抗体薬物複合体による脳転移性HER2陽性乳がんの治療と考察

細胞種特異的輸送系統(Cell-type-specific delivery system)
は研究で終結させるわけではなく
当然、臨床応用を目的としています。
細胞外小胞、ナノ粒子、ジェルなどを使って
今まで実現が難しかった全ての細胞種に対する
特異的輸送を実現しようとするものです。
そうすれば、通常細胞に対する影響が少なくなり、
病変部位だけを治療する事ができる可能性があり、
副作用の少ない高度な標的治療が見込めます。
しかし、
人には必ず、何らかの「バイアス」が入ります(2)。
そのバイアスは先入観も含まれます。
良くなるだろうと思っていても
実際に臨床現場ではそうはならない。
そういう事が今までの薬剤開発、治療でも
多くあったとと言われています。
もちろんそれには
複雑な生命科学の再現性の問題も包含されています(3)。
そもそも複雑な動物や人の実験、治験前の条件を
一定にすることはできません。
その時点で一定の偏差、揺らぎを
ベースラインとして許容する必要があります。
但し、そうであっても再現性に対して
厳密な管理が必要である
と主張されている方もいます。
さらに
マウスなど動物と人では大きく異なる部分もあるので、
試験管の実験から、臨床前の動物実験、
そして人への臨床応用をつなぐ
トランスレーショナル医療は
非常に多くの困難性を有していると考えられます。
しかし、そこを真剣に考えて、
良い方法、手順、基準が確立されれば、
薬剤開発の効率性も上がってくるはずなので、
医療だけではなく経済的にも益があります。
そうすると研究や治験に資金が集まりやすくなり、
より詳しい実験、評価、規模拡大が
できるようになる可能性があります。
その様に考えると正のスパイラルの部分があります。
そういった背景の中で、
開発する側の人間としてできる事の一つは
すでに実施されている
自らの構想と近いものも含めた臨床報告を詳しく調査し、
そこから自分の領域につなげていく必要があります。
加えて、その結果から自分のモデルの確からしさを
ゼロベースで再考する必要があります。
--
本日、参照させていただく臨床報告された
抗体薬物複合体は、
細胞、ナノ粒子、細胞外小胞といった胞は使いませんが、
薬物を病変部位と一定の親和性を持つ抗体に結合させて、
輸送するというシステムです。
従って、大枠として
細胞特異的輸送系統のコンセプトと重なる部分があります。
--
Rupert Bartsch(敬称略)ら医療研究グループは
抗体薬物複合体
トラスツズマブデルクステカン
(Trastuzumab deruxtecan)。
脳に転移がみられる乳がんの患者さんにおいて
この薬剤のフェーズ2治験の結果を報告しています(1)。
その概要、背景、条件、結果の一部を参照し、
他の臨床報告を追加で参照し(10,13-15)、
そこから様々な視点の考察を加え、
それらの情報を
大切な読者の方と情報共有したいと思います。

//概要(1)//ーー
トラスツズマブデルクステカンは
人上皮成長因子受容体2、
human epidermal growth factor receptor2 (HER2)
陽性の転移乳がんにおいて
高い頭蓋外の活性を持つ抗体薬物複合体です。
Rupert Bartsch(敬称略)らは
The prospective, open-label, single-arm, 
phase 2 TUXEDO-1 trial。
これを実施しました。
年齢は18歳以上、
患者さんは
〇Previous local therapy
〇Previous exposure to trastuzumab and pertuzumab
〇No indication for immediate local therapy.
標準的な容量は
〇5.4mg /kg・3weeks
評価は
〇Neuro-oncology brain metastases criteria.
これに従います。
Simon two-stage designが
26%以下の奏効率の
61%の代わりの奏効率との帰無仮説の比較のため
使われました。
15人の患者さんが
包括解析(intention-to-treat)に参加しました。
少なくとも1回の投与が行われています。
2人(13.3%)
頭蓋内完全寛解(Complete intracranial response）
9人(60%)
頭蓋内部分奏功(Partial intracranial response)
3人(20%)
安定（SD：stable disease）変化がみられない
(As best intracranial response:最大減少値)
頭蓋内のベスト奏効率は73.3%(CI 48.1-89.1%)
全体的な生活の質
認知機能は治療期間では維持されました。
--
完全寛解も含めて高い奏功率が示されたことから
脳に転移がみられるHER-2陽性乳がんに対しての
治療選択肢として検討すべきであると
Rupert Bartsch(敬称略)ら医療研究グループは
述べられています。

//背景//ーー
脳への癌の転移はHER2陽性乳がんにおいて
1つの重要な懸念、問題です。
転移性の乳がんを持つ患者さんのうち
15%は最終的に脳へ転移します。
最も脳への転移の可能性が高いのは肺がんですが、
乳がんはその次の2番目となっています(4)。
特に
乳がんのサブタイプのうち
トリプルネガティブとHER-2陽性の乳がんは
脳への転移の可能性が高くなっています(4)。
ここ20年で脳への転移の件数は増えています。
その理由は
生存期間が延びた事と
再発の際により悪性度の高い表現型をもつ
癌が増えているかもしれないという事です(4)。
-
(考察1)
この点からまだ顕著な転移がみられない段階で
乳がんの治療をする際、
予後や再発について考慮しながら
治療方法を改善していく事は大切であると
考える事ができます。
-
一方で、検査技術の改善で
無症状の患者さんを見つけることができるようになった
という事も背景として考えられます。
--
転移性の脳腫瘍の局所的な治療として
〇whole-brain radiotherapy
〇stereotactic radiotherapy
〇stereotactic radiosurgery
〇neurosurgery
これら放射線、外科的な介入が挙げられます(5,6)。
しかし、患者さんの予後は不良で
全生存期間中央値は2か月から16カ月です。
その結果は
転移性乳がんのサブタイプによって異なります。
そのサブタイプによっては
24カ月を超えて生存できるものもあります(7)。
--
一方で全身性の治療である化学療法として
低分子量のTyrosine-kinase inhibitors(TKIs) 。
これがあります。
他方で、
高分子量の抗体薬物複合体、
(Antibody–drug conjugates(ADCs))。
これは脳腫瘍に対しては血液脳関門を越えられないため
「今までは」効果的ではないと考えられていました。
しかしながら、
この血液脳関門は血液腫瘍関門(blood–tumor barrier)に
代わり、組織が修正、破壊されます。
内皮組織の一部の穿孔、穴が形成されるため、
抗体薬物複合体のような高分子でも
脳の実質、柔組織に浸透できるかもしれない
と報告されています(8,9)。
Rupert Bartsch(敬称略)らが今回治験を実施した際に
抗体として採用されたトラスツズマブは
Hiroaki Kurihara(敬称略)ら医療研究グループによって
HER2陽性の乳がんが脳へ転移したケースにおいて
Cu-64でラベリングすることでPETで可視化しています。
全ての患者さん、全ての部位で
この抗体の向性、走化性、標的性が実現したわけではないですが、
少なくとも部分的には転移性脳腫瘍に対して
この抗体の局在性が確認されています(10)。
従って、抗体薬物複合体が脳血管の関門を超えて
実質へ浸透していることが示唆されます。
トラスツズマブデルクステカンは
トラスツズマブと同じアミノ酸シーケンスを持ち
人のHER2に結合するモノクローナル抗体(MAAL-9001)で
血漿中で安定なへき開可能なリンカーで
デルクステカンを結合させます。
このデルクステカンはトポイソメラーゼ阻害薬で
高い有効性と被膜浸透性を持っています(11,12)。
癌細胞のDNAのダイナミクスを停止させる機序を持っています。
トラスツズマブ:デルクステカン=1:8。
これであり、薬剤を多く含んでいます。
今まで活性な転移脳腫瘍の
トラスツズマブデルクステカンのデータは
限られていました。

//患者さんの情報(1)//ーー
期間：2020/7/30 - 2021/7/23
人数：15人(14人：女性)
過去の治療期間中央値：13カ月(5-65カ月)
年齢中央値：69歳(30-76歳)※高齢
癌サブタイプ
HER2-positive/luminal B　12人
HER2-positive/nonluminal 3人
癌ステージ
ステージⅠ-Ⅲ 5人
ステージⅣ 10人
※
その他の特徴、参考文献(1)Table 1参照

//評価(1)//ーー
カットオフ: 2021/12/29
フォローアップ中央値：12カ月
トラスツズマブデルクステカン 5.4mg /kg・3weeks
15人のトータル投与サイクル 170回

//結果(1)//ーー
最大の転移脳腫瘍縮小割合
100%(完全寛解) 2人
75-100%(部分奏功) 4人
50-75%(部分奏功) 3人
25-50%(部分奏功) 2人
0-25%(安定) 3人
(参考文献(1) Fig.2参照)
--
無増悪生存期間:14カ月
3人の患者さんが
フォローアップ期間中に亡くなりました。
1人が尿性敗血症、2人が癌の進行です。

//安全性(1)//ーー
(多い副作用)
貧血：グレード1 5人/グレード2 2人/グレード3 1人
好中球減少：グレード1 2人/グレード2 5人
便秘：グレード1 4人/グレード2 2人
下痢：グレード1 1人/グレード2 4人/グレード3 1人
嘔吐：グレード2 7人
倦怠感：グレード1 3人/グレード2 7人/グレード3 2人
尿路感染：グレード2 3人/グレード3 1人
低カリウム血症：グレード1 6人
骨痛：グレード1 2人/グレード2 2人
呼吸困難：グレード2 3人/グレード3 1人
脱毛症：グレード1 6人
--
(重い副作用)グレード4以上
敗血症：グレード5 1人
--
S. Modi(敬称略)らのHER2陽性乳がんに対する
トラスツズマブデルクステカン投与
の184人の大規模な調査(14)では
グレード3以上の副作用として
嘔吐：14人(7.6%)
好中球減少：36人(19.6%)グレード4:2人
貧血：15人(8.2%)
白血球減少：11人(6.0%)
リンパ球減少：11人(6.0%)
従って、嘔吐以外には血液系の副作用が大きいです。
これはひょっとするとトラスツズマブ抗体の効果かもしれません。
この抗体は下述するように結合した後
抗体依存性細胞傷害作用があるからです。
これはNK細胞や単球に作用します。
NK細胞系を改変するCAR-NK細胞でも
好中球とリンパ球の減少がみられていたので
可能性は否定できないと考えています(15)。

//生活の質(1)//ーー
治療サイクル１～１７まで
奏功がみられる患者さんにおいて
感情機能、運動機能、認知機能
それぞれにおいて維持されています。
(参考文献(1) Extended Data Fig.1)

//議論//ーー
分子標的薬なども含めて
過去の臨床結果と比較して、
ベスト奏効率は73.3%、
無増悪生存期間:14カ月。
これは規模は15人と小さいものの
ベストスコアに近い数字であると評価できます。
他に
同じ薬剤トラスツズマブデルクステカンを使った報告では
無増悪生存期間は25.1カ月となっています。
こちらの人数は261人です(13)。
さらに、
多数は脳への転移がないHER2陽性の乳がんに対する
トラスツズマブデルクステカンの
無増悪生存期間は16.4カ月となっています。
ベスト奏効率(Response rate)は60.9%となっています。
しかし、治療効果は
14か月くらいから一気に下がります。
その時期から少し遅れて
無増悪生存率も下がってきます。
つまり、再び進行する人が増えてきます(14)。
総合して言える事は
トラスツズマブデルクステカンは
原発腫瘍である乳がんにも一定の効果があり、
その効果は転移した脳腫瘍に対してもそうです。
しかし、転移の有無に関わらず、
治療から14か月くらいで
再び乳がんが進行する人が
比較的多く出てくるという事です。
この時にどのような
「表現型変化：phenotype change」があるのか？
といったことは議題になるかもしれません。
進化の理論では
種のうち多くの個体が死亡すると
残った個体の遺伝的特徴が揃いやすいというものがあります(16)。
それは同じ生物である癌細胞に対しても
当てはまる可能性があります。
初めの治療でベスト奏効において
一時的に多くの癌細胞が死滅すれば、
残りの癌細胞の遺伝的特徴が揃いやすい
ということがあるかどうか？
もし、そうであれば、それを掴んで
それに合わせた2回目の異なる治療を行うことで
今度は確実に絶滅させる事ができる可能性があります。

//考察2//ーー
トラスズマブはHER2に特異的結合性を持つ抗体なので
HER2陽性の乳がんにおいて採用され、
今回、転移性の脳腫瘍においても
少なくとも一部効果がみられたことから、
転移癌もHER2陽性である、
つまり特性が維持されていることが示されます。
また、トラスツマブは
結合したあと、NK細胞や単球に作用し
抗体依存性細胞傷害作用を持つと言われています。
従って、デルクステカンに加えて
トラスツマブ自身の免疫的な抗がん作用が期待されます。
ゆえに抗体薬物複合体での治療効果を
より詳しく分析するためには
免疫機能も含めて、期待される効果が
患者さんにおいて発揮されているか確認する必要があります。
人の治験のデータは非常に貴重なので
基礎生物学の観点から様々な分析を行う事は
トランスレーショナル医療の改善につながると考えます。

//考察3//ーー
完全寛解、部分奏功、安定と
脳腫瘍の縮小がそれぞれ患者さんごと異なります。
腫瘍の元々の大きさやどれくらい散在しているか
あるいは腫瘍の形成場所、血管の状態
によっても異なると思いますが、
治験段階としては
Cu-64などでラベリングしてPETで確認して
本当に抗体薬物複合体が脳腫瘍に届いているか？
というのを分析したいというのがあります。
〇輸送されて効いているのか？
〇輸送されなくても効いているのか？分離するなど。
〇輸送されているけど効いていないのか？
〇輸送されていなくて効いていないのか？
こういったことを確認するためには
少なくとも2回以上分析する必要があります。
一方で、
Hiroaki Kurihara(敬称略)らFigure.2に示した(10)
PETのイメージから2つの可能性が少なくとも考えられます。
〇抗体が確かにHER2受容体に引き付けられた。
〇抗体は血液脳関門が乱され、穴が開いていたため
　そこで検出された。
ということです。
もし、後者であれば、抗体薬物複合体の利点は
生体内で十分に生きていない事を示唆します。
それを切り分けるためには
脳ではなく、乳房のPET画像から同様に
抗体薬物複合体の分布をみる必要があると思います。
もし、乳房で抗体薬物複合体が
腫瘍形成部に顕著に局在化していれば、
抗体の結合親和性は薬剤輸送に貢献している
と評価することができます。
後者に関しては参考文献(10)の
Figure.2のPatient No.2のデータを見た時に
可能性として頭に浮かびました。

//筆者の視点と結論//ーー
トラスツズマブデルクステカンは
原発腫瘍である乳房にあるHER2陽性乳がんと
そこから転移した脳腫瘍の両方に効果があります。
しかし、その効果は個人差があります。
14か月を超えてくると、
再び、乳がんが進行してくる人が増えてきます。
腫瘍が1回目で最小化した時に
その治療に耐えて残った癌細胞の遺伝子的特徴を
何とか分析したいというのがあります。
そこから2回目の異なる治療も視野に入れて
腫瘍組織絶滅を実現を考えます。
それは完全寛解する人が増える事を意味します。

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