疾患に繋がる老化細胞の機序、治療、考察

高齢化率は年々上昇し続けています。
WHOは2030年までに60歳を超える人は
6人に1人となり、21億人になると見積もっています(4)。
--
(考察1)
一般的に高齢になると様々な疾患に罹りやすくなるため
医療だけではなく、
それに伴う費用や労働資源なども考えると
1つの大きな社会問題であると考えます。
今後、「よい人生の全うの仕方は何か？」
というのを社会的に考える必要があります。
デビッド・A・シンクレア, マシュー・D・ラプラント(敬称略)は
老化を正しく理解すれば、
120歳まで健康な体を手に入れる事は
可能かもしれないと言われています(3)。
いずれにしても大病をせず、
苦しまずにより長い人生を全う出来たらよいのかもしれません。
上述した事に対する社会的な解はまだはっきりしません。
--
生涯を通じた老化のプロセスは
多くの急性、慢性の病因となる病変部位で
(少なくとも局所的に)加速している可能性があります。
それは子供も含まれます(5-10)。
--
(考察2)
これは非常に重要な事実です。
人は液体や間質等などもありますが、
大きな影響を与えるのが「細胞」です。
その細胞の発生からの時間と老化の関係が
顕著に比例関係から逸脱する事を意味します。
言い換えば、
細胞発生から数年経っても若々しいものもあれば
細胞発生から下手したら数分で老化するものもある
ということです。
(※但し、自然な老化はそのまま細胞死して
組織の修復に繋がるのでよいとされます。
ここで問題にする老化は細胞死しない
蓄積される老化です。)
細胞は胃や腸などは1日で入れ替わるので
その"数珠つなぎ"の中で老化が決まるので
増殖や分化における老化に関わる遺伝子などの
継承を理解する事は大切です。
デビッド・A・シンクレア(敬称略)らの記述でも
示唆されますが(3)、
「老化を理解する事は多くの疾患の原因を理解する。」
ことにつながるかもしれないということです。
それは子供がかかる小児がんでもそうかもしれません。
小児がんも細胞の老化によって生じている可能性です。
そのような「普遍性(Universality)」の可能性があるので
タンパク質、核酸などのミクロから
細胞、組織、臓器、身体、脳、
それらのネットワーク、
臨床症状、疫学などに至るマクロまで
あらゆるスケールで
「老化とは何か？」
「老化を予防する手段はあるか？」
「若返らせる手段はあるか？」
それについて考える事は極めて重要です。
--
基本的な老化のプロセスは
受精前から決まっている可能性があります。
例えば、老化した卵子のもととなる卵母細胞は
ダウン症候群と関係していると考えられています(11,12)。
老化細胞は老化の間、
病変部位に蓄積すると考えられています。
この老化細胞を除去する
老化細胞除去薬(Senolytic drugs)は
2015年に初めて報告されました。
その後、
Selim Chaib, Tamar Tchkonia & James L. Kirkland(敬称略)
がTable.1に示すように(1)
突発性肺線維症や慢性腎疾患などを初め
様々な疾患に対して臨床試験が行われています。
--
老化の具体的な機序は以下です。
〇遺伝子的不安定性
〇前駆細胞疲労、不全
〇テロメアの変化、短縮化
-
〇エピジェネティック変化(※1)
(※1)デビッド・A・シンクレア(敬称略)らは
特に遺伝子発現を決めるエピジェネティック変化の
影響を強調しています(3)。
もし、そうであれば、「遺伝子のスイッチ」を
多彩な機序で制御できる可能性のある
miRNAsを使った治療は老化治療に効果を発揮する
可能性があります。
-
〇変化した細胞間コミュニケーション(※2)
(※2)細胞間コミュニケーションにおいて
重要な役割を果たすエクソソームを含む
細胞外小胞は老化機序において重要な役割を
果たしている可能性があります。
従って、下述する細胞外小胞の理解は
新たな診断、治療の可能性を示す可能性があります。
-
〇慢性低グレード炎症
〇線維化
〇細菌叢不全(腸、肺など)
〇細胞の老化
これらなどが挙げられています(13,14)。
--
一方、臨床症状としては
〇フレイル(活動や筋力の低下)
〇不動性
〇サルコペニア(筋肉量の低下)
〇緩やかな認知機能低下
〇失禁
〇回復力の低下(手術、化学療法、感染症など)
これらが挙げられています(15-17)。
--
細胞の老化を標的とした介入は
その標的以外の上述した老化に関わる症状を回復させる
ことがあります(18-36)。
--
Selim Chaib, Tamar Tchkonia & James L. Kirkland(敬称略)
からなる医療研究グループは
〇細胞の老化のメカニズム
〇老化細胞除去薬の発見と改善
〇SASP抑制薬と老化細胞除去薬の比較
〇臨床前モデル
〇臨床試験、将来の展望
これらについて総括されています(1)。
一方で
Yoko Tanaka and Akiko Takahashi(敬称略)は
老化細胞と細胞外小胞の関係について総括されています(2)。
それら内容の一部を参照し、独自の調査、考察を加え、
世界、日本の大切な読者の方と情報共有したいと思います。

//細胞老化のメカニズム//ーーーーー
老化細胞は本質的に細胞サイクルが不可逆的に停止した状態
にあります。しかし、増殖はできます。
それによって、病変部位に蓄積します。
あるいは体中に徐々に伝搬します。
この老化細胞は
〇DNA損傷
〇癌遺伝子活性化
〇ミトコンドリア不全
〇反応性代謝物
〇酸素過剰、低酸素
〇毒性タンパク質ストレス
〇細胞外信号
〇感染症
〇機械的ストレス(せん断応力、変形など)
〇レジスタンス運動
〇老化細胞からの分泌物の取得
これらなどが関係します(37-46)。
このようなストレスを与えるストレッサーの多くは
〇DNAダメージ反応信号活性化
〇p53/p21^CIP1/WAF1活性化
〇p16^INK4a/網膜芽細胞タンパク質活性化
これらを導きます。
この結果、上述した細胞サイクル停止や
Senescence-associated secretory phenotype(SASP)、
細胞老化随伴分泌現象。
これらが生じます(47-52)。
この細胞老化随伴分泌現象(SASP)は
DNAダメージに伴って
〇サイトカイン
〇ケモカイン
〇生体活性脂質
〇活性代謝物(活性酸素)
〇細胞外マトリックスタンパク質分解酵素
〇細胞外マトリックスリモデリング因子
〇ノンコード核酸
⇒MicroRNAs, Circular DNAs, Mitochondrial DNA
これらが放出される現象を指します
-
(考察3)
必ずしも細胞老化随伴分泌現象が
出発点としてDNAダメージを伴うかわかりません。
デビッド・A・シンクレア(敬称略)らは
DNAは比較的頑丈であると述べられています。
その中でDNAの装飾因子や転写、翻訳活性因子など
遺伝子発現の制御に関わるエピジェネティックスの
重要性について述べられています(3)。
しかし、こうした遺伝子の変化も
同様に上述した分泌物の生成に関わると考えられます。
細胞老化随伴分泌現象は
細胞内、細胞外、細胞間など
あらゆる系統で影響を与えると考えられます。
遺伝子情報に従って、
新たに生成される基地は細胞内ですから
老化が数珠つなぎで進んでいるところを緩やかにし
それを停止させ、逆に若返らせるためには
流動性の免疫系も含めて
老化している細胞を確実に検知して
それを選択的に取り除いていく必要があると考えられます。
--
〇SRCキナーゼ
〇PI3K–AKT信号経路
〇ヒートショックタンパク質経路
〇Serpines
〇ミトコンドリア経路
〇アポトーシス制御因子BCL-2関連タンパク質
これらのような細胞死を防ぎ生存性を高めるような
信号の亢進を通して
SASP自体はアポトーシス活性を持っていますが、
それを受け取っても生存する事が可能になります。
老化細胞自身が作り出した
細胞毒性微小環境にも関わらず
生存する事が可能になります(53-57)。
-
(考察4)
ここまでの老化の全体的な印象としては
大元は遺伝子変異やその発現の制御の不全によって
身体全体のシステムが相互作用、伝搬しながら
崩れていく感じです。
科学の世界にはエントロピーという考え方があります。
エントロピーは増大する方向にあり、
最終的には乱雑になります。
しかし、人の身体は動的平衡を保っています。
ある程度変化はあるにしても
身体の形や位置は大きくは変わりません。
それはエントロピー増大に逆らっています。
シュレーディンガー(敬称略)は
人は食べることでエントロピー増大に逆らい(58)、
動的平衡を保っていると記述されています。
その観点で考えると、老化するとは
本来生きていくために必要な動的平衡が
少しずつ崩れて行っている
という風に捉える事もできるかもしれません。
それを若返らせるとなれば、
またエントロピーを下げ、
整った世界に戻す必要性がある
と極めて単純には考える事ができます。
そもそも遺伝子やその発現を
長い間、大きく崩れずに保っていくということが
エントロピーの考え方からすると
物理的に難しいのかもしれません。
その遺伝子構造、システムを擾乱させる要因は
内的にも外的にもあります。
その安定性を人の力によって高め、
その持続性を高めるためには
1つの考え方としては
日々の環境の変化の中で同じ味を追究する料理家が
調味料を微妙に調整するように
遺伝子の状態を制御していくということが
必要なのかもしれません。

<細胞老化随伴分泌現象>ーー
老化を経験するほとんどの細胞は
細胞老化随伴分泌現象を発現させ、発達させます。
この老化細胞の30-70%において
この細胞老化随伴分泌現象は
向炎症性、向アポトーシス性、向線維性因子を
持っていると考えられています(59-64)。
これらのいくつかは
それ以前は老化細胞ではなかった
局所的、あるいは内分泌の様式で離れた位置にある
細胞を老化させる可能性があります(38,46)。
この向アポトーシス性を持つ
細胞老化随伴分泌現象は老化細胞の蓄積や
維持を促し、局所的、身体全体に
悪影響を及ぼします(24)。
逆に細胞老化随伴分泌現象の中には
再生性や組織修復を図るものもあります。

<細胞老化随伴分泌現象の悪影響>
通常、老化細胞はNK細胞や他の免疫細胞によって
それらが発達した後、
数日から、数週間で除去されます(62,65-68)。
老化細胞が限界を超え、閾値を超えたら
老化細胞は蓄積され、
老化細胞は細胞老化随伴分泌現象によって
傍分泌、内分泌の機序で
周辺、離れた細胞に老化信号を起こり、
免疫細胞による除去能力を超えて
老化細胞が拡大していく事がおそらく考えられます(62)。
そうなると
Selim Chaib, Tamar Tchkonia & James L. Kirkland(敬称略)
がTable.2で示すような老化に関わる
多種多様な疾患に関わります。
そうなると負のスパイラル(feed-forward loop)となり
本来、老化現象から身体を救うはずの
免疫細胞からなる免疫機能へも悪影響を及ぼし、
それによって、またその疾患の悪化や
他の疾患に結びつく可能性があります(62)。
細胞老化随伴分泌現象や免疫機能の不全に寄って
慢性的な炎症が生じる事が考えられます。
また、これらの老化因子は
身体に存在する幹細胞を含めた前駆細胞にも影響を及ぼし
身体の恒常性維持の為に必要不可欠な
組織の修復や再生機能に影響を及ぼしてしまいます(18,21,24,26,34)。
--
細胞老化随伴分泌現象は細胞内や細胞外の環境因子によって
影響を受け、それによる連鎖的な悪影響も変わってきます。
例えば、
〇Damage-associated molecular patterns(DAMPs)
〇Pathogen-associated molecular patterns(PAMPs)
これらによって
細胞老化随伴分泌現象のアポトーシス活性や
炎症活性が高まることが知られています(13)。

//老化細胞除去薬の発展//ーー
老化細胞には
Senescent cell antiapoptotic pathways(SCAPs)。
これらの１つ以上の亢進がみられます。
これはB細胞リンパ腫や慢性リンパ性白血病などの
癌細胞にも似たような経路が見つかっています。
これらは自身のアポトーシスは防ぎながら
周辺の組織を破壊するアポトーシス機序を有しています(69,70)。
Bioinformatic分析によれば
このSCAPを標的とする46の分子が見つかっています(71)。
これらから3つの視点で選択されました。
①複数のSCAPを標的とする。
②経口投与ができる。
③すでに知られている安全な自然の物質である。
これらです。
例えば、
2006年から使用されているDasatinib。
ケルセチン、フィセチンなどがあります(71,72)。
これはフルーツや植物に含まれます。
ケルセチンは玉ねぎ。
フィセチンはいちごやリンゴに多く含まれます。
--
いくつかのタイプの老化細胞では
SCAPsは非常に豊富であり、
単一の機序で細胞から除去することは難しく
組み合わせ治療が有効かもしれないとされています。
--
他には
BCL-2経路抑制剤である
ABT-263, A1331852, A1155463が
特定の細胞種の老化細胞の細胞死を誘発するとされています(72)。
しかし、ABT-263は
血小板減少症や好中球減少などの副作用が
投与後すぐに現れています(73-76)。
--
おそらく老化細胞をリスクを下げたうえで除去するには
多くの細胞種に対して緩く効果があり、
広範な老化細胞種に効果がある事です。
それによって副作用を減らせるかもしれません(1)。
--
第二世代の老化細胞除去薬としては
リソソームATPase抑制剤があります(77)。
いくつかの老化細胞はこれに感度が高いとされています。
--
次は免疫的なアプローチです。
老化細胞はいくつかの表面タンパク質の発現が高まっているので
それを標的としたCAR-T, CAR-NK細胞技術や
ワクチン、抗体薬物複合体などが挙げられます。
-
(考察5)
CAR-Tは高価で、移植片対宿主病などのリスクもあるので
近年注目が集まっている
CAR-NK細胞は老化細胞除去薬として一つ注目される可能性があります。
実際にNK細胞自身が本来持つ機能として
老化細胞除去効果があるからです。
また、抗原認識を行わない事から
移植片対宿主病(拒絶反応)が原理的に起こりにくいことや
臨床でそれが一部確認されています(78)。
CAR-NKは「allogeneic(同種異系)」での投与が
おそらく可能なので、貯蔵することが可能です。
それによって価格も下げられる可能性があります。
従って、免疫的なアプローチならば、
NK細胞というのは一つの選択肢になる可能性があります。
マクロファージも同様です。

//SASP抑制剤//ーー
老化細胞除去薬は老化細胞を細胞死させ、除去する事を
目的としていますが、SASP抑制剤は
細胞の中のSASP信号を抑制する事を目的としています。
それを「Senomorphics」と呼びます。
〇Transcription factor nuclear factor(NF)-κB
〇The JAK–STAT signal transduction pathway
〇Serine/threonine protein kinase mTOR
〇Mitochondrial complex-1-related or 4-related targets
これらが標的となります(79-82)。
 
//老化を測る指標//ーー
今まで行われてきた動物を用いた臨床前試験
人を用いた臨床試験では
特定の疾患に焦点をあてて、
その効果について評価されています。
(例えば、Ref.(1) Table,1 Table.2)
老化治療において本流として大切なのが、
今、それぞれの組織(あるいは細胞種)が
どれくらい老化が進んでいるか？
という診断を行うという事です。
これを「Gerodiagnostics」と呼びます。
全ての組織を取り出すわけにはいかないので、
血液、尿、脳脊髄液、腹水、胸膜液、汗、涙など
あらゆる生検を使って、
老化細胞特異的な循環している核酸、
下述する細胞外小胞を検出する分析を行うことです。
そのGerodiagnosticsスコアが
人への老化細胞除去薬の投与によって
血液サンプルから2019年に初めて評価されました(47)。
いずれにしても、理想的には
細胞種ごとのGerodiagnosticsスコアの基準が必要だと思います。
様々な疾患がありますが、
その疾患特有の細胞種とそうではない細胞種の
細胞の年齢の違いが細胞レベルで現れるか？
それを液体生検で確かめられるか？
老化の程度は
一つ一つのマーカーを次元化して
人工知能や機械学習を使って数値化する
といったことも考えられるかもしれません。
その診断が適切にできるようになると
老化細胞除去薬やSASP抑制剤の効果の評価の精度も
上がってくると思います。
単に特定の病気がよくなった、そうではないではなく
細胞種レベルで老化が本当に改善したかどうか？
がわかるようになる可能性です。
それは目指す価値があると考えます。
そのためには細胞の(良くない)老化の程度の定義
それを測る手順はどのようであるか？
その統一化のための国際的な議論が必要になるのではないか
と考えます。

//老化細胞からの細胞外小胞の分泌//ーー
若い(特質を持つ)細胞よりも
老化細胞は30～50倍の細胞外小胞を放出する
と考えられています(83)。
-
(考察6)
もし、これが一般的に当てはまるならば、
老化細胞は通常細胞よりも
細胞老化随伴分泌現象(SASP)を含めて
より多くのメッセージを他の細胞に対して
傍分泌、内分泌の様式で送っている事になります。
従って、
細胞外小胞の生成を亢進する機序を掴み
老化細胞での細胞外小胞の形成、放出を抑制する事で
老化細胞情報の広がりを抑えられる可能性があります。
-
この細胞外小胞の分泌を抑制すことは
Alix もしくはRab27a。
これらの遺伝子をサイレンスすることで可能になる
とされています(2)。
また、それによって
老化細胞の細胞死を促すこともできるかもしれない
とされています(83)。
-
細胞外小胞が多く放出される機序は
DNAダメージ⇒
Sphingomyelin synthase 2発現抑制⇒
セラミド合成活性化、オートファジー抑制⇒
(小さな)細胞外小胞の生合成、分泌。
これらの経路となっています(84)。
一方で
DNAダメージ、p53活性化⇒
エンドソーム遺伝子(CHMP4C and caveolin-1)発現⇒
多小胞体の新たな合成⇒
(小さな)細胞外小胞、エクソソーム生成。
これらも示されています(85)。
-
また
ノンコーディングRNAである
miRNAは老化細胞からエクソソームに内包されて輸送されます。
それは細胞老化随伴分泌現象において
免疫監視の中で重要な役割を果たしている可能性があります(86)。
Telomeric repeat-containing RNAは
組織の微小環境から老化細胞をマクロファージを引き付ける
事によって除去している可能性があります(2)。

//バイオマーカーとしての細胞外小胞//ーー
細胞外小胞はバイオマーカーとして有用かもしれません。
放射線、H-RAS^G12V誘発老化細胞サンプルにおいては
ANXA1, ANXA2, ENO3、AHNAK and SLC1A5
これらが亢進。
ITGA1,　COL6A2, COL6A1 and COL6A3
これらが抑制。
これが質量分析法によって明らかになっています(87)。

//細胞外小胞による治療//ーー
Yoko Tanaka and Akiko Takahashi(敬称略)が
示すように老化細胞に関連した細胞外小胞があります。
それがSASPを輸送するとあります。
SASP抑制剤、miRNAsなど鍵となる物質を
細胞外小胞に積載するときに
老化細胞から放出された細胞外小胞が
老化細胞の特徴を有していて、
老化細胞に走化性、向性を示すのであれば、
それを輸送キャリアとして利用する事ができます。
例えば、
老化細胞の表面タンパク質として
DEP1 PTPRJ CD148
B2MG B2M
CD264 TNFRSF10D TRAILR4
CD36
ICAM-1
MDA-VIMENTIN
DPP4 CD26
NOTCH1
NOTCH3
SCAMP4
MICA/B ULBP2
uPAR
これらは
Martina Rossi and Kotb Abdelmohsen(敬称略)によって
Table 1に示されています(88)。
これらのような特徴的な表面タンパク質は
老化細胞から放出される細胞外小胞に引き継がれている可能性があります。
また、これらの表面タンパク質と対を成す表面リガンドが
細胞外小胞に発現されている可能性もあります。
それにより特異的輸送が可能かもしれません。
また、老化細胞は多くの細胞外小胞を放出する事から
生産性の面で優れているかもしれません。
もちろんそれの裏側には癌化などリスクもあると考えられます。
そうした点で考えた場合には
NK細胞、マクロファージを初め、
老化細胞を除去、細胞死させる免疫細胞から
生みだされた細胞外小胞は一つの選択肢となるかもしれません。
免疫機能による老化細胞の除去は
細胞自身だけではなく、
細胞外小胞を含めた傍分泌、内分泌様式も
併せ持っている可能性があるからです。

//考察7//ーー
老化細胞除去薬で治療する際には
時には「全身の中の一部を占める」散在した老化細胞を
識別して、選択的に排除、細胞死させる必要があります。
少なくともその際に必要となるのは
老化細胞に見られる「共通の」生理機序を見つける
必要があります。
言い換えれば、細胞種ごとの老化細胞に見られる
特有の生理機序がそれぞれ異なれば、
全身の老化細胞を選択的に除去する事が難しい事を意味します。
上述したようにそれは細胞種ごと異なるとされています(1)。
NK細胞を含め、免疫細胞が
どのように老化細胞を認識して除去しているか？
そのメカニズムは一つ参考になるかもしれません。
あるいは
老化治療において、
上述したCAR免疫療法も含めて
NK細胞を初め、免疫細胞の老化除去能力を
選択的に高めるような免疫の視点からの老化治療も
選択肢の一つになるかもしれません。

//考察8//ーー
老化治療において
将来の健康寿命を見据えた上で
大まかなコンセプトを考えてみます。
自分の等身大の身体の中で
それぞれの細胞種において
細胞の年齢(好ましくない老化の程度)があるとします。
それは同じ速度では動きません。
あるところは非常に高い数字になっています。
一方で、低い数字の所もあります。
おそらく体中を細胞の年齢でマッピングして
赤から青へのグラデーションで図示した時に
顕著に赤(年齢が高い)ところがあれば、
そこを集中的に老化除去薬やSASP抑制剤で治療することで
そこだけではなく、
周りへの老化への悪影響も防ぐことができます。
あるいはナノ粒子、細胞外小胞を使った
miRNAsを使った治療は老化に関わる遺伝子発現を
多彩な経路で修正する上で効果的な可能性があります。
基本的に90歳くらいの人は
おそらく身体の多くの部分で細胞の年齢が高くなっているので
細胞種の異なる全身を老化治療する事は難しいですが、
60歳、70歳くらいの人において
相対的に年齢が上がっているところを治療する事は
意味があるかもしれません。
ただ、そういう所は比較的高い確率で
何らかの疾患になっているかもしれません。
ひょっとすると上述した老化研究は
そうした局所的であると考えられる疾患は
内分泌的な機序で全身に影響を与える事を示唆している
可能性があります。
そういう視点を持つことは大切かもしれません。
例えば、
癌の治療においても
周りの通常の細胞に多くダメージを与えた結果
寛解したとしても、
それによる細胞の年齢上昇は免れないかもしれません。
癌細胞は消えても、老化細胞は蓄積してしまうかもしれません。
そうした時に癌治療と共に
老化細胞除去薬やSASP抑制剤の併用などが考えられます。
しかし、こうした治療に対する評価は
上述したようにGerodiagnosticsが確立されている事が
前提にあって可能になります。

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