2種類のmiRNAsによる肺がんの高精度スクリーニング検査

Keisuke Asakura, Tsukasa Kadota(敬称略)らは
日本人の数千人規模、数千のmiRNAs候補の中から
肺がんのスクリーニングに適した
miRNAs組み合わせを選び出し、
肺がん有無の検証が人のケースで行われています(1)。
その要約、背景、結果抜粋、考察を
読者の方と情報共有したいと思います。

//要約//ーー
肺がんは癌疾患のうち亡くなる人が最も多く
イメージ検査を通して検出されるのが一般的です。
Keisuke Asakura, Tsukasa Kadota(敬称略)らは
血清のmicroRNA(miRNAs)を切除可能な肺がんに対する
初期のスクリーニングツールとして利用できるか
調べています(1)。
初めに肺がん有無の人からのそれぞれの血清サンプルを
2588種類のmiRNAプロファイルを包括的に調べるために
使いました。
次に、208人の肺がんの患者さん、208の癌ではない人の
2つのmiRNAs(miR-1268bとmiR-6075)の
組み合わせの発現レベルに基づく
診断モデルを構築しました。
この診断モデルでは99%の感度と99%の特異性を示しました。
(1358人(肺がん患者さん), 1970人(癌ではない人))
それは組織学的タイプや癌のTNMステージに依らず
高い感度を示しました。
さらに、診断指標は肺がん切除後、顕著に減少しました。

//背景//ーー
肺がんは最も共通的な癌で、世界の癌関連の死因のトップ
となっています(2)。
5年全生存率はステージ1の非小細胞性肺がんで
おおよそ80%です(3)。
しかしながら、
ステージⅠの肺がんのほとんどの患者さんは
無症状で、診断する事ができません。
肺がんの75%は進行性、もしくは転移性で
ステージⅢ、Ⅳで診断されます。
それが全生存率を低下させています。
(37%, 6%、それぞれ)(3)。
それゆえに、早期診断が肺がん関連で亡くなる人を
減らすために必要であると考えられています。
--
CTは高リスクの人の肺がんのスクリーニングのため
効果的な方法であることが示されてきました。
The National Lung Screening Trialでは
CTスクリーニングを経験した高リスクの患者さんは
肺がんの死亡率は20%減少したことが示されています(4)。
この結果に基づき、2014年に
The United States Preventive Services Task Force (USPSTF)。
これでは高リスクの人
(55-74歳で30年以上の喫煙歴(現在喫煙、禁煙15年以内))。
この人に対してLow-doseのCTスキャンを推奨しています(5)。
しかしながら、
CTスキャンのスクリーニングは
いくつかの制限があります。
肺がんの検出の為の低い特異性(61%)。
それによって不必要なフォローアップCTスキャン
侵襲的な肺生体検査。
これらの実施の結果を生みます(6)。
また、
いくつかの地域ではCTが整備された医療機関に
アクセスできない(7)。
さらには、
CTの低い受診率(8)。
これらが挙げられます。
--
miRNAは19-22ヌクレオチドのノンコーディングRNAsで
遺伝子活性を制御しています。
それが、卵巣、肝臓、胃、膵臓、食道、結腸、
乳房、肺を含む様々な癌を特異的に制御しています(9,10)。
miRNAの安定性のおかげで、
血液、血漿、血清、唾液など
様々な液体生検で検出可能です(11-18)。
従って、
肺がんのバイオマーカーとして適しています。
今まで肺がんの検出のための
循環miRNAsの利用可能性について示されてきました(9,14-16,19)。
しかしながら、
これらの結果は合致していません。
その理由は
少ないサンプル数と少ない分析miRNAsによります。
この問題にアドレスするため
Keisuke Asakura, Tsukasa Kadota(敬称略)らは
日本のmiRNAsの検出における
ナショナル研究プロジェクトを運営しました。
目的は血清のmiRNAsの分析のための
プラットフォームを標準化することです。
13種類の癌に対して
血清miRNAプロファイルの特徴を調べます。
肺がんも含み、
サンプルサイズは5万を超えます。
この報告ではこのプロジェクトに基づく、
肺がんに対する血清miRNAsのバイオマーカーとしての
利用性について調べています(1)。

//結果抜粋//ーー
Discovery setではスクリーニングために有効な
miRNAsの選定を行っています。
その結果によると
miR-1268bとmiR-6075の組み合わせが
一番、スクリーニングに適している事が
示されています。
(Fig.3b)
これらのmiRNAsは肺がんでは
上昇することが知られています。
このDiscovery setは
肺がんの患者さん(208人)
年齢:60.2歳
男性：54.3%
喫煙状況：40.4%(喫煙歴あり)
組織学：腺がん(86.1%)
ステージ:Ⅰ(74.5%)、Ⅱ(12.5%)、Ⅲ(10.6%)
このようになっています。
従って、初期のステージから
miRNAsの検出が高精度で可能になっています。
このmiRNAsによる検証セットにおいても
感度95%, 特異性99%が示されています。
(Fig.4)。
ステージ、組織学的特徴によらず
高い感度でスクリーニングが可能です。

//考察//ーー
今回、数千のmiRNAsの中から
1種類ではなく2種類の組み合わせで
最も感度、特異性の高いmiRNAsの選出に成功しています。
血清のmiRNAsはこれら2種類においても
癌以外の細胞からも放出されている可能性がありますが、
そうしたノイズがあったとしても
高い感度と特異性を示したということです。
従って、
癌のバイオマーカーとしてのmiRNAsの利用可能性は
その選定を組み合わせを含めて適切に行えば、
またその立証を大規模に行えば、
非常に高い可能性があります。
--
このような感度と特異性は
miRNAsの送達媒体であるエクソソームを使って
行うことでより高まるか？
といった視点もあります。
作業の煩雑性はあるかもしれないですが、
エクソソームは放出された細胞種がわかる可能性があるので
より高い精度が得られる可能性があります。
肺がんよりも
特異性が出にくい疾患もあるかもしれません。
あるいは、規模を出しにくい
小児疾患を含めた希少疾患があります。
そうした場合、エクソソームを介した
特定のmiRNAsの検出の利点が出てくる可能性があります。
--
miRNAsそのもののバイオマーカーとしての
利用可能性が示された事(1)から、
エクソソームを使ったそれの
利用可能性についても期待は持てるかもしれません。

(参考文献)
(1)
Keisuke Asakura, Tsukasa Kadota, Juntaro Matsuzaki, Yukihiro Yoshida, Yusuke Yamamoto, Kazuo Nakagawa, Satoko Takizawa, Yoshiaki Aoki, Eiji Nakamura, Junichiro Miura, Hiromi Sakamoto, Ken Kato, Shun-ichi Watanabe & Takahiro Ochiya 
A miRNA-based diagnostic model predicts resectable lung cancer in humans with high accuracy
Communications Biology volume 3, Article number: 134 (2020) 
(2)
Bray, F., et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of
incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer
J. Clin. 68, 394–424 (2018).
(3)
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of the revision of the TNM stage groupings in the eighth edition of the TNM
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(4)
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(5)
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330–338 (2014).
(6)
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systematic review. JAMA 307, 2418–2429 (2012).
(7)
Tailor, T.D., et al. Geographic access to CT for lung cancer screening: a census
tract-level analysis of cigarette smoking in the United States and driving
distance to a CT facility. J. Am. Coll. Radiol. 16, 15–23 (2018).
(8)
Jemal, A. & Fedewa, S. A. Lung cancer screening with low-dose computed
tomography in the United States-2010 to 2015. OJAMA Oncol. 3, 1278–1281
(2017).
(9)
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(10)
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potential cancer biomarkers: a systematic review. Int J. Clin. Oncol. 22,
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(11)
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(12)
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within computed tomography lung cancer screening: a correlative MILD trial
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(15)
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(16)
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