マインドフルネス瞑想による神経細胞由来細胞外小胞内miRNA-29c上昇と認知機能低下抑制

世の中には色んな人がいます。
特に身体や心において健康上問題のない人もいます。
しかし、そうではなく
身体や心に何か疾患を抱えていたりする人もいます。
そうではなくも
例えば、心(メンタル)においては
ストレス耐性が強くなく、不安を感じやすい人もいます。
特質としてそうではなくても
これらを感じやすい厳しい環境にいる人もいます。
昨日、ある方の癌の治療の経過の文章を読んでいました。
その文章から
その方は自らの死を覚悟しないといけないし
その中で抗がん剤による副作用も強く、
相当、精神的にきついだろうなと感じました。
子供や若い人の癌は完治する事も多いですが、
その後の不安はそうではない人よりも大きいと思います。
ストレスや不安を抱えやすい方々は特に
それらに対処する術を身に着ける必要があります。
薬や認知療法など本流のアプローチもあり
そういったことももちろん選択肢になると思います。
しかし、日常生活の中で出来ることもあります。
本日、紹介する報告(1)とつながりますが、
医学生理学、生物学的に論理根拠がある場合もあります。
本日は前書きとして
私自身が調べ、考えた方法を提供したいと思います。
何かきっかけがあれば、
それをベースに社会の中でより良い形に
整っていけばと考えます。
-
後述するトレーニングをするとわかるのですが、
如何に重要ではない事を頭で考えているかに気付きます。
おおよそ1日の50%という統計もあります。
例えば、一人で歩いていたら、
その瞬間、瞬間に道行く人や景色が見えるはずです。
しかし、多くの場合そういった「今」に注意はいかず
おそらく他の事を考えていると思います。
見えていないという事は考えている証拠です。
それが生産的な事だったらいいのですが、
そうではない事も多くあると思います。
そういった「今ではない」
過去や未来の事をあれこれ考える事を
「マインドワンダリング」と呼びます。
それが特に悩みなど喜ばしい事ではない場合、
脳神経にも悪影響があり(?)、
幸福感は下がるという報告もあります(2)。
従って、特に不安やストレスを感じ、
負の思考に支配されやすい時には
そのことから離れて
「今、タスクに集中する、あるいは何も考えない。」
という、いわば介入が必要になります。
その介入手段として挙げられるのが
「マインドフルネス、瞑想」といった事です。
その中で共通的に重要だと考えられているのが
「呼吸」です。
上述した事に関係するヨガも達人になれば、
呼吸が非常にゆっくりになるといいます。
従って、ヨガをするにしても
その一つの中心になるのは呼吸です。
その呼吸を「意識して」ゆっくりすることで
余計な事を考えず、今に集中する事ができます。
それは1日ほんの5分間でもいいかもしれません。
講師の方の特定のプログラムを受けている場合には
それに伴って、緊張感もありますから
呼吸を意識する事ができる可能性がありますが、
自分自身で日常生活に取り入れるとなると
いくつかの工夫が必要です。
ついつい他の事を考えてしまいます。
それを防ぐ1つの方法としては
「呼吸回数を数える」という事です。
呼吸回数を数えると少なくとも
マインドフルネスをしている時に
集中がとぎれて他の事を考えてしまったときに
それに気づくことができます。
なぜなら、回数がわからなくなったり、
回数が飛んだりするからです。
その「気づく」ということがとても大切です。
そして気づいたら、元に戻して再び呼吸に集中します。
従って、呼吸を数えながら
深く、意識して行う事はには大きな意味があります。
それを例えば、
家で過ごしている時、
通勤中の電車の中や、
普段トレーニングしているジム、
あるいは歩いている時に行います。
基本的にいつでも、どこでもできます。
同じ条件ですると呼吸回数当たりの時間や
特定のイベントあたりの呼吸の回数などがわかる
ようになります。
それもちょっとした楽しみ、目標になります。
ずっと呼吸だけに集中するというのは
地味な作業で、なかなか続かないので、
回数を数える事が目標となります。
「今日は100回しよう。」とか。
運動などと組み合わせると
ちゃんとした検証、研究は必要ですが
相乗効果があるかもしれません。
運動自体に抗ストレス、抗不安効果があるからです。
ジョギングするときなどは
頭が暇なので、他の事を考えてしまい、
不安などがあるとそれに支配されてしまいます。
従って、呼吸を意識して呼吸回数を数えるのは
ちょうど都合がいいと思います。
余計な思考がなくなるので
運動した後の心地よさが変わってきます。
特に無理のない程度にやや深く呼吸して
運動するとそうかもしれません。
ー
上述したことは主に1人での解決方法ですが、
もう一つは他の人との関わりの中での
考え方、感じ方の部分にあると思います。
Matthew A. Killingsworth, Daniel T. Gilbert
(敬称略)からなる医療研究グループは
Figure.1に条件ごとの幸福感の違いについて
評価、図示されています。
その中で、「愛情を育む事(making love)」が
とびぬけて高い評価となっています(2)。
少なくともアメリカでは愛情というのは
とても大切な感情であるという事だと思います。
愛情というのは対象が恋人だけではなく、
子供に対してもあります。
広く愛情を持つということにおいては
博愛という概念もあります。
一方、日本では文化的に
「感謝(gratitude)」というのがあるのではないか？
と考えます。
活躍したスポーツ選手がよくインタビューで
この感謝という言葉を使います。
例えば、自分が困っている時に
周りの人が状況を考えて手助けをしてくれる。
そういう事があるとします。
その時にそれを当たり前ではなく
「感謝」という気持ちで受け取ると
仮に不安、ストレスを抱えていたとしても
そういった気持ちが和らいでくることがあります。
あるいは逆にその感謝という気持ちを言葉の代わりに
何らかの行動によって返すことは
同様に意義があるかもしれません。
ー
日本の医療現場では
薬物治療、カウンセリング、作業療法、デイケアなどが
整っています。
作業療法の中に上述したマインドフルネスがあるし
デイケアの中で人との関わり合いがあります。
しかし、
個人の日常生活で出来る事への教育
あるいは地域社会との連携も含めて
おそらく改善の余地はあると思います。
また
Shin Hashizume(敬称略)らが示したように
医学生理学、生物学的なエビデンスも充実してくると
それを背景にもっと改善する可能性もあります。
様々な疾患を治療できるようになり、
寿命が長くなると
おそらくその良い予後を考える
サバイバーシップの重要性が顕在化すると思います。
一方で良い薬を作るためにも
薬以外のアプローチから様々なエビデンスを
とる事が重要です。
またその薬以外のアプローチの価値も確認できます。
Shin Hashizume(敬称略)ら
日本の65歳以上の人を対象に
上述したマインドフルネスの介入を行い
それによって
神経細胞由来の細胞外小胞中のmiRNA-29cを通して
認知機能が向上したことを示しています(1)。
その背景、結果の概要、考察について
読者の方と情報共有したいと思います。

//背景//ー
MicroRNA(miRNA)はアルツハイマー病の病理に関わる
〇アミロイドβ生成
〇アミロイドβ神経毒性
〇タウリン酸化反応
これらに関わるとされています(3)。
-
アルツハイマー病の患者さんの脳内で
いくつかのmiRNAの発現が制御不全になっています。
〇miR-34a　亢進
〇miR-146a 亢進
〇miR-29c 抑制
〇miR-124 抑制
これらが示されています(4)。
血液などによる液体生検によるmiRNAの検出は
脳、様々な組織からのmiRNAの混合の情報になるので
今回問題にする脳のmiRNA検出のための
特異的技術が必要になります。
それはanti-L1 cell adhesion molecule antibodyで
可能になります(5,6)。
一方、
神経細胞を含め細胞から放出される
細胞外小胞は上述したmiRNAを初め、
mRNA, DNA, タンパク質などを輸送します(7)。
アルツハイマー病の患者さんの
神経細胞由来の細胞外小胞は
高いレベルのアミロイドβ、タウタンパク質を含み
一方で、miR-212は少なかったとされています。
これがコントロール群との比較で明らかになっています(5,6)。
-
アルツハイマー病の薬物以外の治療においては
運動が認知症に発展するリスクを減らすとされています(10)。
また、マウスのケースでは
運動が海馬のmiR-132発現を抑制し、
認知機能の低下を抑制する事が報告されています(11)。
また、
神経細胞の連結を強化するような環境、
Enriched environment (EE)では
年齢依存的な認知機能の低下や不安に対して
効能があったとされています(12)。
このEEとつながる
〇マインドフルネス瞑想
〇音楽レッスン
〇運動
これらが人のケースで研究されています(13)。
この中のマインドフルネスを基礎としたストレス軽減
Mindfulness-based stress reduction (以下MBSR)は
アルツハイマー病の薬物以外の医療介入として
有望であるとされています(25)。
このMBSRは、上述したように
「今現在」に注意を向け、気づくことを
指針とした瞑想です(14)。
1979年にKabat-Zinn(敬称略)によって
設計されたMBSRは
〇慢性痛
〇抑うつ
〇不安
これらに効果があったとされています(15-17)。
この心理学的な改善の生理機序は
扁桃体、前帯状皮質、背外側前頭前野。
これらを含む脳の領域の活性の制御に関連します(18)。
軽度の認知機能低下がみられる方に対する
MBSRの効果はここ10年で研究されてきています(19-22)。
2016年に120人のアルツハイマー病の患者さんに
行ったランダム研究は認知機能の維持に対する
MBSRの効果が確認されています(23)。
-
MBSRは脳の血流を向上し、血液炎症性タンパク質を減らす
ことが記憶障がいのある高齢の大人に対して示されていますが、
このマインドフルネスを基礎としたストレス軽減の
手段によってアルツハイマー病の病理に関わるとされる
脳内のmiRNAのレベルの変化については調べられていません。
Shin Hashizume(敬称略)らは
神経細胞由来の細胞外小胞のmiRNAに焦点を当て
MBSRの効果のメカニズムについて解明する事を
この研究の目的としています(1)。

//条件(1)//ー
65歳以上の日本人、46人。
北海道千歳市。
重度の高血圧、心臓疾患、精神疾患、足の運動障がい
これらを持つ患者さんは除外されました。
4週間。
グループ１：非介入(4週)⇒MBSR(4週)
グループ２：MBSR(4週)
(※このようなプログラムを組んだのは
介入した事による心理的効果を排除するためだ
と考えられます。)
12セッション。
Kabat-Zinn氏によって書かれた
“Guided Mindfulness Meditation”。
これが採用されました。
1週目：Body scan
2週目：ヨガ瞑想
3週目：座禅
4週目：ヨガ瞑想
時間は60分。
(認知機能テスト基準)
The Montreal Cognitive Assessment (MoCA-J),
遅延再生、空間視覚、実行、注意、抽象性
言語、名前、オリエンテーションタスク
これらです。

//結果の概要(1)//ー
(人のケース)
認知機能のうちMBSRグループは非介入グループに対して
空間視覚、実行機能が顕著に増加。
注意機能が増加。
これらが示されました。
-
miR-29c発現はMBSRグループは非介入グループに対して
顕著に増加(p=0.003)
-
※mRNAを分析
DNMT3A, DNMT3Bは減少(p<0.001)
BACE1は減少(p=0.023)
STAT3は統計的有意性が低い(p=0.28)
※これら4つの遺伝子はmiR-29cが抑制すると
考えられるものです(24,26,27)。
---
(マウスのケース)
この人のケースでMBSRによって
上昇がみられたmiR-29c(mimic)を
アルツハイマー病理を持つマウス脳内に投与しました。
Y mazeテストによる認知機能の評価の結果
miR-29c投与グループは
コントロール群に対して顕著に高い認知機能を示しました。
(Figure.5b)
また人のケース同様に
DNMT3A, DNMT3Bが顕著に減少しています。
(Figure.5c)
このmiR-29cはアミロイドβ量は変化させませんが、
神経細胞の減少を抑えられる可能性があります
(Figure.5e)
これはDNMT3Aの減少が神経細胞のアポトーシスを
抑制する事と関係しているかもしれません(24)。
BASE1はアミロイドβを生成する酵素です(9)。
しかし、アミロイドβに変化はありませんでした。
但し、人のケースでアミロイドβが変化しているかどうかは
わかりません。
---
アルツハイマー病で制御不全となっている可能性のある
miR-124, miR-146aはMBSRによって変化しませんでした。

//その他、参考//ー
神経細胞由来の細胞外小胞の共通のマーカーは
CD81でした。
これは従来の研究と一致します(5,8)。
今回大きさは測っていませんが、
透過型電子顕微鏡による従来の評価では
30-100nmであるとされています(8)。

//考察//ー
神経細胞の減少はアルツハイマー病だけではなく
特に高齢の方を含めた大人で見られます。
マインドフルネスベースのストレス減少手段で
miR-29cによるDNMT3A, DNMT3B翻訳抑制依存的に
神経細胞の減少が止められる事は
脳神経の健康を長く維持する上で
非常に大切な事実の一つかもしれません。
もちろん、どのような手段で
マインドフルネス瞑想をするか？
あるいは期間が長くなると
その効果は逓減、減少するのか？
といったことも考慮の範囲となります。
また、人のケースで同様に当てはまるのか？
といった視点も見逃せません。
一方、上述したように
マインドフルネス瞑想は古くからおこなわれてきており、
一定の安全性は担保されています。
特に、高齢化率の高い日本では
高齢の方の身体だけではなく脳神経の健康は
その方だけではなく、社会的な問題です。
従って、神経細胞の保持も含めて
もう少し掘り下げて
人のケースで詳しく調査する事は意義がある
可能性があります。
ただし、このような
明らかにわかるマインドフルネス瞑想は
薬のように偽薬を設定する事が難しいので、
純粋に比較評価する事に難しさがあると考えられます。
但し、
今回の結果は人の薬物以外のアプローチで
認知機能と生物学的評価を行い、
その生物学的評価結果は
マウスの結果とも会わせて
認知機能向上と少なくとも大きく矛盾しない
結果となっています。
マインドフルネス瞑想が
確かに医学生理学、生物学的にも効果がありそうだ
ということのエビデンスの一つを示しています。
また細胞外小胞を用いた
薬剤への応用も期待できます。
少なくともその点において
1つ価値のある研究成果であると考えます。
一方で
マインドフルネス瞑想は
脳の血流を向上し、血液炎症性タンパク質を減らすという
循環器や免疫機能などへの影響も考えられます。
マウスのケースの認知機能の向上が
人のケースでの認知機能向上の結果と
1対1で対応するとは少し考えにくいかもしれません。
人に対してはマインドフルネス瞑想で介入し、
マウスにおいては「その一つの機能である」
miR-29cの投与で評価されています。
言い換えれば、
人の認知機能向上はmiR-29cを超えて
循環器、免疫機能を含めた
もっと広範な機序で生じた可能性もあります。
その可能性は除外できないと考えています。

(参考文献)
(1)
Shin Hashizume, Masako Nakano, Kenta Kubota, Seiichi Sato, Nobuaki Himuro, Eiji Kobayashi, Akinori Takaoka & Mineko Fujimiya 
Mindfulness intervention improves cognitive function in older adults by enhancing the level of miRNA-29c in neuron-derived extracellular vesicles
Scientific Reports volume 11, Article number: 21848 (2021)
(2)
Matthew A. Killingsworth and Daniel T. Gilbert
A Wandering Mind Is an Unhappy Mind
Science 12 Nov 2010 Vol 330, Issue 6006 p. 932
(3)
Wang, M., Qin, L. & Tang, B. MicroRNAs in Alzheimer’s disease. Front. Genet. 10, 153 (2019).
(4)
Miya Shaik, M. et al. The role of microRNAs in Alzheimer’s disease and their therapeutic potentials. Genes 9, 174 (2018).
(5)
Winston, C. N. et al. Prediction of conversion from mild cognitive impairment to dementia with neuronally derived blood exo-
some protein profile. Alzheimers Dement 3, 63–72 (2016).
(6)
Cha, D. J. et al. miR-212 and miR-132 Are downregulated in neurally derived plasma exosomes of Alzheimer’s patients. Front. 
Neurosci. 13, 1208 (2019).
(7)
Lai, C. P., Tannous, B. A. & Breakefield, X. O. Noninvasive in vivo monitoring of extracellular vesicles. Methods Mol. Biol. 1098, 
249–258 (2014).
(8)
Agliardi, C. et al. Oligomeric α-Syn and SNARE complex proteins in peripheral extracellular vesicles of neural origin are biomark-
ers for Parkinson’s disease. Neurobiol Dis 148, 105185 (2021).
(9)
Schubert, C. Alzheimer disease: BACE1 branches out. Nat. Med. 12, 1123 (2006).
(10)
Ridler, C. Exercise wards off Alzheimer disease by boosting neurogenesis and neuroprotective factors. Nat. Rev. Neurol. 14, 632 
(2018).
(11)
Dong, J., Liu, Y., Zhan, Z. & Wang, X. MicroRNA-132 is associated with the cognition improvement following voluntary exercise 
in SAMP8 mice. Brain Res. Bull. 140, 80–87 (2018).
(12)
Singhal, G. et al. Short-term environmental enrichment, and not physical exercise, alleviate cognitive decline and anxiety from 
middle age onwards without affecting hippocampal gene expression. Cogn. Affect. Behav. Neurosci. 19, 1143–1169 (2019).
(13)
McCreary, J. K. & Metz, G. A. S. Environmental enrichment as an intervention for adverse health outcomes of prenatal stress. 
Environ. Epigenet. 2, dvw013 (2016).
(14)
Creswell, J. D. Mindfulness interventions. Annu. Rev. Psychol. 68, 491–516 (2017).
(15)
Kabat-Zinn, J. An outpatient program in behavioral medicine for chronic pain patients based on the practice of mindfulness 
meditation: Theoretical considerations and preliminary results. Gen. Hosp. Psychiatry 4, 33–47 (1982).
(16)
Parmentier, F. B. R. et al. Mindfulness and symptoms of depression and anxiety in the general population: The mediating roles of 
worry, rumination reappraisal and suppression. Front. Psychol. 10, 506 (2019).
(17)
Kabat-Zinn, J. et al. Effectiveness of a meditation-based stress reduction program in the treatment of anxiety disorders. Am. J. 
Psychiatry 149, 936–943 (1992).
(18)
Tang, Y. Y., Hölzel, B. K. & Posner, M. I. The neuroscience of mindfulness meditation. Nat. Rev. Neurosci. 16, 213–225 (2015).
(19)
Newberg, A. B., Wintering, N., Khalsa, D. S., Roggenkamp, H. & Waldman, M. R. Meditation effects on cognitive function and 
cerebral blood flow in subjects with memory loss: A preliminary study. J. Alzheimers Dis. 20, 517–526 (2010).
(20)
Smart, C. M., Segalowitz, S. J., Mulligan, B. P., Koudys, J. & Gawryluk, J. R. Mindfulness training for older adults with subjective 
cognitive decline: Results from a pilot randomized controlled trial. J. Alzheimers Dis. 52, 757–774 (2016).
(21)
Wong, W. P., Coles, J., Chambers, R., Wu, D. B. & Hassed, C. The effects of mindfulness on older adults with mild cognitive impair -
ment. J. Alzheimers Dis. Rep. 1, 181–193 (2017).
(22)
Lenze, E. J. et al. Mindfulness-based stress reduction for older adults with worry symptoms and co-occurring cognitive dysfunc-
tion. Int. J. Geriatr. Psychiatry 29, 991–1000 (2014).
(23)
Quintana-Hernández, D. J. et al. Mindfulness in the maintenance of cognitive capacities in Alzheimer’s disease: a randomized 
clinical trial. J. Alzheimers Dis. 50, 217–232 (2016).
(24)
Pandi, G., Nakka, V. P., Dharap, A., Roopra, A. & Vemuganti, R. MicroRNA miR-29c down-regulation leading to de-repression of 
its target DNA methyltransferase 3a promotes ischemic brain damage. PLoS ONE 8, e58039 (2013).
(25)
Russell-Williams, J. et al. Mindfulness and meditation: Treating cognitive impairment and reducing stress in dementia. Rev. 
Neurosci. 29, 791–804 (2018). 
(26)
Lei, X., Lei, L., Zhang, Z., Zhang, Z. & Cheng, Y. Downregulated miR-29c correlates with increased BACE1 expression in sporadic 
Alzheimer’s disease. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 8, 1565–1574 (2015).
(27)
Wu, Y. et al. Lower serum levels of miR-29c-3p and miR-19b-3p as biomarkers for Alzheimer’s disease. Tohoku J. Exp. Med. 242, 
129–136 (2017).