細胞外小胞と免疫制御の関係について

免疫系は精緻なネットワークを築いていて
免疫細胞同士がサイトカイン分泌や
表面リガンドによる直接的な結合によって
その活性を制御していると考えられます。
しかし、それだけではなく
免疫細胞が放出する細胞外小胞も
免疫細胞が持つ表面リガンドを持ち、
細胞内にある形質に影響を与える
miRNAなどを輸送する事から
免疫系に大きな影響を与えていると考えられます。
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Edit I. Buzas(敬称略)は
免疫細胞から放出される細胞外小胞の役割の総括の中で
免疫制御について述べています。
その部分を丁寧に参照させていただき、
考察を加えました。
その内容を読者の方と情報共有したいと思います。

//免疫制御//ーー
免疫の制御に関わる多数の分子が
細胞外小胞の表面で見つかっています。
例えば、
〇Immune-checkpoint molecules cytotoxic T lymphocyte antigen 4(CTLA4)
〇Programmed death ligand 1 (PDL1)
〇Apoptosis-inducing ligand FASL (CD95L)
〇Ectoenzymes CD39 and CD73
これらです。
制御型T細胞(Treg)は細胞外小胞を放出し、
その細胞外小胞は制御型T細胞の免疫抑制活性に貢献します。
それは上述したCD73の表面発現のような
様々な機序によって生じます。
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実際、CD73によるアデノシンの産生は
Treg細胞によって生成された細胞外小胞の
免疫抑制効果において重要です(2)。
Treg細胞由来の細胞外小胞の活性は
細胞外小胞に関連するmiRNAs(miR155, Let7b and Let7d)。
これらによって制御されています。
TregによるCD4+T細胞反応のmiRNAsとエクソソームの
鍵となる役割は
〇Dicer-deficient Treg細胞
〇RAB27A and RAB27B double-deficient Treg細胞
これらを使うことで生じます。
これらの細胞はそれぞれ、
miRNA, エクソソームの生合成が乱されています(3)。
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T細胞に加えて、
樹状細胞はTreg細胞由来の細胞外小胞における標的です。
Treg細胞由来の細胞外小胞に関連する
特異的miRNAs(miR-150-5p and miR-142-3p)。
これは細胞外小胞の取り込みの後、
樹状細胞のサイトカイン産生を改変します。
その改変はLPS露出樹状細胞によって
IL-10産生の増加、IL-6産生の減少を導きます。
これは、自己免疫反応が寛容原生を持つ樹状細胞によって
抑制される機序です(4)。
癌細胞由来の細胞外小胞はPDL1を輸送し
PD1発現CD8+T細胞の活性を抑制します(5)。
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幹細胞由来の細胞外小胞の免疫制御の役割は
注目に値します。
幹細胞由来、前駆細胞由来の細胞外小胞の特徴が
細胞外小胞ベースの治療においてどのように生かされるか？
それについてはEdit I. Buzas(敬称略)は後述してます(1)。
幹細胞由来、前駆細胞由来の細胞外小胞は
多くの種類の免疫細胞の機能を抑制します。
例えば
〇T細胞
〇B細胞
〇NK細胞
〇樹状細胞
〇単球
〇マクロファージ
これらなどです(6)。
幹細胞由来の細胞外小胞によって引き出される機能の
生理機序は
〇Induction of T cell apoptosis via adenosine A2A receptor
〇Transfer of miR-155-5p to B cells
〇Downregulation of the PI3K–AKT pathway
〇Suppression of NK cells by transforming growth factor-β(TGFβ) mediating downstream signalling through SMAD2 and SMAD3
〇Upregulation of miR-146a expression
〇Downregulation of FAS (also known as CD95) expression in DC
〇miR-182- mediated targeting of the Toll-like receptor 4 (TLR4)–NF-κB–PI3K–AKT pathway in macrophages
これらを含みます(6)。
細胞外小胞を炎症性疾患の治療のツールとして用いる事の
関心は高まってきています。
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細胞外小胞によって仲介された免疫制御は
妊娠の免疫機能に関与します。
セミ同種異系の胎児への免疫寛容の維持に関して
これが関与します。
健康な妊娠女性では合胞体栄養細胞由来の細胞外小胞が
いくつかの方法で胎児-母体の境界で
通常の免疫抑制的な機能に貢献します。
その細胞外小胞は
NK細胞の活性化受容体MKG2Dに対して
リガンドを輸送します。
そのリガンドは
〇MICA, MICB and UL16 binding proteins。
これらで、輸送された結果
活性化受容体MKG2Dを抑制します(7)。
↓
(考察)
子供の栄養の供給元である血中に存在する
リンパ球のうち7割がNK細胞です(11)から
その活性が精密に制御されているという事は
母児の健康において重要な意義を持つと考えることができます。
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その細胞外小胞は
〇Pro-apoptotic proteins FASL 
〇TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)
これらも輸送します(8)。
また、
〇HSPE1 and 輸送されたmiRNA
これらを通してTreg細胞の分化を促します(9)。
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上述したように
細胞外小胞は鍵となる自然、獲得、制御型免疫系において
それぞれ機能を有しています。
それは細胞外小胞を介した基礎的な免疫機能が
健康や病気の中で予防、病理に関わる免疫反応に
どのように関わっているか？
この疑問を与えます。

//考察//ーー
細胞外小胞が病理とどのように関わっているか？
という疑問に対する一つの重要な視点は
それぞれの免疫細胞や免疫系に影響を与える細胞が
放出する細胞外小胞の量にあると思っています。
免疫シナプスを形成したり、
アポトーシスをしたり、
組織が炎症、癌化したり、、、
そういったときに細胞外小胞の放出量はどうなるか？
想定では増えると考えられます。
例えば、癌の患者さんでは
循環している細胞外小胞は健康な人の
3倍であるという報告もあります(10)。
但し、癌細胞由来の細胞外小胞によって
3倍に増えているかどうかはわかりません。
このように、
細胞外小胞の量が増えれば、
ドナー細胞の影響が周りに広がりやすくなるため
例えば、癌細胞であれば、
その影響を色濃く免疫系も影響を受けてしまいます。
例えば、PDL1-PD1の免疫チェックポイントも一つです。

(参考文献)
(1)
Edit I. Buzas
The roles of extracellular vesicles in the immune system
Nature Reviews Immunology (2022)
(2)
Smyth, L. A. et al. CD73 expression on extracellular 
vesicles derived from CD4 +  CD25 +  Foxp3 +  T cells 
contributes to their regulatory function. Eur. J. 
Immunol. 43, 2430–2440 (2013).
(3)
Okoye, I. S. et al. MicroRNA- containing T regulatory- 
cell-derived exosomes suppress pathogenic T helper 1 
cells. Immunity 41, 89–103 (2014).
(4)
Tung, S. L. et al. Regulatory T cell derived extracellular 
vesicles modify dendritic cell function. Sci. Rep. 8, 
6065 (2018).
(5)
Chen, G. et al. Exosomal PD- L1 contributes to 
immunosuppression and is associated with anti- PD-1 
response. Nature 560, 382–386 (2018).
(6)
Xie, M. et al. Immunoregulatory effects of stem cell- 
derived extracellular vesicles on immune cells. Front. 
Immunol. 11, 13 (2020).
(7)
Hedlund, M. et al. Human placenta expresses and 
secretes NKG2D ligands via exosomes that down- 
modulate the cognate receptor expression: evidence 
for immunosuppressive function. J. Immunol. 183, 
340–351 (2009).
(8)
Stenqvist, A. C. et al. Exosomes secreted by human 
placenta carry functional Fas ligand and TRAIL 
molecules and convey apoptosis in activated immune 
cells, suggesting exosome- mediated immune privilege 
of the fetus. J. Immunol. 191, 5515–5523 (2013).
(9)
Kovács, Á. F. et al. Unravelling the role of trophoblastic- 
derived extracellular vesicles in regulatory T cell 
differentiation. Int. J. Mol. Sci. 20, 3457 (2019).
(10)
KomalAbhange et al.
Small extracellular vesicles in cancer
Bioactive Materials Volume 6, Issue 11, November 2021, Pages 3705-3743
(11)
Gurman Kaur, Caroline B. M. Porter, Orr Ashenberg, Jack Lee, Samantha J. Riesenfeld, Matan Hofree, Maria Aggelakopoulou, Ayshwarya Subramanian, Subita Balaram Kuttikkatte, Kathrine E. Attfield, Christiane A. E. Desel, Jessica L. Davies, Hayley G. Evans, Inbal Avraham-Davidi, Lan T. Nguyen, Danielle A. Dionne, Anna E. Neumann, Lise Torp Jensen, Thomas R. Barber, Elizabeth Soilleux, Mary Carrington, Gil McVean, Orit Rozenblatt-Rosen, Aviv Regev & Lars Fugger 
Mouse fetal growth restriction through parental and fetal immune gene variation and intercellular communications cascade
Nature Communications volume 13, Article number: 4398 (2022)