境における
ヒト肺がん由来のCD44過剰発現細胞:A549 cells。
これの送達特異性が
CD44低発現細胞に対して
HA-PEI処理ではBare MSNPsに対して20倍以上、
PEI処理のみに対しては4倍以上高まっています.
(Figure.3g)
--
Bare MSNPsではリソソーム/エンドソーム外への放出が
48時間でほとんど見られないが、
PEI処理、HAPEI処理では
培養開始から24時間以内に
リソソーム/エンドソーム外放出が
一定割合で見られます。
その割合はHAPEI1の方が高くなっています。
(Figure 4)
--
DoxがA549細胞内で
HA-PEI処理MSNPsから細胞質に放出されています。
(Figure 5c d)
--
同じDoxの濃度では
遊離薬剤とナノ粒子薬剤では
低用量では差がなかったですが、
Dox濃度、それに伴うナノ粒子濃度が上昇すると
細胞の生存能力に差が現れました。
ナノ粒子の方が2倍程度高い効果が表れています。
(Figure 6)
↓
細胞培養環境でかつ高濃度でのみ
2倍程度の差の特異性は
結果としては目指すところを考えたときには
まだ不十分であると認識しています。

//考察//ーー
この研究は生体外で行われたものですが、
薬剤送達システムが未だ顕著な成功を収めていません。
試験管、マウス、人以外霊長類、
最終的には臨床応用としての人と
トランスレーショナル医療を進めていく段階で
結果が一致しないことが指摘されています。
臓器の絶対的、相対的な大きさも異なります。
また循環器の長さ、
それによる病変部位までの距離も異なります。
抗原認識を含めた免疫系統の違いや
それによる、あるいは肝臓などによる
合成ナノ粒子、細胞外小胞の除去、代謝の
メカニズムも異なります。
経路中での酵素による分解やコロナの付着の問題もあります(50)。
それによって標的化したリガンドが変性したり
結合部位が蓋されたりします。
それを乗り越えるためには
これらの現象の詳細な分析と理由の解明や
生体内の機序を参考にした設計などが挙げられます。
例えば、細胞外小胞を用いたDDSでは
それぞれのドナー細胞から放出される
細胞外小胞のうち、
循環器での寿命が長いもの、
その中で標的性を失いにくいものを見つけ、
その構造、設計を良く分析することです。
あるいは、臓器間の分布を
それぞれの幹細胞由来の細胞外小胞など(51,52)
ある程度、好ましい蓄積が考えられる候補から順に
狙いの臓器への局在性について
一つ一つ調べていくことです。
それも人為的に設計する際のヒントになります。
合成ナノ粒子に関しても
同じような設計指針が考えられます。
また、細胞外小胞や合成ナノ粒子において、
標的化のために使う表面タンパク質を
多量体化することによって、
より強固で、安定的な標的化が可能か？
という考え方もあります。
それを拡張して、
免疫シナプス、接触、ギャップ接合を
通じた強固な連携(53,54)が
細胞同士だけではなく
細胞外小胞-細胞間でも可能かどうか？
といった考え方もあります。
これは、コロナ形成などの外部因子による
標的不安定化を防ぐための
強固な標的化システムに貢献する可能性があります。
これらのような
仮説を含めたアイデアだけではなく
分子レベルの解析を含めた事実確認の中で
先入観を捨てた形で結果に対して注意を向けることが
何らかの発見の為、大切です。

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