蓄積する悪い細胞の老化の条件と治療実現に向けた考察

老化というと高齢になる事をイメージしたり、
あるいは早老症など希少疾患なども想定しますが、
実際に自分の身体の中も
ある特定部分は老化しているかもしれないし、
通常は若いと考えられる子供や青年が罹る疾患も
細胞の老化が関与しているかもしれません(2)。
従って、細胞の老化について考える事は
高齢になって罹る多くの疾患だけではなく
子供や若い時から罹る可能性のある
希少なものも含めた疾患の原因を突き止める事に
つながる可能性があります。
従って、追究する価値は想像しているよりも
大きい可能性があります。
--
その細胞の老化についての細胞生物学的な基礎は
今述べた様に多くの疾患の病因に関わる可能性があるので、
従来から明らかにされている知見、
それに対する調査、考察を共有する事は
世界の医療を改善していく上で非常に重要です。
昨日、このブログに上梓した私の老化に関する
情報では不十分であるという認識です。
従って、付加的な記事が不可欠です。
本日は
Daniel Muñoz-Espín & Manuel Serrano(敬称略)
が2014年に上梓された
細胞の老化の生理学、病理についての
総括の内容の序章の一部を参照し、
そこからどのような重要事項が挙げられるか？
逐次、調査、考察、意見を加えながら、
大切な読者の方と情報共有したいと思います。
この記事が何かのきっかけとなり、
薬剤発見(Drug discovery)に繋がればと考えます。

//概要、追記//ーー
近年の細胞老化の見識は
通常の身体の成長初期の胚形成から組織の損傷に至るまで
様々な組織の構造の再構築のきっかけになる事を示しています。
通常の細胞の発達や役目を終えた細胞の細胞死などの
サイクルを構築するにあたって
老化細胞は自らの増殖を止め、
免疫細胞を引き寄せ、組織の再生を促進します。
従って、排除と再生のサイクルにおいて
細胞の老化は重要な役割を果たします。
これは細胞の本来の形で
「良い老化」と捉える事ができると思います。
しかし、細胞の老化はその側面だけではありません。
負の側面もあります。
老化細胞自身が自らの細胞死を防ぐようにプログラムされ
周りの細胞、組織を損傷させます。
その老化細胞が蓄積し、
さらに傍分泌、内分泌の様式で周りの細胞に影響を与える、
いわば「悪い老化」もあります。
癌治療においては
上述した「良い老化」に目を向け
その老化を推し進める治療によって
癌細胞を効率よく細胞死させ、
増殖や線維化による組織のダメージを
より小さくすることができます。
一方で、
「悪い老化」に目を向けたときに
蓄積された老化細胞を除去することは
組織機能の回復につながる可能性があります。
従って、
細胞の老化を考えるときには
「良い老化」と「悪い老化」を整理し
そこから、
それぞれを医療に生かす必要性があります。
その極性の一つとして
老化細胞の時間の長さが関係しています。
良い老化細胞は、一時的に作用して、消滅し、
悪い老化細胞は、慢性的に作用して、蓄積します。
その一つは上述したように
老化細胞自身の細胞死するプログラムが
正常に働いているかそうではないか？
ということが一つの重要な違いであると考えられます。

//老化の機序//ーー
老化を誘発する経路のうち多くは
p53(TP53 in humans)
p16 (cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors)
p15 (INK4B encoded by CDKN2A)
p21 (WAF1 encoded by CDKN2B)
p27 (encoded by CDKN1B)
これらを活性化させます。
これらを活性化させる原因は
〇DNAダメージ
〇テロメアロス
〇CDKN2A 抑圧解除
〇活性酸素ストレス(ROS)
〇発がん性信号
〇腫瘍抑制因子不活性化
〇細胞老化随伴分泌現象(SASP)
〇染色体倍数性
〇細胞の融合
これらが関わっています。
これらのストレスによって
細胞周期に関わる
CDK1, CDK2, CDK4, CDK6
Cyclin A, Cyclin E, Cyclin D
に影響を与えます。
これらの遺伝子、タンパク質は
細胞の老化に深く関わります。
例えば、CDK4/CDK6抑制剤は抗がん剤として使われます。
これは癌細胞を細胞サイクルの観点で老化させて
細胞死を誘導することを目的としています。
このような細胞の老化、細胞死の誘導は
上述した様々なストレス因子によって生じると考えられます。

//悪い老化を決める因子//ーー
おそらく老化細胞、組織、微小環境の良し悪しを決めるのは
老化したそれら自身の寿命に関わると考えられます。
もともと、老化細胞や細胞老化随伴分泌現象(SASP)は
アポトーシス活性を持っているので
自然な形では周辺組織も含めて細胞死して、
また新しく入れ替わるようにできています。
しかし、
〇SRCキナーゼ
〇PI3K–AKT信号経路
〇ヒートショックタンパク質経路
〇セルピン
〇ミトコンドリア経路
〇アポトーシス制御因子BCL-2関連タンパク質
などのアポトーシスを弱わめる経路の亢進(異常)が入ると
老化細胞、組織、微小環境が生き残る事が可能になり
それが蓄積することになります(3-7)。
従って、これらの機序を一つ一つ詳しく
調べていく事は
蓄積する悪い老化を理解する上で重要になります。
従って、
これらの経路を少し掘り下げて調べてみます。
--
<SRCキナーゼ>
がん原遺伝子チロシンプロテインキナーゼSrcであり
これが活性化すると生存、血管新生、増殖、浸潤経路を促進します。
c-SRCは癌遺伝子であり、その活性化は腫瘍形成に関わります。
結腸、肝臓、肺、乳房、膵臓の腫瘍の
おおよそ50%で観察されています(8)
このc-Srcはインテグリンと細胞外マトリックスの結合によって
効果が高められるかもしれません。
例えば、インテグリンβ3とc-Srcの相互作用について
報告されています(9)。
細胞外マトリックスは老化をすると
「Aged phenotype (老化型)」になるといわれています。
繊維芽細胞は細胞外マトリックスタンパク質の合成量が少なくなり、
劣化したマトリックスメタロプロテイナーゼが多くなります。
マトリックスメタロプロテイナーゼは細胞外マトリックスを分解するので
老化現象が現れている組織では
細胞外マトリックスタンパク質の量が
若い組織よりも少なくなっているかもしれません。
このマトリックスメタロプロテイナーゼは
活性化したインテグリンαvβ3と関わっていると報告されています(10,11)
従って、
一つとして細胞外のタンパク質構造の変化が
インテグリン依存的にc-Src活性を高めて
老化細胞の抗アポトーシス活性獲得に関わっている可能性があります。
--
<PI3K–AKT信号経路>
PI3Kが活性化されるとAKTが活性化されます。
それは細胞膜に局在化しています(12)。
このAKT活性化により
〇CREB活性化
〇p27抑制
〇細胞質でのFOXO局在
〇PtdIns-3psの活性化
〇mTORの活性化
これらに関わっています(13,14)。
AKTを活性化させる要因は
〇EGF
〇shh
〇IGF-1
〇insulin
〇CaM
これらが関わっています(12-16)。
この経路が過剰に活性化されると
抗アポトーシス性を示すと言われています。
逆にこれらの経路を阻害するのは
〇PTEN
〇GSK3B
〇HB9
これらです(17)
--
<ヒートショックタンパク質>
細胞が熱などのストレス条件下にさらされた際に
発現が上昇して、細胞を保護するタンパク質の一群です。
-
(考察)
このように細胞をストレスから保護する機能がありますが、
通常、細胞は「ある閾値を超えれば(?)」
細胞死するようにプログラムされています。
この時の刺激は熱だけではありません。
細菌感染、炎症、エタノール、活性酸素、
重金属、紫外線、飢餓、低酸素状態
これらなどが挙げられます。
しかし、慢性的な(?)刺激にさらされると
ヒートショックタンパク質が異常に高まる
可能性は考えられるかもしれません。
通常は細胞死する強い刺激でも
細胞死を防ぐような機序が生じてしまう可能性が
示唆されます(18)。
--
<セルピン>
セルピンはタンパク質をより短鎖に分解する
プロテアーゼ機能を阻害する機能をもつタンパク質です。
セルピンB9は癌のアポトーシスに関わると
されています(19)が、この亢進によって
アポトーシスが阻害されるかどうかについては
現時点では調査しきれていません。
--
<ミトコンドリア経路>
ミトコンドリアは代謝機能において
アポトーシスに関わっていると報告されています(20)。
しかし、
具体的にどのような機能の亢進が
抗アポトーシスに関わるかの報告は
現時点で見つけられていません。
--
<アポトーシス制御因子BCL-2関連タンパク質:BAX>
BAXはp53を介したアポトーシスに関わるとされていますが、
BAXを亢進する事がアポトーシスを防ぐことにつながるか？
という確かな証拠は見つけられていません。
むしろBAXを活性化する事は
癌細胞でアポトーシスを誘導するとされています(21)。

//視点//ーー
老化細胞の抗アポトーシスに焦点を当てるのはなぜか？
それは、老化細胞、組織、微小環境が
抗アポトーシス機能を手に入れるのはなぜか？
というのを考える為です。
なぜなら、
アポトーシス活性が高い状態での老化では
不要な細胞が取り除かれて、再生するため、
若い組織が恒常性を維持できる事を意味するからです。
それは健康であることの一つの証明です。
また、病気の治療においても
病因となる老化細胞の老化を推し進める事で
細胞死して、正常な細胞の比率を上げられる事を意味します。
しかし、
アポトーシス制御が崩れて
抗アポトーシス活性を老化細胞が手に入れると
病因となる老化細胞が蓄積し、
それが大きく広がるようになります。
従って、
何が(どの経路が）抗アポトーシスとなっているかを超えて、
その原因を掴むことは
〇老化細胞を防ぐ、
〇細胞の老化を治療に応用する
〇老化細胞を除去する
ということにおいて重要な意義があると考えます。

//まとめ、考察//ーー
細胞が老化する機序は胎児から備わっている事から
その老化すること自体が体にとって
必ずしも害がある事ではないということです。
むしろ組織の発達、恒常性のために必要なことです。
しかし、その老化が
「アポトーシス活性を失う事によって」
体内に蓄積されるようになると問題になります。
一方で、このアポトーシス活性を失う事と
老化細胞を除去する免疫機能の能力のバランスによっても
老化細胞の蓄積は変わると考えられます。
この観点で考えると
老化に対する医療において、
〇細胞の健全なアポトーシス活性を維持する事
〇老化細胞を除去する免疫機能を維持する事
これらが根本で大切になるのではないかと考えました。
老化細胞除去薬というのは
一つ目の老化細胞のアポトーシス活性を高めるための
介入を行うものが多いという事です。
(Ref.(22) Fig.3)
もう1つは免疫的なアプローチになるということです。
一方で、
老化細胞が蓄積する際に手に入れる抗アポトーシス機能の
原因、つながりを丁寧に追うことで
条件を悪くする全体的な視点が見えるかもしれません。
例えば、
肥満や2型糖尿病はPI3K/AKT経路を乱すといわれています(23)。
このような生活習慣病は
老化細胞の蓄積と関連があるかもしれません。
このような人の生活習慣と関わりのある
マクロなアプローチから
そのまま診断する事や、
そこから逆に分子生物学的に考える事も意味があります。
代表的な1つの因子として運動があります。
Lisa S. Chow(敬称略)ら
医療研究グループは運動の際に生じる
様々な臓器からの内分泌物(エクサカイン:Exerkines)。
これについて総括されています(24)。
このエクサカインがどのように輸送され
それぞれの細胞種に遺伝子的な事も含め
どのような影響があるのか？
その中で細胞の周期、老化、細胞死に対して
どの様に作用するか？
といったことは重要であると考えられます。
すでにその引用(24)の中で
Wataru Aoi(敬称略)らは、
運動によって分泌された
タンパク質、システインなど
マトリセルラータンパク質は
細胞の機能、組織のリモデリングを制御し、
マウスのケースですが
大腸癌のアポトーシス(細胞死)を促進した事を報告しています(25)。
このマトリセルラータンパク質は
CCNファミリーのタンパク質で
〇Fibulins
〇Osteopontin
〇Periostin
〇SPARC family members
〇Tenascin(s)
〇Thrombospondins
これらの種類を持ち、これらの多くは
創傷治癒や組織修復に関わるとされています(26)。
これらは細胞の老化の機序と関わりが深いので
どのように関係するか、あるいはしないか
という事は検討する価値があります。
いずれにしてもこれらのタンパク質を
薬剤として選択的に投与する事は
老化研究も含めて同様に検討する価値があります。
この場合、
従来の老化細胞除去薬、免疫療法とは異なる
細胞外からのタンパク質のアプローチになります。
臨床研究において
異なる経路の治療が組み合わされることがあります。
老化細胞除去薬、免疫療法に加えて
細胞外からの創傷治癒に効果があると考えられる
タンパク質を投与することで、
より広い細胞種での治療が可能になるかもしれません。

(参考文献)
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Matrix metalloproteinase-2 Promotes αvβ3 Integrin-Mediated Adhesion and Migration of Human Melanoma Cells by Cleaving Fibronectin
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