//Background//---
KRAS mutation is common in cancer (called oncogene). This protein functions as molecular switch for guanosine-5‘-diphosphate (GDP). The GDP involves signal transduction in the cell, such as mitogen-activated protein kinase(MAPK), phosphatidylinositol 3-kinase(PI3K) pathways. The hotspot of KRAS mutation in cancer is codons 12 (mainly reported), 13, 61. For example, 13% of lung adenocarcinomas and 3% of colorectal adenocarcinomas have KRAS-G12C mutations epidemiologically, but the cancers of uterus, pancreas, breast, bladder, cervix and ovaries is less common(9,10).
Therapeutic targeting for this KRAS mutant was challenge due to low affinity of binding site and lack of tractable binding pocket(2,3).
In the past several years, small molecule which can function as a drug have been found for the binding site(Switch-Ⅱ pocket and groove) through some covalent bonds(2,3). The pre-clinical and clinical information and its source is following:
//Pre-clinical information//---
Preventing oncogenic signal and potent tumor regressions were shown(4-8).
//Clinical information//---
Two potent, selective and irreversible small-molecule KRAS-G12C inhibitor, which is adagrasib(MRTX849) and sotorasib (AMG510), have shown promising results for non-small lung cancer(NSCLC) in early-phase clinical trials(7,8,11). For this NSCLC, an objective response rate for the patient with KRAS-G12C mutant is 45%(12,13). For colorectal cancer, this rate is 17%(14)13. In the recent report, it has been shown that sotorasib was associated with an objective response rate of 37.1% and a median progression-free survival of 6.8 months (generally 2 to 4 months in conventional chemotherapy) and a medical overall survival of 12.5 month(15). However, acquired resistance in a part of the patients have been confirmed(16,17).
//The aim of Ref.(1)//---
M.M. Awad, S. Liu, I.I. Rybkin et al, elucidate this resistance in non-small lung cancer(NSCLC) for KRAS-targeted chemotherapy(adagrasib(MRTX849)) through histologic and genomic analysis(1) for at least 12 week observation.
//The result of Ref.(1) analysis//---
(From lung CT image: histologic analysis)
Initially cancer regression is observed initially, but the regrowth of cancer cells occurs “at mostly the place near initially regression”. (See Figure 1A)
(From genomic analysis) (See Figure 1B)
KRAS-G12C of variant allele frequency is reduced by 1/2~1/3 through this KRAS-targeted chemotherapy. However, the emergent gene mutation through this chemotherapy is confirmed as following:
For example,
Patient1: KRAS(G12D,V,R, G13D, Q61H, H95Q,R), MAP2K1(K57N,T), CCDC6-RET, RITI-P128L, PTEN-G209V
Patient3; KRAS(G12W,V, R68S, H95D), BRAF V600E
Emergent mutant is less variant allele frequency than main mutant of KARS-G12C. However, this emergent mutant includes risk codons and hotspot conventionally indicated (codon 13, 61).
(KRAS-target drug comparison) (See Figure 4)
The cancer cell viability: Sotorasib(high efficacy)<Adagrasib for H95
Sotorasib>Adagrasib(high efficacy) for G12
I can evaluate that Adagrasib is broadly contacted at 12, 68, 95 ,96 more than Sotorasib from the structural analysis. M.M. Awad, S. Liu et al mention that both non-covalent bond and covalent bond are affected mutation on the binding weakness.
//Discussion//---
KRAS-G12C mutant cancer appears to have diverse resistant mechanism. However, many parts of patients have putative resistant mechanism based on emergent KRAS gene mutation itself(14 of 17 patients (82%)). Genomic alteration of RTK–RAS signaling pathway was identified 14 of 38 patients (37%). Therefore, we need to develop KRAS-targeted drug taking into account emergent mutation (i.e. multi-valent target) shown in this report(1). For example, SARS-CoV-2 repeats mutation mainly based on RNA copy mechanism. However, cancer is “a cell”, therefore, independent metabolism is formed. Therefore, resistance mechanism is more complex than corona-virus. There are both intrinsic and extrinsic factors. Intrinsic factor may be genome instability of the cancer cell, growth model as a tissue(i.e. S curve development for the tumor size), metabolic ability. Extrinsic factor may be drug-mediate mechanism(i.e. drug efflux function). Probably, the control of tumor including emergent resistance is complex and difficult more than that of SARS-CoV-2. However, the process of drug development for SARS-CoV-2 can be taken advantage for the innovative and durable cancer treatment.
//Support//---
Supported in part by Mirati Therapeutics and by grants from the Lustgarten Foundation (to Drs. Aguirre and Wolpin), the Dana–Farber Cancer Institute Hale Center for Pancreatic Cancer Research (to Drs. Aguirre and Wolpin), the Doris Duke Charitable Foundation (to Dr. Aguirre), the Pancreatic Cancer Action Network (to Drs. Aguirre and Wolpin), the National Cancer Institute (K08 CA218420-02, to Dr. Aguirre; P50 CA127003, to Drs. Aguirre and Wolpin; U01 CA210171, to Dr. Wolpin; and 1R01CA230745-01 and 1R01CA230267-01A1, to Dr. Lito), Stand Up to Cancer (to Dr. Wolpin), the Noble Effort Fund (to Dr. Wolpin), the Wexler Family Fund (to Dr. Wolpin), Promises for Purple (to Dr. Wolpin), the Bob Parsons Fund (to Dr. Wolpin), the Pew Charitable Trusts (to Dr. Lito), the Damon Runyon Cancer Research Foundation (to Dr. Lito), the Josie Robertson Investigator Program at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (to Dr. Lito), the Mark Foundation for Cancer Research (19-029 MIA, to Dr. Jänne), and the American Cancer Society (CRP-17-111-01-CDD, to Dr. Jänne).
(Reference)
(1)
Mark M. Awad, M.D., Ph.D., Shengwu Liu, Ph.D., Igor I. Rybkin, M.D., Ph.D., Kathryn C. Arbour, M.D., Julien Dilly, M.S., Viola W. Zhu, M.D., Ph.D., Melissa L. Johnson, M.D., Rebecca S. Heist, M.D., M.P.H., Tejas Patil, M.D., Gregory J. Riely, M.D., Ph.D., Joseph O. Jacobson, M.D., Xiaoping Yang, Ph.D., Nicole S. Persky, Ph.D., David E. Root, Ph.D., Kristen E. Lowder, B.S., Hanrong Feng, M.M., Shannon S. Zhang, M.D., Kevin M. Haigis, Ph.D., Yin P. Hung, M.D., Ph.D., Lynette M. Sholl, M.D., Brian M. Wolpin, M.D., M.P.H., Julie Wiese, B.S., Jason Christiansen, Ph.D., Jessica Lee, M.S., Alexa B. Schrock, Ph.D., Lee P. Lim, Ph.D., Kavita Garg, Ph.D., Mark Li, B.S., Lars D. Engstrom, B.S., Laura Waters, M.S., J. David Lawson, Ph.D., Peter Olson, Ph.D., Piro Lito, M.D., Ph.D., Sai-Hong I. Ou, M.D., Ph.D., James G. Christensen, Ph.D., Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., and Andrew J. Aguirre, M.D., Ph.D.
Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer
The New England Journal of Medicine 2021; 384:2382-2393
---
Author Affiliations
From Dana–Farber Cancer Institute (M.M.A., S.L., J.D., J.O.J., K.E.L., H.F., K.M.H., B.M.W., P.A.J., A.J.A.), Massachusetts General Hospital (R.S.H., Y.P.H.), and Brigham and Women’s Hospital (L.M.S., A.J.A.), Boston, and Broad Institute of MIT and Harvard (S.L., X.Y., N.S.P., D.E.R., K.M.H., A.J.A.) and Foundation Medicine (J.L., A.B.S.), Cambridge — all in Massachusetts; Henry Ford Cancer Institute, Detroit (I.I.R.); Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (K.C.A., G.J.R., P.L.); Chao Family Comprehensive Cancer Center, University of California, Irvine, School of Medicine, Orange (V.W.Z., S.S.Z., S.-H.I.O.), Boundless Bio, La Jolla (J.W., J.C.), and Mirati Therapeutics, San Diego (L.D.E., L.W., J.D.L., P.O., J.G.C.) — all in California; Sarah Cannon Research Institute, Tennessee Oncology/OneOncology, Nashville (M.L.J.); the University of Colorado, Aurora (T.P.); and Resolution Bioscience, Kirkland, WA (L.P.L., K.G., M.L.).
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2019年の時点でWHOはデング熱の脅威をトップ10の一つに挙げています(2)。
1年あたり5000万人から1億人の人が罹患します(3,4)。
現状、4種類のデング熱に対応する４価のワクチンは少なくとも存在せず、
罹患して症状が出た場合には対症療法が主体とされています。
デング熱の流行は数年に1回起きるとされ、
現地での医療機関逼迫に繋がるとされています(5)。
ー
ネッタイシマカが主にデング熱のベクトルとなる蚊です。
2015年に発表されている生息域では
熱帯に生息する蚊であり、低緯度の多くの地域で生息しています。
南米、アフリカはより広範で、
南アジア、東南アジア、アメリカのフロリダ地方や
オーストラリア北部などにも生息しています。
ー
デング熱防止のための対策は
殺虫剤、環境的な対策などが行われていますが
その効果は限定的といわれています(6,7)。
ー
そこでボルバキア(Wolbachia pipientis)と呼ばれる共生細菌があり
通常、ネッタイマシカ体内には存在しないと言われていますが(8)、
デング熱やアルボウィルスなどに対しての「ウィルスブロッカー」
として働き、このボルバキアが共生している蚊には
デング熱が感染しにくい事が想定されています(9-12)。
ー
そこでA. Utarini(敬称略)ら
インドネシア、アメリカ、イギリス、ベトナム、オーストラリア
の医療研究グループは
インドネシアのジョグジャカルタ地域において
地理的にボルバキアを伝染させた領域と
そうではない領域に分け(Ref.(1) Figure 1)、
それぞれの地域におけるデング熱の感染率を比較されています(1)。
※地域的な承認(Community approval)のもと行われています。
この治験は2017年1月から2020年1月の3年かけて行われ
その間にボルバキアに感染した蚊の生態を安定させています。
Figure.2によると2018年1月には8割以上の蚊が
伝染地域ではボルバキアの共生が確認されています。
コントロール地域でもボルバキアの共生が一定割合ありますが、
おおよそ半分以下と地域ごとに明確な差が現れています。
ー
これらの地域間のデングウィルスの感染者数(有症状)を比較したデータ。
ボルバキア伝染地域：67/2905(2.3%)
コントロール地域：318/3401(9.4%)
抑制効果77.1%
となっています。
4つのセロタイプ全てで効果が表れています。
ー
このボルバキアに耐性を持つデング熱が今後生じるかもしれませんが、
そのプロセスが複雑であり、その発生は限定的かもしれない
とされています(1)。
すでに、ボルバキアの感染地域で見られたデング熱感染した
人から検出されたデングウィルスを調べる事で
明らかになるか？という視点があります。
ー
このボルバキア細菌共生を使った
コミュニティーとしての感染抑制は
ジカ熱、チクングンヤ熱、黄熱、Mayaroウィルスにも
適用できる可能性があるとされています(1,13-16)。
(Reference)
(1)
Adi Utarini, M.D., Ph.D., Citra Indriani, M.D., M.P.H., Riris A. Ahmad, M.D., Ph.D., Warsito Tantowijoyo, Ph.D., Eggi Arguni, M.D., Ph.D., M. Ridwan Ansari, M.Sc., Endah Supriyati, M.Sc., D. Satria Wardana, B.Sc., Yeti Meitika, B.Comp.Sci., Inggrid Ernesia, B.Sc., Indah Nurhayati, B.Sc., Equatori Prabowo, B.E., Bekti Andari, M.A., Benjamin R. Green, B.A., Lauren Hodgson, B.Sc., Zoe Cutcher, M.Phil. App.Epi., Edwige Rancès, Ph.D., Peter A. Ryan, Ph.D., Scott L. O’Neill, Ph.D., Suzanne M. Dufault, Ph.D., Stephanie K. Tanamas, Ph.D., Nicholas P. Jewell, Ph.D., Katherine L. Anders, Ph.D., and Cameron P. Simmons, Ph.D. for the AWED Study Group*
Efficacy of Wolbachia-Infected Mosquito Deployments for the Control of Dengue
The New England Journal of Medicine 2021; 384:2177-2186
ー
Author Affiliations
From the World Mosquito Program Yogyakarta, Center for Tropical Medicine (A.U., C.I., R.A.A., W.T., E.A., M.R.A., E.S., D.S.W., Y.M., I.E., I.N., E.P.), the Department of Health Policy and Management (A.U.), the Department of Biostatistics, Epidemiology, and Public Health (C.I., R.A.A.), and the Department of Child Health (E.A.), Faculty of Medicine, Public Health, and Nursing, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia; the Department of Biostatistics, School of Public Health, University of California, Berkeley, Berkeley (S.M.D., N.P.J.); the London School of Hygiene and Tropical Medicine, London (N.P.J.); Oxford University Clinical Research Unit, Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam (C.P.S.); and the World Mosquito Program, Institute of Vector-Borne Disease, Monash University, Clayton, VIC, Australia (B.A., B.R.G., L.H., Z.C., E.R., P.A.R., S.L.O., S.M.D., S.K.T., K.L.A., C.P.S.).
ー
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細胞表面や細胞質にあるタンパク質は多様多種ですが
同じ種類であっても構造の細部が異なるアイソフォームがあります。
それぞれのアイソフォームが及ぼす生理が異なる場合、
特定のアイソフォームに特異性を持って薬剤が作用するような
「選択性」が薬剤開発において重要です。
このような選択性は、細胞特異的輸送系統の装飾因子の設計にも貢献します。
ただ、細胞特異的輸送系統の場合は
ナノ粒子が結合すればよいという条件設定の場合もあるため
必ずしも生理作用に関与するエピトープを結合部位に使う必要がない
という普遍性があります。
ー
Bart Vanhaesebroeck, Matthew W. D. Perry, Jennifer R. Brown, Fabrice André & Klaus Okkenhaug(敬称略)
からなるイギリス、スウェーデン、アメリカ、フランスの
医療研究グループは薬剤として作用させる事が困難だった
主に癌の治療のための薬剤標的であるPI3Kタンパク質に対して
どのように薬剤がそのアイソフォーム選択性も含めて発展してきたか？
この事に関して総括されています(1)。
本日は、その内容の一部を追記しながら
読者の方と情報共有したいと思います。
ー
Class I phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks)は
一つの生理として糖化に関わっているため
癌細胞においてこのたんぱく質に変異が入ると(PIK3CA mutation)
糖化のプロセスが活性化され、グルコースの需要が高まります(2,3)。
癌細胞で糖の消費が高くなる生理の中で
このたんぱく質の変異は一つの重要な因子となると考えられます。
ー
またPIK3CA変異によって
細胞外の間質にタンパク質が放出され(Secretome)
それによって癌幹細胞生成、血管生成、上皮間葉転換、
免疫機能改変などに関わるとされています(1)。
従って、腫瘍組織成長における複数の因子に関わります。
ー
これらのことからPI3Ksの活性を薬剤によって抑制する事は
癌の薬物治療において重要な役割を担うことが想定されます。
ー
このPI3Ksタンパク質は前述したように
複数のアイソフォームがあります。
PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ and PI3Kδ。
このたんぱく質は細胞質(あるいは細胞膜)にあり、
細胞膜貫通タンパク質のTyrosine kinase受容体が
細胞外からの物質の結合によって活性化されたときに
細胞内の物質がPI3Ksに作用する事によって
代謝、細胞の増殖などに関わるとされています(4,5)。
ー
これらのアイソフォームに対して
その作用を抑制する
Ref(1) Table 2で示されるように
それぞれ複数の薬剤が開発されています。
また共通に作用する薬剤もあります。
ー
これらの薬剤はRef(1) Fig.2で示されるように
PI3Ksタンパク質の複数の残基に作用します。
その結合性の種類は、金属イオン結合、水素結合
共有結合(6)などがあるとされています。
これらのタンパク質にはATP binding pocketと呼ばれる
構造の中で生理信号を進める上で重要な箇所がありますが、
アイソフォーム特異的な選択性を上げるためには
Fig.2で示されるように複数の結合箇所があって、
このATP部位とは異なる部分において結合することが
重要であるとされています(1)。
ー
このPI3Ks抑制剤は癌細胞が関わる糖代謝の異常を是正する
可能性が薬理の一つとして期待されます。
このように代謝系に関わる薬剤の場合には
薬剤を投与するときの血糖値などの条件が
薬剤の取り込み効率に影響を与える可能性があります。
例えば、空腹で血糖値が下がっている時に
PI3Ks抑制剤を投与する場合と
血糖値が上がっている時に投与する場合でどう違うか？
このような観点があります。
(Reference)
(1)
Bart Vanhaesebroeck, Matthew W. D. Perry, Jennifer R. Brown, Fabrice André & Klaus Okkenhaug
PI3K inhibitors are finally coming of age
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
UCL Cancer Institute, University College London, London, UK
Bart Vanhaesebroeck
Medicinal Chemistry, Research and Early Development, Respiratory & Immunology BioPharmaceuticals R&D, AstraZeneca, Gothenburg, Sweden
Matthew W. D. Perry
CLL Center, Dana-Farber Cancer Institute, Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Jennifer R. Brown
Institut Gustave Roussy, INSERM U981, Université Paris Saclay, Paris, France
Fabrice André
Department of Pathology, University of Cambridge, Cambridge, UK
Klaus Okkenhaug
ー
(2)
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細胞の表面はおそらく研究者も含めて人が考えている以上に複雑で
未知の糖たんぱく質も存在すると考えられますし、
細胞膜の表面も細胞内への生理信号伝達に関わっている可能性が考えられます。
つまり、薬剤を投与して、狙いの細胞迄届いた際に
必ずしも受容体に結合するのではなく、
あるいは直接、エンドサイトーシスされるのではなく
細胞表面の「何らかの物理」によって結合され、
それによって信号が伝達される可能性もあるということです。
また、近年、水素(イオン)結合や分子間力だけではなく
結合力の強い共有結合性を利用した薬剤の開発も進んでいます(2-6)。
これによって、装飾設計の自由度向上に貢献するだけではなく
より体液によるせん断応力に強い結合を持った
細胞装飾設計ができる可能性があります。
ー
このような背景を考えると
細胞内外の結合しうる、作用する事ができる
核酸(DNA, RNA)やタンパク質(アミノ酸)などの
細胞レベルの分析は非常に重要になります。
ー
例えば、患者さんの免疫細胞を調べるときに
免疫細胞の表面に出ているタンパク質の種類、構造を詳しく知るためには
一つ一つ、構造解析するわけにもいかないので、
構造を正確に含有した「(文字)情報」に変える必要があります。
その情報は「遺伝子の情報」であり、
タンパク質の構造解明に関与する遺伝子は相補的DNA(cDNA)です。
このcDNAはタンパク質の翻訳される情報が全て(?)含まれているため
タンパク質の構造を解明する出発点として利用されます。
このcDNAを得るためにはmRNAから逆転写を得る必要があります
つまりタンパク質の情報を持った状態でmRNAから
DNAに変換する事を意味すると理解しています。
実際に細胞表面に存在するタンパク質の構造の情報を得るために
Antibody-Derived Tags (ADTs)と呼ばれる
オリゴヌクレオチドと呼ばれる核酸を複合体として含む
抗体を細胞表面に結合させます。
それとmRNAを作用させ、逆転写させることで
タンパク質の構造の情報が翻訳可能な遺伝情報にかわります。
それによって
細胞レベルでCD**(免疫細胞)の存在と量(?)を
遺伝子情報(文字情報）から調べる事ができます。
Eleni P. Mimitou, Caleb A. Lareau, Kelvin Y. Chen(敬称略)ら
国際的な医療研究グループは
scATAC-seq
(single-cell assay for transposase accessible chromatin by sequencing)
という手法を使って、上述したことを免疫細胞で実現させました(1)。
この方法ではクロマチンの接続性(状態)を示すChromatin Accessibilityや
ミトコンドリアのDNA変異についても同時に細胞レベルで調べる事が
可能になったとされています。
この手法が光学的に調べるフローサイトメトリーと比べた場合、
細胞の表面のタンパク質構造解析において優れているか？
という点も注目されるところであると考えます(7)。
また、フローサイトメトリーと組み合わせることで
相乗効果があるか？という視点もあると思います。
(Reference)
(1)
Eleni P. Mimitou, Caleb A. Lareau, Kelvin Y. Chen, Andre L. Zorzetto-Fernandes, Yuhan Hao, Yusuke Takeshima, Wendy Luo, Tse-Shun Huang, Bertrand Z. Yeung, Efthymia Papalexi, Pratiksha I. Thakore, Tatsuya Kibayashi, James Badger Wing, Mayu Hata, Rahul Satija, Kristopher L. Nazor, Shimon Sakaguchi, Leif S. Ludwig, Vijay G. Sankaran, Aviv Regev & Peter Smibert
Scalable, multimodal profiling of chromatin accessibility, gene expression and protein levels in single cells
Nature Biotechnology (2021)
ー
Author information
Author notes
Aviv Regev
Present address: Genentech, South San Francisco, CA, USA
These authors contributed equally: Eleni P. Mimitou, Caleb A. Lareau, Kelvin Y. Chen.
These authors jointly supervised this work: Shimon Sakaguchi, Leif S. Ludwig, Vijay G. Sankaran, Aviv Regev, Peter Smibert.
Affiliations
Technology Innovation Lab, New York Genome Center, New York, NY, USA
Eleni P. Mimitou & Peter Smibert
Department of Pathology, Stanford University, Stanford, CA, USA
Caleb A. Lareau
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Caleb A. Lareau, Wendy Luo, Pratiksha I. Thakore, Leif S. Ludwig, Vijay G. Sankaran & Aviv Regev
Division of Hematology / Oncology, Boston Children’s Hospital and Department of Pediatric Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Caleb A. Lareau, Wendy Luo, Leif S. Ludwig & Vijay G. Sankaran
Department of Experimental Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka, Japan
Kelvin Y. Chen, Yusuke Takeshima, Tatsuya Kibayashi, James Badger Wing, Mayu Hata & Shimon Sakaguchi
Department of Experimental Pathology, Institute for Frontier Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan
Kelvin Y. Chen & Shimon Sakaguchi
BioLegend, Inc., San Diego, CA, USA
Andre L. Zorzetto-Fernandes, Tse-Shun Huang, Bertrand Z. Yeung & Kristopher L. Nazor
Center for Genomics and Systems Biology, New York University, New York, NY, USA
Yuhan Hao, Efthymia Papalexi & Rahul Satija
New York Genome Center, New York, NY, USA
Yuhan Hao, Efthymia Papalexi, Rahul Satija & Aviv Regev
Laboratory of Human Immunology (Single Cell Immunology), Immunology Frontier Research Center, Osaka University, Osaka, Japan
James Badger Wing
Berlin Institute of Health at Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Berlin Institute for Medical Systems Biology, Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (MDC), Berlin, Germany
Leif S. Ludwig
Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA
Aviv Regev
Department of Biology and Koch Institute, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA
Aviv Regev
ー
(2)
Ferdinandos Skoulidis, M.D., Ph.D., Bob T. Li, M.D., Ph.D., M.P.H., Grace K. Dy, M.D., Timothy J. Price, M.B., B.S., D.H.Sc., Gerald S. Falchook, M.D., Jürgen Wolf, M.D., Antoine Italiano, M.D., Martin Schuler, M.D., Hossein Borghaei, D.O., Fabrice Barlesi, M.D., Ph.D., Terufumi Kato, M.D., Alessandra Curioni-Fontecedro, M.D., Adrian Sacher, M.D., Alexander Spira, M.D., Ph.D., Suresh S. Ramalingam, M.D., Toshiaki Takahashi, M.D., Ph.D., Benjamin Besse, M.D., Ph.D., Abraham Anderson, Ph.D., Agnes Ang, Ph.D., Qui Tran, Ph.D., Omar Mather, M.D., Haby Henary, M.D., Gataree Ngarmchamnanrith, M.D., Gregory Friberg, M.D., Vamsidhar Velcheti, M.D., and Ramaswamy Govindan, M.D.
Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation
The New England Journal of Medicine June 4, 2021
(3)
Jude Canon, Karen Rex, Anne Y. Saiki, Christopher Mohr, Keegan Cooke, Dhanashri Bagal, Kevin Gaida, Tyler Holt, Charles G. Knutson, Neelima Koppada, Brian A. Lanman, Jonathan Werner, Aaron S. Rapaport, Tisha San Miguel, Roberto Ortiz, Tao Osgood, Ji-Rong Sun, Xiaochun Zhu, John D. McCarter, Laurie P. Volak, Brett E. Houk, Marwan G. Fakih, Bert H. O’Neil, Timothy J. Price, Gerald S. Falchook, Jayesh Desai, James Kuo, Ramaswamy Govindan, David S. Hong, Wenjun Ouyang, Haby Henary, Tara Arvedson, Victor J. Cee & J. Russell Lipford
The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity
Nature volume 575, pages217–223 (2019)
(4)
David S. Hong, M.D., Marwan G. Fakih, M.D., John H. Strickler, M.D., Jayesh Desai, M.D., Gregory A. Durm, M.D., Geoffrey I. Shapiro, M.D., Ph.D., Gerald S. Falchook, M.D., Timothy J. Price, M.B., B.S., D.Hlth.Sc., Adrian Sacher, M.D., M.M.Sc., Crystal S. Denlinger, M.D., Yung-Jue Bang, M.D., Ph.D., Grace K. Dy, M.D., John C. Krauss, M.D., Yasutoshi Kuboki, M.D., James C. Kuo, M.D., Andrew L. Coveler, M.D., Keunchil Park, M.D., Ph.D., Tae Won Kim, M.D., Ph.D., Fabrice Barlesi, M.D., Ph.D., Pamela N. Munster, M.D., Suresh S. Ramalingam, M.D., Timothy F. Burns, M.D., Ph.D., Funda Meric-Bernstam, M.D., Haby Henary, M.D., Jude Ngang, Pharm.D., Gataree Ngarmchamnanrith, M.D., June Kim, Ph.D., Brett E. Houk, Ph.D., Jude Canon, Ph.D., J. Russell Lipford, Ph.D., Gregory Friberg, M.D., Piro Lito, M.D., Ph.D., Ramaswamy Govindan, M.D., and Bob T. Li, M.D., M.P.H.
KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors
The New England Journal of Medicine 2020; 383:1207-1217
(5)
Matthew R. Janes et al.
Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor
Cell VOLUME 172, ISSUE 3, P578-589.E17, JANUARY 25, 2018
(6)
Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek
RAS-targeted therapies: is the undruggable drugged?
Nature Reviews Drug Discovery volume 19, pages533–552 (2020)
(7)
Stoeckius, Marlon; Hafemeister, Christoph; Stephenson, William; Houck-Loomis, Brian; Chattopadhyay, Pratip K; Swerdlow, Harold; Satija, Rahul; Smibert, Peter (2017-07-31).
Simultaneous epitope and transcriptome measurement in single cells.
Nature Methods. 14 (9): 865–868
京都大学iPS細胞研究所(CiRA)では
約7000種類以上あるとされる希少疾患のうち、
難治性(Refractory)の疾患の治療、創薬に対して、
iPS細胞を研究に利用するためのマッチング事業を開始されています。
その背景にあるのは
iPS細胞研究には様々なノウハウが必要であり、
新規にiPS細胞研究を始めるには高い障壁があるからです。
ー
R. Grant Rowe and George Q. Daley(敬称略)からなる
アメリカ合衆国の医療研究グループ
(ボストン小児病院とハーバード大学)は
iPS細胞を病気のモデルや創薬の「ツール」として使用する事に
焦点を当てて総括されています(1)。
その冒頭部分において
iPS細胞はCrispr-Cas9など正確な遺伝子編集技術が確立したことで
よりツールとしての魅力が高まったと記載されています。
遺伝子編集は諸刃の剣で危険も伴いますが、
一方で、上流側の生理プロセスに作用できるため
病気の根治に貢献する部分でもあります。
従って、
特定疾患のある患者さんの細胞を取り出して、
それを初期化して、培養して、任意の細胞に分化させる段階で
残存する遺伝子異常に対して、遺伝子編集を行った際に
その細胞が正常性を取り戻すかということを
細胞レベル、組織レベルで生体外で調べる事が可能です。
それによって、その遺伝子編集技術が
その患者さんの生体内で利用できるか？
その安全性、効果の一つの大切な評価をすることができます。
ー
このような魅力があるのですが、
冒頭で述べた様に細胞を分化させること、
細胞の状態(Cell cycle)などを変換させる事、
組織を人工的に作る事などにおいて
技術的な障壁があることを指摘されています。
ー
このようにiPS細胞を再生医療だけではなく、
「ツール」として利用した場合において
どのようなことが考えられるか？
以下の項目に分けて読者の方と簡単に情報共有します。
//ES細胞も含めて//ーーー
人の胚の幹細胞の最初の抜き取りは1998年に行われました。
従って、遺伝子ファクターにより分化多能性を持った
幹細胞に時計を戻す事ができる
iPS細胞が発見された2006年から8年前の事になります。
そのころからES細胞の多能性を利用して
神経細胞(2,3)、心筋細胞(4)、膵臓β細胞(5)、造血系細胞(6,7)
これらに分化させるプロトコル(手順、手法)が開発され、
これをベースにした病気のモデルを考えるという着想はありました(8-10)。
従って、ES細胞の開発に従事していた研究者の中には
iPS細胞の技術が発表されたときに
最初に再生医療でなく、病理についての理解のために利用しよう
と考えた人はいたと推測します。
ES細胞の場合は、
受精卵から生じた細胞発展の初期の段階で取り出す必要があるため
採取できる条件が限られていますし、
男性の場合は出来ないということになります。
しかし、iPS細胞は成人した後の細胞(例えば繊維芽細胞)から
特定の遺伝子ベクターを加えることで
分化多能性を有する幹細胞に初期化する事ができるので
それに対していくつかの利点が生じます。
例えば、
①特定の疾患を持っている人特有の細胞の特徴を有した幹細胞ができる
という事も考えられます。
②自家移植が可能なため、iPS細胞自身を薬剤として利用した時に
移植片対宿主病、いわゆる拒絶反応が起こりにくい事も挙げられます。
ーーー
//病気特異的な幹細胞の例//ーー
上記①のメリットに関して
下記の病気に対してiPS細胞の作製についてすでに実施されています。
〇脊髄性筋萎縮症(11)
〇統合失調症(12)
〇QT延長症候群(13)
〇自律神経障害(14)
〇Fanconi貧血(15)
ーー
//ツールとして生かすための方向性(1)//ーーー
上述したような幹細胞をツールとして生かすためには
いくつかの方向性があります。
-
〇人工組織、人工臓器(オルガノイド)の作成
人が罹患する病のほとんどは細胞1つの単位でそれが起こるのではなく
組織や臓器単位で起こることがほとんどです。
(一方で、血液系など液性を持つ疾患もあります)。
従って、病気のモデルを調べるために
患者さん特異的な病気の遺伝子がある幹細胞を
組織や臓器として成長させることが一つの方向性としてあります。
-
〇異種移植
独立した生命系として成立している動物(マウス、ゼブラフィッシュなど)
に人由来の幹細胞を生着させることで
人の特徴をもった細胞、組織を作り込み、
より人に近い条件で人以外の生命系で様々な生理を調べる事ができます。
例えば、薬剤の選別などにも利用する事ができます。
-
〇宿主-病原体の相互作用のモデル
人の体内には様々な微生物がいます。
肺や腸などは呼吸や摂食を通じて外界との接触部にあるので
そこには豊富な細菌叢が存在します。
その中で善玉の細菌もいますが、病原体となる細菌もいます。
また、人の体内には見つかっていないものも含めて
様々なウィルスがいると言われています。
コロナウィルスのように空気中から感染するウィルスもあります。
人の身体は常にそのような病原体にさらされる環境にあるため
それに影響を受ける病理を調べるためには
iPS細胞によって作り出した組織と病原体の相互作用を調べる
必要性が出てきます。
-
〇オルガノイド-免疫作用の相互作用(16)
人の組織は固形の物質そのもので成立しているのではなく
血液系、リンパ系など循環器から栄養を摂取したり
免疫系によるバランスによって恒常性を保っていると考えられます。
従って、オルガノイドをより生体内の環境に近づけて
病理の再現性を上げていくためには
周辺の免疫系との相互作用を見る必要性も出てきます。
Ref.(16)Fig.3に示されるように
細胞外マトリックスなどで閉空間を作って
そこに間質液などを注入して、免疫細胞とオルガノイドの
相互作用を見ることができます。
ーーー
//結び(Concluding remarks)//ーー
生命科学の一つの花道は
基礎研究したことが臨床応用され、
効果的な治療として世の中で普及する事だと思います。
そのためには基礎から応用までのつなぎ役となる
トランスレーショナル医療を考える必要性もあります。
細胞レベルの試験管の実験から、
マウス、ゼブラフィッシュなどの動物実験、
そして人への治験、承認のプロセスにおいて
よりその確実性を上げていくためには
最終的な到達地点に極めて類似した条件の
初期の実験を治験前の段階で確立する事が必要です。
iPS細胞技術は「人の」細胞、
さらには「個人の(テーラーメイドの)」細胞に
分化多能性を持たせる事ができるため、
類似した条件を確立するための一つの
大きなプロトコルに貢献すると考えられます。
遺伝子改変の技術も進んでいる事から
今後、個別化医療の需要にも関連して、
あるいは革新的創薬も含めて、
iPS細胞の技術の需要は高まっていくと考えられます。
ーー
(Reference)
(1)
R. Grant Rowe & George Q. Daley
Induced pluripotent stem cells in disease modelling and drug discovery
Nature Reviews Genetics volume 20, pages377–388 (2019)
ー
Author information
Affiliations
Boston Children’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA
R. Grant Rowe & George Q. Daley
ー
(2)
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(16)
Yotam E. Bar-Ephraim, Kai Kretzschmar & Hans Clevers
Organoids in immunological research
Nature Reviews Immunology volume 20, pages279–293 (2020)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Yotam E. Bar-Ephraim, Kai Kretzschmar.
Affiliations
Oncode Institute, Hubrecht Institute, Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences and University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Netherlands
Yotam E. Bar-Ephraim, Kai Kretzschmar & Hans Clevers
Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, Netherlands
Hans Clevers
ー
頭痛、倦怠感、吐き気、強い眠気、意欲低下など
多くの人が少なくとも1度は、程度、期間には差があれ
経験したことがある身近な症状に関しては、
経過観察するしかない部分があります。
市販されている薬や処方された薬で軽くなることはありますが、
そうではない場合もあります。
原因がはっきりせず、慢性化した場合には
不安感が助長されることがあります。
このような日常的に感じる症状は
発達期にある子供にも生じうることです。
子供の場合は自分で病院に行くことはできませんから
親が判断する事になります。
しかし、症状が医学的にみて
治療が必要な深刻な状況であっても
見逃されるケースはあるかもしれません。
また、医療(医学、薬学、治療など)が改善すれば、
現状より高いレベルの生活の質を提供する事ができる可能性もあります。
ー
こういった子供が抱える身近で難しい症状の中に
片頭痛があります。
Ishaq Abu-Arafeh & Amy A. Gelfand(敬称略)
イギリス、アメリカの医療研究グループが
その歴史的な発展について総括されています(1)。
それによれば国際的に頭痛として分類が決められたのは
(The International Classification of Headache Disorders)
1988年とされています(2-4)。
従って、今から30年前の事です。
それから2004年と2018年に段階的に改変が加えられました(2-4)。
従って、病気の分類としては
現在、2018年に改訂されたものに従うことになります。
ー
当初は、子供の片頭痛としては
Benign paroxysmal vertigo (BPV)
Alternating hemiplegia of childhood (AHC)
これらであり、
嘔吐や腹痛など頭の症状とは異なる腹部の症状については
片頭痛の病因との関連性が認められていたものの
上記分類には加えられていませんでした。
また、病気の特徴、原因については不明であるとされていました(4)。
これから月日が経ち、
2018年には腹部の症状も
子供の片頭痛として含められるようになりました。
現在の分類としてはRef.(1) Box.1となっています。
//(*)ICHD-3による分類(Ref.(1) See Box1)//-------------
・前兆がない片頭痛
・前兆がある片頭痛
典型的な前兆、脳幹の前兆、片側まひの片頭痛、網膜片頭痛
・慢性的な片頭痛
・片頭痛の合併症
Status migrainosus(長期間、激しい頭痛)
梗塞のない持続的な前兆
梗塞性片頭痛
てんかん発作を伴う
・片頭痛が疑われるケース(Probable migraine)
(程度としては軽いもの？関連性がより不明瞭なもの?）
・片頭痛と関連する一時的な症状
再発性胃腸症状(嘔吐、痛み)
良性発作性めまい
良性発作性斜頸
------------------
//片頭痛の遺伝子的な病因//-------------------
片頭痛は基本的には多くの遺伝子が関わっているとされています。
それは、個人差(異種性:heterogeneity)と
症状までに関わる多様な遺伝子の作用とがあると考えられます。
メタ分析によれば、
44種類の独立なsingle- nucleotide polymorphisms(SNPs)
が片頭痛のリスクに関わっているとされています(5)。
その中の38の遺伝子座が関連し、これはX染色体に当たります(1)。
これらの遺伝子座は
血管系、血管内皮系にも存在する平滑筋細胞、
特に胃腸に関連する血管系に多く存在するといわれています。
従って、
片頭痛の症状として胃腸に関わるものが出現するのは
遺伝子的に論理根拠があると考える事ができます。
また血管系に流れる免疫細胞も関連が疑われます。
例えば、免疫細胞が放出するサイトカインが
片頭痛の痛みの信号と関連がある事が示唆されています(6)。
もし、子供の片頭痛にも当てはまるとするならば、
血液検査によるサイトカインの分析、
あるいはサイトカインを抑える薬剤の投与で
「下流側の生理経路」で痛みを抑える事ができるかもしれません。
また、上流側のアプローチとしては
上述したような関連する遺伝子座に働きかける事が考えられます。
ただし、遺伝子に働きかける場合には
十分な基礎実験、治験と長期的なリスク評価が必要になります。
ー
なおFamilial hemiplegic migraine(FHM)に関しては
タイプごとに以下の遺伝子が関連していることが示唆されています(1)。
Type-1:CACVA1A(7)
Type-2:ATP1A(8,9)
Type-3:SCN1A(10)
Type-4:Unknown
-----------------------
//細胞特異的輸送系統の観点//-----------------
血管系の細胞の遺伝子に変異が生じていたり、
痛みの原因として血中のサイトカインが関係している可能性があります。
細胞外で装飾因子を任意に設計するCAR-T, CAR-NK細胞治療は
基本的に血液系の癌治療で成功をおさめめています。
このことは、細胞特異的輸送系統で
「今までの経験に基づくと」血液系に異常がある疾患に対する
効果が見込める可能性があることを示しています。
もし、片頭痛の原因が血管系にも多くあるとするならば、
より改善された治療法として細胞特異的輸送系統を適用できる
可能性を模索する事ができます。
---------------
(Reference)
(1)
Ishaq Abu-Arafeh & Amy A. Gelfand
The childhood migraine syndrome
Nature Reviews Neurology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Paediatric Neurosciences Unit, Royal Hospital for Children, Glasgow, UK
Ishaq Abu-Arafeh
Neurology and Pediatrics, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA
Amy A. Gelfand
ー
(2)
Headache Classification Committee of the International Headache Society (HIS). The international classification of headache disorders, 3rd edition. Cephalalgia 38, 1–211 (2018).
(3)
Headache Classification Committee of the International Headache Society. Classification and diagnostic criteria for headache disorders, cranial neuralgias and facial pain. Cephalalgia. 8 (Suppl. 7), 9–96 (1988).
(4)
Headache Classification Committee of the International Headache Society. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia. 24, 8–160 (2004).
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(6)
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(7)
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Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca2+ channel gene CACNL1A4.
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Familial hemiplegic migraine with ATP1A4 mutation: clinical spectrum and carbamazepine efficacy.
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First mutation in the voltage- gated Nav1.1 subunit gene SCN1A with co- occurring familial hemiplegic migraine and epilepsy.
Cephalalgia. 29, 308–313 (2009).
研究所レベルの基礎研究から人への臨床応用を考える
トランスレーショナル医療の一つの中核は薬剤開発です。
基礎研究で特定の疾患の影響因子が分かった時に
それを標的にして薬剤開発をします。
そして、その薬剤の作用を細胞レベルで調べ、
効果が確認されたらマウスなどの動物で実験して、
その効果が維持されれば、治験に発展させるか検討されます。
しかし、治験で思わぬ副作用、副反応
あるいは効果が確認されないなど負の結果が出ると
それまで積み上げてきた成果のほとんどが消えてしまいます。
そのような不確定性が
薬剤開発のコスト、時間的制約となります。
例えば、乳幼児のごく一部の人が経験するような希少な疾患の場合でも
そのような技術的、手続き的な障壁は変わりませんから、
製薬企業としても主にコストの面から積極的に薬剤開発できない
という背景があると認識しています。
このような困難性を打破していくためには、
難治性の特殊な疾患に対しては助成なども必要ですが、
根本では細胞レベル、動物、人へ、薬剤を適用していく際の
確実性を多面的な分析、理解によって上げていくことが必要です。
そのためには分子レベル、細胞レベルといった
微視的な薬理だけではなく、
組織、臓器間、循環器の相互作用なども含めた
巨視的な薬理の理解も必要です。
その中でどのような効果や副作用がでるか？
といった総合的な評価も必要になります。
このような多面的な分析が人への適用の前の段階で出来れば
少なくとも多くの情報を元に治験に適用するかどうかの判断ができます。
このようなプロトコルを含めた薬剤開発の中では
近年、適用が進んでいる遺伝子改変の技術や
幹細胞技術を使った人での細胞実験、
あるいは人工組織、臓器での実験
生物への異種移植などが貢献します。
ー
E. Elizabeth Patton, Leonard I. Zon & David M. Langenau(敬称略)ら
イギリス、アメリカの医療研究グループは
薬剤開発を通したトランスレーショナル医療の
プロトコル、手続きに大きく貢献すると考えられる
ゼブラフィッシュの適用可能性について総括されています(1)。
本日はその内容について筆者の視点で抜粋し、
考察の追記と共に読者の方と情報共有したいと思います。
ー
//ゼブラフィッシュの特徴//ーー
ゼブラフィッシュは南アジア生息で大きさが2～5cmである
とされています。寿命は3年から5年で
3か月で大人になると言われています。
従って、人と比べると成人までが20年だとすると
80倍の速度で成育すると考えられます。
また寿命が100年だとすると20～33倍の速度で
生涯を全うすることになります。
ゼブラフィッシュは70%の遺伝子は人と同じで
病気に関わるたんぱく質の80%は保持されるとされています(2)。
ー
少なくとも成長段階の途中までは透明であるため
特に光を使った微視的な分析が可能になるため
薬剤が分子レベル、細胞レベルでどのように働いているか？
というのを顕微鏡などを使って微視的に
かつ生きた状態で分析するのに適しています(3)。
(成育すると透明度はさがるのでしょうか？）
ー
ゼブラフィッシュはいくつかの例外はありますが
人と同一の組織、臓器の恒常性生理が働ています。
例えば、血液、筋肉、心臓、肝臓、すい臓、脾臓、
腸、腎臓、骨、脂肪、神経系などです。
従って、上述した組織、臓器間の相互作用や
臓器で生じる疾患モデルを構築できれば、
新たな薬剤を投じた時の反応を「生きた状態」で調べることができます。
人幹細胞などを使った人工臓器では
より任意の組織を作ることができますが、
生命系として完全ではないため、
周りとの相互作用を評価する上で欠陥があります。
しかし、ゼブラフィッシュの場合は
生命系として成立している中で相互作用を評価でき、
人との整合性が高い生物であるため、
治験に入る前の事前の評価としては適している可能性がある
ということです。
ーー
//ゼブラフィッシュの利点まとめ//ーーー
Ref(1)See Fig.1
-
(主な利点)
・透明である
・遺伝子的に扱いやすい
・投与が用意
・繁殖率が高い
・小さい
・脊柱動物である
・行動を分析できる
・人と生理的、遺伝的に類似性が高い
-
(その他の利点)
・組織、臓器の再生モデルを理解できる
組織を切断した時にどのように再生するか？
・遺伝子的選別
・遺伝子ノックダウン
・遺伝子移植のモデル
・遺伝子編集
・行動様式による選別
・発育の生理
・胚細胞から生じる疾患のモデル
・化学的な構造による選別
・癌の異種移植モデル
例えば、人の癌組織を移植して生理、薬理を調べる
・大人の疾患のモデル
ーーー
//薬剤の適用の例//ーー
①ハリペドール
ドーパミンを中心として神経系に働く薬剤(向精神薬)を
ゼブラフィッシュに投与して、
その行動様式を水中内の泳動から分析しています(4)。
ー
②サリドマイド
吐き気を催す母親に投与されますが、
胎児に影響を与え、出生前の子供の異常が数千人規模で確認されています。
このような副作用はマウスでは確認されていませんが、
ゼブラフィッシュでは胎児で確認された
手足の異常が確認されています(1)。
従って、動物実験で副作用も含めた薬剤の評価をする場合
マウスよりもゼブラフィッシュのほうが優れるケースがあります。
例えば、Ref.(11)Figure.1のように
薬の代謝、生理において人との類似性が
ゼブラフィッシュのほうが高い可能性も示唆されています(11)。
ー
③ドキソルビシン
トポイソメラーゼⅡ抑制剤での抗がん剤です。
しかし、心臓組織への毒性があり、
心疾患につながる副作用が生じる事があります。
これは同様にゼブラフィッシュに投与した場合にも確認されました。
この心臓へのダメージを軽減するため
ビスナジン(visnagin)がアドジュバント(補助的に)投与された場合
心臓へのダメージが軽減されたことがわかりました(5)。
このような抗がん剤で生じる副作用を
どのように他の薬剤と組み合わせることで軽減させるか？
という基礎研究としてゼブラフィッシュが適している場合があります。
ーー
//ゼブラフィッシュと人との相違点//ーーー
薬剤が細胞を通じて細胞内の生理に関与するときには
初めの段階で細胞表面にある受容体に結合する場合があります。
しかし、同じ細胞であっても
細胞外に突出しているタンパク質のアイソフォームで
異なることがあります。
例えば、エストロゲン受容体はタイプが異なります(6-8)。
また、いくつかの薬剤では
結合するエストロゲンの受容体のタイプが
人とゼブラフィッシュで異なることがあります(7,8)。
ーーー
//臨床応用への道//ーー
ここ15年でゼブラフィッシュの化学生物学の理解は進んでいます。
これを臨床応用させようとする動きがあります
Zebrafish Disease Models Society
(https://www.zdmsociety.org/)です。
学術界、医療界、産業界を国際的につなぎ、
ゼブラフィッシュで病理を理解する事の重要性や
その認知を広める事を目的としています。
非営利、独立型、メンバー先導的な団体です。
ーー
//人の特徴を有したゼブラフィッシュ//ーー
人由来の細胞をゼブラフィッシュに異種移植した
Humanized Zebrafishが検討されています。
成功の一例として、血液系細胞があります。
それによって血液系疾患のある人の細胞を投与して
人と同様のサイトカインが検出されたとされています(9)。
これは、免疫系の疾患や免疫治療、
その一つの手段であるCAR-T, CAR-NK細胞治療に対しても
副作用を含めた薬理の評価を
他の臓器への影響も含めて進める事ができる可能性を示しています。
ーー
//細胞特異的輸送系統の観点//ーーー
エディンバラ大学、ハーバード大学、
マサチューセッツ総合病院の
E. Elizabeth Patton, Leonard I. Zon & David M. Langenau(敬称略)
による医療研究グループは
細胞(試験管)による基礎研究によって
明らかになった有望な研究結果を動物実験に応用して
その薬剤動力学を含めた薬理を調べるときに
ゼブラフィッシュは、細胞特異的、組織特異的に
分析できる可能性の示唆を与えています(1,10)。
細胞特異的輸送系統では
「実際に狙いの細胞や組織にナノ粒子が結合しているか？」
あるいはそこまでのルートはどうであるか？
その途中の代謝はどうであるか？
そういったことの「可視化」は評価項目として欠かすことができません。
組織透明性の高いゼブラフィッシュでの
微視的な分析は細胞特異的輸送系統の実現性を上げてくれる
と考えています。
ーーー
//結び//ー
世界では数えきれないほどの有望な研究成果があります。
しかし、治験に進み、承認を得て臨床応用されるごく一部です。
それは社会経済的な要因も含まれています。
人が罹る病気は稀なものも含めれば非常に多様ですが、
頻度が下がれば下がるほど、有望な薬がない可能性は高くなります。
また、リスクの高い胎児、乳児、子供などが
罹る疾患の対する薬の開発も大人に比べれば遅れています。
それを実現するためには
薬剤開発のプロトコル開発も欠かすことはできません。
コスト効率、時間効率の高い薬剤開発、承認が必要になります。
そのためには
細胞実験、動物実験、人への治験というプロセスの中での
多面的な実験、評価プロセスが必要になります。
幹細胞技術、遺伝子改変技術などを駆使しながら
細胞実験、動物実験の精度を上げていく事が大切です。
その一翼として、
ゼブラフィッシュは有望であると考える事ができます。
また、人の治験の際も
そのような細胞レベル、動物実験など
治験前で得られた詳細な薬理が再現しているか？
といった臨床症状を超えた多面的な評価も必要になります。
また、労働コストや情報処理能力の観点から
人工知能、機械学習などの適用も欠かすことはできません。
ー
(Reference)
(1)
E. Elizabeth Patton, Leonard I. Zon & David M. Langenau
Zebrafish disease models in drug discovery: from preclinical modelling to clinical trials
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
MRC Human Genetics Unit and Cancer Research UK Edinburgh Centre, MRC Institute of Genetics and Cancer, Western General Hospital Campus, University of Edinburgh, Edinburgh, UK
E. Elizabeth Patton
Stem Cell Program and Division of Hematology/Oncology, Boston Children’s Hospital and Dana Farber Cancer Institute, Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School; Harvard Stem Cell Institute, Stem Cell and Regenerative Biology Department, Harvard University, Boston, MA, USA
Leonard I. Zon
Department of Pathology, Massachusetts General Research Institute, Boston, MA, USA
David M. Langenau
Center of Cancer Research, Massachusetts General Hospital, Charlestown, MA, USA
David M. Langenau
Harvard Stem Cell Institute, Harvard University, Boston, MA, USA
David M. Langenau
Center of Regenerative Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, MA, USA
David M. Langenau
ー
(2)
Howe, K. et al.
The zebrafish reference genome sequence and its relationship to the human genome.
Nature 496, 498–503 (2013).
(3)
Phillips, J. B. & Westerfield, M.
Zebrafish models in translational research: tipping the scales toward advancements in human health.
Dis. Model. Mech. 7, 739–743 (2014).
(4)
Bruni, G. et al.
Zebrafish behavioral profiling identifies multitarget antipsychotic- like compounds.
Nat. Chem. Biol. 12, 559–566 (2016).
(5)
Liu, Y. et al.
Visnagin protects against doxorubicin-induced cardiomyopathy through modulation of mitochondrial malate dehydrogenase.
Sci. Transl Med. 6, 266ra170 (2014).
(6)
Gorelick, D. A., Pinto, C. L., Hao, R. & Bondesson, M.
Use of reporter genes to analyze estrogen response: the transgenic zebrafish model.
Methods Mol. Biol. 1366, 315–325 (2016).
(7)
Pinto, C. et al.
Selectivity of natural, synthetic and environmental estrogens for zebrafish estrogen receptors.
Toxicol. Appl. Pharmacol. 280, 60–69 (2014).
(8)
Gorelick, D. A., Iwanowicz, L. R., Hung, A. L., Blazer, V. S. & Halpern, M. E.
Transgenic zebrafish reveal tissue- specific differences in estrogen signaling in response to environmental water samples.
Env. Health Perspect. 122, 356–362 (2014).
(9)
Vinothkumar Rajan et al.
Humanized zebrafish enhance human hematopoietic stem cell survival and promote acute myeloid leukemia clonal diversity
Haematologica Vol. 105 No. 10 (2020): October, 2020
(10)
Weiss, J. T. et al.
Extracellular palladium- catalysed dealkylation of 5-fluoro-1-propargyl- uracil as a bioorthogonally activated prodrug approach.
Nat. Commun. 5, 3277 (2014).
(11)
Calum A. MacRae & Randall T. Peterson
Zebrafish as tools for drug discovery
Nature Reviews Drug Discovery volume 14, pages721–731 (2015)
ー
Author information
Affiliations
Cardiovascular Medicine and Network Medicine Divisions, Brigham and Women's Hospital, Boston, 02115, Massachusetts, USA
Calum A. MacRae
Harvard Stem Cell Institute, Cambridge, 02138, Massachusetts, USA
Calum A. MacRae
Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, 02115, Massachusetts, USA
Calum A. MacRae & Randall T. Peterson
Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, 02142, Massachusetts, USA
Calum A. MacRae & Randall T. Peterson
Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Charlestown, 02129, Massachusetts, USA
Randall T. Peterson
Department of Systems Biology, Harvard Medical School, Boston, 02115, Massachusetts, USA
Randall T. Peterson
ー
子供が罹る癌のうち、最も多いのが白血病です。
血液の癌ではCAR-T, CAR-NK細胞治療が有効であるとされていますが、
このような細胞外でウィルスなどによって任意に遺伝子を加えて
細胞外のタンパク質(例えばCD19タンパク質)に特異的に結合するように
バイオエンジニアリングによって設計する事は
iPS細胞においても適用する事ができます。
実際にiCARTと命名されていますが、
これはT細胞だけではなく、移植片宿主病が起きにくい
iPS細胞由来のNK細胞にも適用できる可能性があります。
従って、小児がんの治療も視野に入っていると推測しています。
また、小児がんの2番目に多いのが脳腫瘍です。
この脳腫瘍は免疫治療が効きにくい治療と言われています(1)。
癌組織内に癌に対して細胞傷害性を有して存在できる免疫細胞の
浸潤の割合が患者さん(※子供のデータではない)の
30%というデータもあります(2-4)。
ー
Takeshi Ito(敬称略)ら日本の医療研究グループは
すでに癌に浸潤している免疫細胞(リンパ球)を患者さんから取り出して
それに特異性を持つiPS細胞からT細胞に分化させて
増殖能力と癌細胞毒性能力を評価されています(5)。
これらの特性における優位性と持続性が確認されました。
癌の免役療法では持続的な治療が
癌免疫抑制性を持つ免疫細胞の発展につながることが考えられることから
増殖能力や細胞毒性能力だけではなく
持続性が確認されたことは臨床応用させるうえで
非常に重要な項目であると考えられます。
ー
白血病や脳腫瘍への免疫療法に適用できる可能性があるため
小児がんへの適用も期待されます。
(Reference)
(1)
Martina Ott, Robert M. Prins & Amy B. Heimberger
The immune landscape of common CNS malignancies: implications for immunotherapy
Nature Reviews Clinical Oncology (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Neurosurgery, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA
Martina Ott
Departments of Neurosurgery and Molecular and Medical Pharmacology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA
Robert M. Prins
Department of Neurosurgery, Northwestern University, Chicago, IL, USA
Amy B. Heimberger
ー
(2)
Nduom, E. K. et al.
PD- L1 expression and prognostic impact in glioblastoma.
Neuro- oncology 18, 195–205 (2016).
(3)
Hodges, T. R. et al.
Mutational burden, immune checkpoint expression, and mismatch repair in glioma: implications for immune checkpoint immunotherapy.
Neuro- oncology 19, 1047–1057 (2017).
(4)
Garber, S. T. et al.
Immune checkpoint blockade as a potential therapeutic target: surveying CNS malignancies.
Neuro- oncology 18, 1357–1366 (2016).
(5)
Takeshi Ito, Yohei Kawai, Yutaka Yasui, Shoichi Iriguchi, Atsutaka Minagawa, Tomoko Ishii, Hiroyuki Miyoshi, M. Mark Taketo, Kenji Kawada, Kazutaka Obama, Yoshiharu Sakai & Shin Kaneko
The therapeutic potential of multiclonal tumoricidal T cells derived from tumor infiltrating lymphocyte-1derived iPS cells
Communications Biology volume 4, Article number: 694 (2021)
ー
Author information
Affiliations
Shin Kaneko Laboratory, Department of Cell Growth and Differentiation, Center for iPS Cell Research and Application (CiRA), Kyoto University, Shogoin-Kawahara-cho, Sakyo-ku, Kyoto, Japan
Takeshi Ito, Yohei Kawai, Yutaka Yasui, Shoichi Iriguchi, Atsutaka Minagawa, Tomoko Ishii & Shin Kaneko
Department of Surgery, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Shogoin-Kawahara-cho, Sakyo-ku, Kyoto, Japan
Takeshi Ito, Kenji Kawada & Kazutaka Obama
Thyas Co. Ltd., Yoshida-Shimo-Adachi-cho, Sakyo-ku, Kyoto, Japan
Yutaka Yasui
Institute for Advancement of Clinical and Translational Science (iACT), Kyoto University, Yoshida-Honmachi, Sakyo-ku, Kyoto, Japan
Hiroyuki Miyoshi & M. Mark Taketo
Osaka Red Cross Hospital, Fudegasaki-cho, Tennoji-ku, Osaka, Japan
Yoshiharu Sakai
ー
(Short communication with the important readers)
ワクチン接種の一つの主要な目的は
新型コロナウィルス特異的な抗体を予防的に生み出して
ウィルス株が体内に侵入した時に
早期に抗体がウィルス株のスパイクに結合して
細胞内の侵入を防ぎ、結果、ウィルス株の多くは寿命を迎え
数を減らさせるということです。
その細胞の侵入を防ぐ能力を決めるのが
抗体の量と中和能力ですが、
この中和能力はウィルスの特定の箇所に変異が入ると
劇的に低下してしまうことがあります。
それがE484といわれています。
このたんぱく質の箇所に変異が入っている系統は
イギリス(一部)、南アフリカ、ブラジルで広がっている系統に
みられるようになっているため、
mRNAワクチンやアデノウィルスワクチンの効力が下がることが懸念されます。
しかし、アデノウィルスワクチンで
この逃避変異が入っている系統に
接種後、ブレークスルー感染した人において
ワクチンによる予防効果は見られなかったものの、
重症化のリスクが下がったと言われています(2)。
なぜ、このような事が生じるのかというと
免疫は抗体を産生する液性免疫だけではなく
細胞性の免疫も関わるからです。
それにより直接ウィルス、感染細胞を攻撃したり、
抗体産生の反応性を上げる事が考えられます。
従って、
細胞性免疫における変異の影響を調べることは
中和能が低いと考えられる条件で
なぜ重症化がワクチン接種によって防がれるのか？
に関する論理根拠を得る一つの重要な情報となります。
ー
Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan.
(敬称略)らアメリカ、オランダ、ベルギーの医療研究グループは
上述した細胞性免疫含めた免疫原性を
主要な変異系統(b.1.1.7, CAL_20C, P.1, B.1.351)
これらに対して
Janssen社のアデノウィルスワクチンAd26.COV2.Sにおいて
比較的に評価されています(1)。
本日はその内容について結果を中心に読者と情報共有したいと思います。
ー
(中和能の比較)
E484K逃避変異が入っている系統においては
mRNAを含め中和能が低下する事が知られています。
(P.1, B.1.1.351 lineage)
これらの変異系統ではWA1/2020に対して
中央値で半分以上の低下がみられます。
また、検出限界以下の血清も多くみられます。
(See Fig,1)
ー
(抗体依存的な細胞性免疫)
抗体にはRBDと結合するFabドメインとFcドメインがありますが、
このFcドメインは骨髄系免疫細胞を中心に抗体依存的に
免疫機能を高めることが知られています。
S-specific
ADCP (antibody-dependent cellular phagocytosis),
比較系統(WA1/2020S)に比べてやや低下するが
B.1.1.7とB.1.351で値はほとんど変化しない。
検出限界以下の血清はほとんどない。
従って、逃避変異E484K依存的に変わらない。
-
ADNP (antibody-dependent neutrophil phagocytosis),
比較系統(WA1/2020S)＞B.1.1.7＞B.1.351
変異、逃避変異の影響を受けると評価できますが、
検出限界以下の血清はほとんどみられない。
-
ADCD (antibody-dependent complement deposition),
比較系統(WA1/2020S)に比べてやや低下するが
B.1.1.7とB.1.351で値はほとんど変化しない。
検出限界以下の血清はほとんどない。
従って、逃避変異E484K依存的に変わらない。
-
ADNKA (antibody-dependent NK cell activation)
比較系統(WA1/2020S)、B.1.1.7、B.1.351で値はほとんど変化しない。
検出限界以下の血清はほとんどない。
従って、変異依存的に変わらない。
(See Fig,2)
ー
(細胞性免疫)
CD8+T細胞、CD4+T細胞ともに
変異系統依存的にSタンパク質特異的細胞レベルは
ほとんどかわらず、85日後迄維持される。
(See Fig,3)
(Reference)
(1)
Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan, David R. Martinez, Aiquan Chang, Tochi Anioke, Michelle Lifton, Joseph Nkolola, Kathryn E. Stephenson, Caroline Atyeo, Sally Shin, Paul Fields, Ian Kaplan, Harlan Robins, Fatima Amanat, Florian Krammer, Ralph S. Baric, Mathieu Le Gars, Jerald Sadoff, Anne Marit de Groot, Dirk Heerwegh, Frank Struyf, Macaya Douoguih, Johan van Hoof, Hanneke Schuitemaker & Dan H. Barouch
Immunogenicity of Ad26.COV2.S vaccine against SARS-CoV-2 variants in humans
Nature (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan
Affiliations
Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan, Aiquan Chang, Tochi Anioke, Michelle Lifton, Joseph Nkolola, Kathryn E. Stephenson & Dan H. Barouch
Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Galit Alter, Caroline Atyeo, Sally Shin & Dan H. Barouch
Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Catherine Jacob-Dolan, Aiquan Chang, Caroline Atyeo & Dan H. Barouch
University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
David R. Martinez & Ralph S. Baric
Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA
Paul Fields, Ian Kaplan & Harlan Robins
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Fatima Amanat & Florian Krammer
Janssen Vaccines & Prevention, Leiden, The Netherlands
Mathieu Le Gars, Jerald Sadoff, Anne Marit de Groot, Macaya Douoguih, Johan van Hoof & Hanneke Schuitemaker
Janssen Research & Development, Beerse, Belgium
Dirk Heerwegh & Frank Struyf
ー
(2)
Stephenson, K. E. et al.
Immunogenicity of the Ad26.COV2.S Vaccine for COVID-19.
JAMA 325, 1535-1544, https://doi.org/10.1001/jama.2021.3645 (2021).
(Accelerated share with you)
インドで広がりを見せている変異系統の
感染能力が高いことが懸念されています。
ワクチンの1回目の接種が75%の人で終了しているイギリスで
最近、感染者数が伸びているのは
インドで広がりを見せている変異系統によるものではないか
と推定されています。
しかし、今までと異なるのは、
すでにワクチン接種によって細胞性免疫も含めた(2)、
免疫が構築されている事です。
これによって、今までよりもウィルスが広がる事が難しいだけではなく
ブレークスルー感染したとしても
症状が軽くなることが期待されます(3)。
しかしながら、mRNAワクチンのウィルス系統に対する中和能力は
ワクチンの性能を決める一つの主要な要因です。
ゆえに、WHOが一つの大分類として定義する
インドで広がりを見せている変異系統に対する
現状で世界的に生産、接種が進められているワクチンの
中和能力の評価は極めて重要です。
ー
Jianying Liu, Yang Liu(敬称略)ら
アメリカとドイツの医療研究グループは
ファイザー/ビオンテック社によるmRNAワクチン(BNT162b2)に対する
インド、ナイジェリアで広がっている4つの変異系統
B.1.617.1, B.1.617.2, B.1.618 (all first identified in India)
B.1.525 (first identified in Nigeria)
これらに対するワクチンの中和能力の評価を行い、
迅速な手続きで簡潔な報告をNature誌より発表されています(1)。
本日は、重要な結果の共有を読者の方と図りたいと考えます。
ー
(各系統の変異箇所)
B.1.525-spike
Q52R, A67V, Δ69/70, Δ145, E484K, D614G, Q677H, F888L
-
B.1.617.1-spike
G142D, E154K, L452R, E484Q, D614G, P681R, Q1071H, H1101D
-
B.1.617.2-spike
T19R, G142D, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N
-
B.1.617.v2-spike
T19R, G142D, E156G+Δ157-158, L452R, T478K, D614G, P681R, D950N
-
B.1.618-spike
H49Y, Δ145-146, E484K, D614G
-
※
感染力を上げる(可能性がある)変異
D614G, L452R, P681R
B.1.617はすべてこれらの変異が組み合わせで入っている。
免疫逃避のある変異
E484Q
B.1.617.1に入っている
ー
(ワクチンの中和能力の評価)
ワクチン接種した人の(2回目接種後：2~4週間後)の血液により評価。
中和能力
B.1.525-spike:320
B.1.617.1-spike:157
B.1.617.2-spike:355
B.1.617.v2-spike:343
B.1.618-spike:331
(Ref)USA-WA1/2020:502
※
中和能力は低下がみられるが劇的ではない。
ー
(Reference)
(1)
Jianying Liu, Yang Liu, Hongjie Xia, Jing Zou, Scott C. Weaver, Kena A. Swanson, Hui Cai, Mark Cutler, David Cooper, Alexander Muik, Kathrin U. Jansen, Ugur Sahin, Xuping Xie, Philip R. Dormitzer & Pei-Yong Shi
BNT162b2-elicited neutralization of B.1.617 and other SARS-CoV-2 variants
Nature (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Jianying Liu, Yang Liu
Affiliations
Department of Microbiology and Immunology, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Jianying Liu & Scott C. Weaver
Institute for Human Infections and Immunity, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Jianying Liu, Scott C. Weaver & Pei-Yong Shi
Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Yang Liu, Hongjie Xia, Jing Zou, Xuping Xie & Pei-Yong Shi
Institute for Translational Sciences, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Scott C. Weaver & Pei-Yong Shi
Center for Biodefense & Emerging Infectious Diseases, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Scott C. Weaver & Pei-Yong Shi
Sealy Institute for Vaccine Sciences, University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA
Scott C. Weaver & Pei-Yong Shi
Pfizer Vaccine Research and Development, Pearl River, NY, USA
Kena A. Swanson, Hui Cai, Mark Cutler, David Cooper, Kathrin U. Jansen & Philip R. Dormitzer
BioNTech, Mainz, Germany
Alexander Muik & Ugur Sahin
ー
(2)
Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan, David R. Martinez, Aiquan Chang, Tochi Anioke, Michelle Lifton, Joseph Nkolola, Kathryn E. Stephenson, Caroline Atyeo, Sally Shin, Paul Fields, Ian Kaplan, Harlan Robins, Fatima Amanat, Florian Krammer, Ralph S. Baric, Mathieu Le Gars, Jerald Sadoff, Anne Marit de Groot, Dirk Heerwegh, Frank Struyf, Macaya Douoguih, Johan van Hoof, Hanneke Schuitemaker & Dan H. Barouch
Immunogenicity of Ad26.COV2.S vaccine against SARS-CoV-2 variants in humans
Nature (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan
Affiliations
Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA, USA
Galit Alter, Jingyou Yu, Jinyan Liu, Abishek Chandrashekar, Erica N. Borducchi, Lisa H. Tostanoski, Katherine McMahan, Catherine Jacob-Dolan, Aiquan Chang, Tochi Anioke, Michelle Lifton, Joseph Nkolola, Kathryn E. Stephenson & Dan H. Barouch
Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA
Galit Alter, Caroline Atyeo, Sally Shin & Dan H. Barouch
Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Catherine Jacob-Dolan, Aiquan Chang, Caroline Atyeo & Dan H. Barouch
University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA
David R. Martinez & Ralph S. Baric
Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA
Paul Fields, Ian Kaplan & Harlan Robins
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA
Fatima Amanat & Florian Krammer
Janssen Vaccines & Prevention, Leiden, The Netherlands
Mathieu Le Gars, Jerald Sadoff, Anne Marit de Groot, Macaya Douoguih, Johan van Hoof & Hanneke Schuitemaker
Janssen Research & Development, Beerse, Belgium
Dirk Heerwegh & Frank Struyf
ー
(3)
Emma Pritchard, Philippa C. Matthews, Nicole Stoesser, David W. Eyre, Owen Gethings, Karina-Doris Vihta, Joel Jones, Thomas House, Harper VanSteenHouse, Iain Bell, John I. Bell, John N. Newton, Jeremy Farrar, Ian Diamond, Emma Rourke, Ruth Studley, Derrick Crook, Tim E. A. Peto, A. Sarah Walker & Koen B. Pouwels
Impact of vaccination on new SARS-CoV-2 infections in the United Kingdom
Nature Medicine (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: A. Sarah Walker, Koen B. Pouwels.
Affiliations
Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK
Emma Pritchard, Philippa C. Matthews, Nicole Stoesser, Karina-Doris Vihta, Derrick Crook, Tim E. A. Peto & A. Sarah Walker
National Institute for Health Research (NIHR) Health Protection Research Unit in Healthcare Associated Infections and Antimicrobial Resistance, University of Oxford, Oxford, UK
Emma Pritchard, Nicole Stoesser, David W. Eyre, Karina-Doris Vihta, Derrick Crook, Tim E. A. Peto, A. Sarah Walker & Koen B. Pouwels
NIHR Oxford Biomedical Research Centre, University of Oxford, Oxford, UK
Philippa C. Matthews, Nicole Stoesser, David W. Eyre, Derrick Crook, Tim E. A. Peto & A. Sarah Walker
Department of Infectious Diseases and Microbiology, Oxford, University Hospitals NHS Foundation Trust, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK
Philippa C. Matthews, Nicole Stoesser, David W. Eyre, Derrick Crook & Tim E. A. Peto
Big Data Institute, Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, Oxford, UK
David W. Eyre & Koen B. Pouwels
Office for National Statistics, Newport, UK
Owen Gethings, Joel Jones, Iain Bell, Ian Diamond, Emma Rourke & Ruth Studley
Department of Mathematics, University of Manchester, Manchester, UK
Thomas House
IBM Research, Hartree Centre, Daresbury, UK
Thomas House
Glasgow Lighthouse Laboratory, Glasgow, UK
Harper VanSteenHouse
BioClavis, Glasgow, UK
Harper VanSteenHouse
Office of the Regius Professor of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK
John I. Bell
Health Improvement Directorate, Public Health England, London, UK
John N. Newton
Wellcome Trust, London, UK
Jeremy Farrar
MRC Clinical Trials Unit at UCL, University College London, London, UK
A. Sarah Walker
Health Economics Research Centre, Nuffield Department of Population Health, University of Oxford, Oxford, UK
Koen B. Pouwels
ー
世界で4000人の1人の胎児に生じるとされる
先天性横隔膜ヘルニアは軽度なものから重度なものが存在します。
その症状の重さの基準は
肺と頭の大きさの比によって分類され、評価されます。
また、横隔膜より下部の肝臓が異形成しているかどうか？
これも評価の基準になります。
ー
この横隔膜の異形成が生じると肺の成長位置の一部が
横隔膜によって占領されてしまうので成長を阻害することになります。
身体の組織は柔組織も含めて、ある程度可塑性、延性があるので
それによって障害を受けた気道や肺の成長を生理的、機械的に
促すことができれば、疾患の程度を和らげることができる
と考える事ができます。
そのための手法として気道をバルーンで閉塞させる事によって
肺の成長の関わるストレッチ受容体を活性化、
あるいは気道の成長を促すことができると考えられています(2)。
またバルーンを抜き取り、閉塞を解く事によって
組織の成熟をうながすことにもつながります(3,4)。
このような外科的介入は
fetoscopic endoluminal tracheal occlusion(FETO)
と呼ばれています。
Jan A. Deprest(敬称略)ら国際的な医療研究グループは
軽度～中程度(Moderate)の左側横隔膜ヘルニアの胎児、新生児に対する
FETOの臨床的効果を他の外科的な介入と比較評価されています(1)。
この臨床研究はTOTAL trialと呼ばれています。
ベルギー、フランス、スペイン、イギリス、ドイツ、イタリア
オーストラリア、アメリカ、ポーランド、オーストリア、イスラエル
スイス、オランダ、チェコ、ノルウェーの
12か所のFETOセンター、46か所の新生児ケアセンターが
この臨床研究に参加されています。
ー
なお、この臨床研究、報告において
〇The European Commission
〇KU Leuven
〇Wellcome Trust
〇The Engineering and Physical Sciences Research Council of the United Kingdom
〇The Unité de Recherche Clinique Paris Assistance Publique–Hôpitaux de Paris Center
〇Université de Paris Necker–Cochin
〇Assistance Publique–Hôpitaux de Paris
これらの機関、団体の助成を受けています。
ー
本日はその大切な結果の一部を読者の方と情報共有いたします。
ー
(軽度～中程度の症状のスクリーニング基準)
肺/頭部比率：25-34.9%(肝臓の異形成によらない)
肺/頭部比率：35-44.9%(肺の異形成がある)
ー
(治験期間)
2008年10月～2019年5月
ー
(条件抜粋)
人数：98人(FETOグループ：比較群98人)
年齢(中央値):31.1歳
BMI(中央値):23.8
肺/頭部比率(中央値):30.9%
肝臓の異形成:81%
ー
(結果(vs 比較群))
NICUからの退院：63% (vs 50%)
酸素補充なしの6か月生存：54%(vs 44%)
ECMO必要：21%(vd 20%)
生後28日生存：68%(vs 57%)
生後56日生存：66%(vs 55%)
生後6か月生存：62%(vs 50%)
-
妊娠期間(中央値):35.9週(vs 38.1週)
出生時体重(中央値)：2500g(vs 2945g)
-
気管支異形成：65%(vs 65%)
肺の高血圧：74%(vs 67%)
敗血症：33%(vs 35%)
ー
(特記事項)
FETOのプロトコルは超音波によるニードルを
胎児の気道に適切に挿入する必要があり、
十分なトレーニングを要します。
従って、今回の結果は経験が十分ではない医療機関に
一般的に適用するべきではないとされています(5)。
ー
(考察)
低、中程度の横隔膜ヘルニアにおけるFETOの効果は
他の外科的な医療介入と比較して顕著ではないとされています。
視点としては生存率は高いものの、
気管支異形成と肺の高血圧に関しては
FETOを行うことで少なくとも利点は見出せません。
新生児の生存とその後の身体の組織の障害については
この臨床結果からはある程度分けて考える必要があります。
(Reference)
(1)
Jan A. Deprest, M.D., Ph.D., Alexandra Benachi, M.D., Ph.D., Eduard Gratacos, M.D., Ph.D., Kypros H. Nicolaides, M.D., Christoph Berg, M.D., Ph.D., Nicola Persico, M.D., Ph.D., Michael Belfort, M.D., Ph.D., Glenn J. Gardener, M.D., Ph.D., Yves Ville, M.D., Ph.D., Anthony Johnson, M.D., Francesco Morini, M.D., Ph.D., Mirosław Wielgoś, M.D., Ph.D., Ben Van Calster, Ph.D., and Philip L.J. DeKoninck, M.D., Ph.D. for the TOTAL Trial for Moderate Hypoplasia Investigators*
Randomized Trial of Fetal Surgery for Moderate Left Diaphragmatic Hernia
The New England Journal of Medicine June 8, 2021
ー
Author Affiliations
From the Department of Obstetrics and Gynecology, University Hospitals KU Leuven (J.A.D., P.L.J.D.) and Academic Department of Development and Regeneration, Biomedical Sciences, KU Leuven, Leuven, Belgium (J.A.D., B.V.C., P.L.J.D.); Hospital Antoine–Béclère, Université Paris–Saclay, Clamart (A.B.), and Necker–Enfants Malades Hospital, Paris (Y.V.) — both in France; Hospital Clinic and Sant Joan de Déu, Barcelona (E.G.); Institute for Women’s Health, University College London Hospital (J.A.D.) and King’s College Hospital(K.H.N.) — both in London; the University Hospital Bonn, Bonn, Germany (C.B.); Hospital Maggiore Policlinico, Milan (N.P.), and Bambino Gesù Children’s Hospital, Rome (F.M.) — both in Italy; Baylor College of Medicine and Texas Children’s Hospital (M.B.) and Children’s Memorial Hermann Hospital (A.J.) — all in Houston; Mater Mothers’ Hospital, Brisbane, QLD, Australia (G.J.G.); the Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland (M.W.); and Erasmus MC–University Medical Center Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands (P.L.J.D.).
ー
(2)
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Tracheal occlusion: a review of obstructing fetal lungs to make them grow and mature.
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The plug-unplug sequence: an important step to achieve type II pneumocyte maturation in the fetal lamb model.
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(4)
Deprest J, Gratacos E, Nicolaides KH.
Fetoscopic tracheal occlusion (FETO) for severe congenital diaphragmatic hernia: evolution of a technique and preliminary results.
Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 24: 121-6.
(5)
Jiménez JA, Eixarch E, DeKoninck P, et al.
Balloon removal after fetoscopic endoluminal tracheal occlusion for congenital diaphragmatic hernia.
Am J Obstet Gynecol 2017; 217(1): 78.e1-78.e11.
胎児から生じる先天性横隔膜ヘルニアによって
肺の成長が阻害され、組織的に異常が生じるとされています。
肺や気道などに障害が出るため
呼吸器系の機能が低下するため酸素補充や
ECMOが必要になるケースも多いとされています(2,3)。
身体の組織のバランスが崩れているため
それを医療的介入によって補助する必要があります。
肺の成長を促す必要があります。
動物、人の先天性横隔膜ヘルニアのケースでは
Vascular endothelial growth factor(VEGF)
と呼ばれる血管内皮の成長因子が不足していることが知られています(4,5)。
このVEGFによる肺胞の成長は生後に生じるとされているため
生後速やかにVEGFを標的とした治療に注目が集まっています(6-8)。
ー
このVEGFは血液の凝固を防ぐヘパリンと相互作用する事が知られています。
しかし、ECMOなどによってヘパリンを投与されると
負の相互作用が起きて肺の成長が阻害されることが知られています(9)。
そこで、Lumeng J. Yu(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
ヘパリンと相互作用が小さい成長因子の中で
マウスにおいてVEGF164が肺形成を促進する事を確認しました(1)。
さらに人の細胞のケースでは
VEGF165が肺の血管内皮成長因子2を活性化させる事を確認しています(1)。
VEGFには様々なアイソフォームがあり、
それぞれにおいて肺成長に対する効果が異なることが示されています(1)。
ー
肺の成長を外因的に促す際においては
組織の完全性(血管、上皮、間質のバランス、大きさ、位置)を確保するためには
いくつかの生理が関係している可能性はあると思います。
例えば、マクロファージなど免疫機能も関わっている可能性もあります。
人と動物では成長のスピードも異なるため、
動物の結果と人のそれをどのようにつなげるか
という点においても課題はあると思います。
そうしたことを考慮に入れると、
可能な限りリスクを減らし、
リスクとベネフィットの天秤にかけた上で
段階的な臨床試験が構築されていくものであると考えられます。
(Reference)
(1)
Lumeng J. Yu, Victoria H. Ko, Duy T. Dao, Jordan D. Secor, Amy Pan, Bennet S. Cho, Paul D. Mitchell, Hiroko Kishikawa, Diane R. Bielenberg & Mark Puder
Investigation of the mechanisms of VEGF-mediated compensatory lung growth: the role of the VEGF heparin-binding domain
Scientific Reports volume 11, Article number: 11827 (2021)
ー
Author information
Affiliations
Vascular Biology Program, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, 02115, USA
Lumeng J. Yu, Victoria H. Ko, Duy T. Dao, Jordan D. Secor, Amy Pan, Bennet S. Cho, Hiroko Kishikawa, Diane R. Bielenberg & Mark Puder
Department of Surgery, Boston Children’s Hospital, Harvard Medical School, 300 Longwood Ave, Fegan 3, Boston, MA, 02115, USA
Lumeng J. Yu, Victoria H. Ko, Duy T. Dao, Jordan D. Secor, Amy Pan, Bennet S. Cho, Hiroko Kishikawa & Mark Puder
Institutional Centers for Clinical and Translational Research, Boston Children’s Hospital, Boston, MA, 02115, USA
Paul D. Mitchell
ー
(2)
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Congenital diaphragmatic hernia in the preterm infant.
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(3)
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Factors associated with survival in infants with congenital dia-phragmatic hernia requiring extracorporeal membrane oxygenation: A report from the Congenital Diaphragmatic Hernia Study
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Vascular endothelial growth factor gene therapy increases survival, promotes lung angiogenesis, and prevents alveolar damage in hyperoxia-induced lung injury: evidence that angiogenesis participates in alveolarization.
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(8)
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Loss of HIF-2alpha and inhibition of VEGF impair fetal lung maturation, whereas treatment with VEGF prevents fatal respiratory distress in premature mice.
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(9)
Dao, D. T. et al.
Heparin impairs angiogenic signaling and compensatory lung growth after left pneumonectomy.
Angiogenesis 21(4), 837–848 (2018).
iPS細胞などを含めて再生医療を発展させていく際に
一つ考えないといけないのは、
新しく形成する臓器や組織が元々の形状、形態を
正確に維持するかどうか？という点です。
もし、新しく作った組織のシステムに異常があり
例えば、肺が異常に大きくなってしまうと
周りの筋肉、臓器、骨などに機械的ストレスがかかり、
身体全体のバランスに異常が生じます。
通常、私たちの臓器、筋肉、骨などの位置や形の
恒常性が守られているのはモフォゲンという物質が
関わっている可能性が示唆されています。
ー
大人になるとそのような身体の組織はほとんどの場合
安定的に存在する事ができますが、
胎児、乳児、幼児、青年期は
身体の大きさが大きく変わり、発達期にありますから
大人のように形を維持する以外の生理が必要になります。
もし、母親の子宮内にいる胎児の段階で
身体の構造の発達に異常が生じると
大きな障害につながることがあります。
ー
先天性横隔膜ヘルニア(Congenital Diaphragmatic Hernia(CDH))
と呼ばれる横隔膜の形態に異常が生じ、
その位置が頭部側に持ち上がる先天的な疾患があります。
左側が多いとされていますが、
それが持ち上がる事に寄って左側の肺の空間が制限され
肺の成長を阻害する事が生じてしまいます。
ー
この先天性横隔膜ヘルニアは
おおよそ4000人に1人の割合で起こるとされています。
発生事例の85%は今述べた様に左側とされています(2,3)。
ー
横隔膜の位置に異常が生じると
それに合わせて、腹部の臓器である肝臓や腸などの
成長初期の発育において、位置を制御するシステムに異常が生じます。
肝臓が横隔膜のラインに沿って
胸部側に持ち上げられる異形成(ヘルニア形成)が生じます。
それによって胸部にある気道、肺の血管形成の発育に
異常が生じてしまいます(4)3。
気道や肺が空間的制限を受けて圧迫されるので
呼吸不全や肺血管が圧縮されることによって生じた(?)
肺血管の高血圧によって、新生児の死亡のリスクが高まります(5)。
一命をとりとめても、
あるいはFETOのような人為的に成長を促す外科的な処置が
行われたとしても、身体を構成する組織、臓器の位置が
完全に元にもどるわけではないので、
胃腸、呼吸器系、組織の変形、
それらに指令を送る神経発達の遅れなど
身体の多くの部分の障害のリスクにつながる可能性が示唆されています(1)。
通常、病院では内科、外科、臓器別に科が分かれている
ことがありますが、先天性横隔膜ヘルニアに罹患した子供は
全ての科に関係する障害のリスクが高まっているため
科をまたいだ分野横断的な経過観察が必要になります(6)。
ー
アメリカ合衆国では産後のケアのために
1年間で2億5千万ドルを超える医療負担があります。
これは心臓疾患に次ぐ費用負担であるとされています(7)。
ー
産後の生存に関わる評価項目は以下です。
〇他の欠陥の存在
〇染色体異常
〇肺のサイズ(頭との比:25%以下で重篤(8))
〇肝臓のヘルニア形成の有無
-
この中で肺のサイズに関しては
その後の通気の必要性や酸素補充、
あるいは経腸栄養法期間に関わるとされています(9-11)。
乳幼児において完全母乳育児が
(2歳まで) 推奨されています(12)。
しかし、先天性横隔膜ヘルニアに罹患した子供は
肺や気管の形成状態、機能に異常が生じるケースが多いので
母乳を吸い込む際の能力が低下する事が考えられます。
実際に完全母乳育児に成功した親子は
44人中19人(29%)であったという結果もあります(13)。
完全母乳育児をどうやって実現するか？
という点も無視できない要因です。
ー
肺の成長を促すためには横隔膜の位置を動かすか？
肺の成長を機械的なストレス
あるいは生理的な作用によって促すか？
という事が実現可能性を脇に置いておくと考えらえるアプローチです。
そこでfetoscopic endoluminal tracheal occlusion(FETO)
と呼ばれる外科的な処置があります。
子宮内にいる胎児に子宮外から母親の腹部を通して
子宮内にいる胎児の気管内にバルーンをいれることです。
(See Ref.(1) Figure 2)
このバルーンによって生じた圧力を通じて
肺の成長を機械的に促すという手法です。
その間、母親は麻酔がかけられています(14)。
妊娠28週に始められ、34週にバルーンは離脱されるとされています。
過去の症例では、母親に対する安全性は許容できるとされています(1)。
侵襲性は低いものの、手順において成功しない場合には
母親と胎児の疾患に繋がります(15)。
最も懸念される有害事象は挿入したバルーンを抜き出せないことです。
これが生じると胎児の死亡が早期に生じます。
過去の事例では、十分な経験を有していないチームによって
FETOが行われた9例では、3回のバルーン抜き出しに
問題が生じたことが報告されています(16)。
また、バルーンの空気が自発的に抜ける事もあります。
その場合、肺の成長を促す効果が得られない可能性があります。
ー
これまでの臨床試験では
新生児の生存率はFETOによる外科的な介入によって
高まることが知られています(49% vs 24%)。
また早期の新生児の呼吸器の疾患の発生率も低くなりますが、
一方で早産のリスクは高まることが知られています(11,15)20。
ー
J.A. Deprest, K.H.(敬称略)ら国際的な医療研究グループは
FETOと他の産前外科手術の比較を
重篤な先天性横隔膜ヘルニアが生じている子供に対して行っています(1)。
この臨床研究にベルギー、イギリス、フランス、スペイン
カナダ、イタリア、日本、アメリカ、ドイツ、オランダ
スイス、ポーランドにある
10か所のFETOセンター、26か所の新生児ケアセンターが参加しています。
その内容について2021年6月8日付
The New England Journal of Medicine誌に発表されています。
その大切な内容の一部について読者の方と情報共有いたします。
ー
なお、この臨床試験は
〇The European Commission
〇KU Leuven
〇Wellcome Trust
〇The Engineering and Physical Sciences Research Council of the United Kingdom
〇The Unité de Recherche Clinique Paris Assistance Publique–Hôpitaux de Paris Center
〇Université de Paris Necker–Cochin
〇Assistance Publique–Hôpitaux de Paris
これらの団体、機関による助成を受けています。
ー
治験参加から除外対象となった項目
fetal surgery risky
severe maternal obesity
uterine fibroids
cervical length <15 mm
müllerian anomalies
placenta previa
psychological, socioeconomic factors
ー
治験対象となった女性に対する説明
〇分野横断的なカウンセリング
〇先天性横隔膜ヘルニアの標準的な情報
〇FETOに対する標準的な情報
〇治験のコンセプト
ー
バルーンの挿入気管
挿入：妊娠27週0日～29週6日
離脱：妊娠34週0日～34週6日
ー
治験期間
2011年2月～2020年3月3日
※3度目中間分析で効果が確認できたため治験は早期に中止。
ー
条件(抜粋)
人数；40人(FETOグループ：比較群も40人)
年齢：32.4歳(中央値)
BMI：25.3
喫煙者、アルコール摂取：ゼロ(0%)
肺/頭部比：21.0%(25%以下で重篤)
肝臓ヘルニア形成：36人(90%)
ー
結果(vs 比較群)
NICUからの退院:40%(vs 15%)
産後28日生存:40%(vs 22%)
産後56日生存:40%(vs 15%)
産後6か月生存:40%(vs 15%)
(うち酸素補充なし:22%(vs 8%))
※ECMOが必要:5%(vs 29%)
⇒FETOで集中治療室から退院できた新生児は全員6か月生存。
そのうち約半分の新生児は酸素補充が必要なかった。
-
妊娠期間(中央値):34.6週(vs 38.4週)
⇒従来の結果と同様、FETOは早産の傾向がある
-
気管支異形成:75% (vs 83%)
肺の高血圧:94% (vs 100%)
敗血症:62% (vs 100%)
⇒気管支異形成や高血圧を防ぐことは現状では難しい。
-
胃と食道の逆流:79% (vs 50%)
ー
(Reference)
(1)
Jan A. Deprest, M.D., Ph.D., Kypros H. Nicolaides, M.D., Alexandra Benachi, M.D., Ph.D., Eduard Gratacos, M.D., Ph.D., Greg Ryan, M.D., Nicola Persico, M.D., Ph.D., Haruhiko Sago, M.D., Ph.D., Anthony Johnson, M.D., Mirosław Wielgoś, M.D., Ph.D., Christoph Berg, M.D., Ph.D., Ben Van Calster, Ph.D., and Francesca M. Russo, M.D., Ph.D. for the TOTAL Trial for Severe Hypoplasia Investigators*
Randomized Trial of Fetal Surgery for Severe Left Diaphragmatic Hernia
The New England Journal of Medicine June 8, 2021
ー
Author Affiliations
From the Department of Obstetrics and Gynecology, KU Leuven (J.A.D., F.M.R.) and Academic Department of Development and Regeneration, Biomedical Sciences, University Hospitals KU Leuven, Leuven, Belgium (J.A.D., B.V.C., F.M.R.); King’s College Hospital (K.H.N.) and the Institute for Women’s Health, University College London Hospital (J.A.D.) — both in London; Hospital Antoine–Béclère, Université Paris–Saclay, Clamart, France (A.B.); Hospital Clinic and Sant Joan de Déu, Barcelona (E.G.); Mount Sinai Hospital, Toronto (G.R.); Hospital Maggiore Policlinico, Milan (N.P.); the National Center for Child Health and Development, Tokyo (H.S.); Children’s Memorial Hermann Hospital, Houston (A.J.); the Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland (M.W.); and University Hospital Bonn, Bonn, Germany (C.B.).
ー
(2)
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インフルエンザで亡くなられる方が統計上多い理由は
インフルエンザに感染したことで生じた
他の疾患による死亡も含まれているからです。
新型コロナウィルスでも同じですが、
排他的にウィルスの影響によって肺炎を起こして
亡くなられるケースもありますが、
血管、内蔵などにもともと問題があって
感染によって惹起された炎症性免疫機能や
直接的なウィルスによる細胞死、
あるいは免疫機能などを介した間接的なそれによる
組織の損傷によって、結果として命を落とされるケースがあります。
従って、感染症による死亡率を見積もる時には
複雑な脈略もその統計に含まれることもある事から
その毒性について議論するのは難しさがあります。
ー
Oliver Soehnlein & Peter Libby(敬称略)
ドイツ、スウェーデン、アメリカの医療研究グループは
冠動脈を中心とした動脈硬化とウィルスによる感染症の関連について
総括されています(1)ので、その内容の一部について
読者の方と情報共有したいと思います。
ー
スペイン風邪とも呼ばれるインフルエンザの世界的流行が
20世紀初頭に生じた際に心臓血管による患者さんの
死亡の例が多くなっていましたが、
それは新型コロナウィルスでも同様であるとされています(2,3)。
他には、肺炎を引き起こすウィルス、
尿管を通して感染するウィルスなど
様々なウィルス感染によって急性心疾患のリスクが
高まることがしられています(4,5)。
ウィルス感染した時にリスクが高くなるのは
感染初期、数週間の急性期であるとさてています。
また、心臓血管の状態が顕著ではなくて悪い予備状態にある人が
感染によって状態が悪くなることがあります(1)。
ー
しかしながら、ウィルス感染によって
冠動脈疾患など心臓血管系の疾患を含む
動脈硬化とどのように関連するかという研究については
疫学的に明らかになっているものの
生理学的にはまだ研究が十分ではないとされています(1)。
ー
一方、推定上の議論を含めると以下の事が言われています。
感染によって活性化された
サイトカイン(例えばTNF, IL-6, CCL2)によって
病変部位の炎症が悪化する事があります(6,7)。
また、自然免疫系である好中球による
NETsの誘発によって心臓血管において
粉瘤形成の原因となる単球を誘引したり、
血小板が活性化する事によって血栓ができることがあります(8,9)。
ー
新型コロナウィルスで
サイトカインストームなど炎症性免疫機能が活性化される
ことは多くの研究で明らかになっていますが、
同じように炎症性の機能によって
血管の組織が劣化し、粉瘤が大きくなり
狭窄、閉栓、梗塞など
血栓ができることも合わせて、
動脈硬化、心筋梗塞などが生じるとされています。
同様の免疫機能の乱れによって
それらの関連性によって感染症が動脈硬化を悪化させる事に対して
論理的根拠が一定、存在すると考えられます。
(Reference)
(1)
Oliver Soehnlein & Peter Libby
Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic
Nature Reviews Drug Discovery (2021)
ー
Author information
Affiliations
Institute for Experimental Pathology, Center for Molecular Biology of Inflammation, Westfälische Wilhelms-Universität, Münster, Germany
Oliver Soehnlein
Institute for Cardiovascular Prevention, Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität, Munich, Germany
Oliver Soehnlein
Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institute, Stockholm, Sweden
Oliver Soehnlein
Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA
Peter Libby
ー
(2)
Collins, S. D.
Excess mortality from causes other than influenza and pneumonia during influenza epidemics.
Public Health Rep. 47, 2159–2179 (1932).
(3)
Guo, T. et al.
Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19).
JAMA Cardiol. 5, 1–8 (2020).
(4)
Corrales- Medina, V. F. et al.
Association between hospitalization for pneumonia and subsequent risk of cardiovascular disease.
JAMA 313, 264–274 (2015).
(5)
Dalager- Pedersen, M., Søgaard, M., Schønheyder, H. C., Nielsen, H. & Thomsen, R. W.
Risk for myocardial infarction and stroke after community- acquired bacteremia: a 20-year population- based cohort study.
Circulation 129, 1387–1396 (2014).
(6)
Mauriello, A. et al.
Diffuse and active inflammation occurs in both vulnerable and stable plaques of the entire coronary tree: a histopathologic study of patients dying of acute myocardial infarction.
J. Am. Coll. Cardiol. 45, 1585–1593 (2005).
(7)
Madjid, M. et al.
Influenza epidemics and acute respiratory disease activity are associated with a surge in autopsy- confirmed coronary heart disease death: results from 8 years of autopsies in 34,892 subjects.
Eur. Heart J. 28, 1205–1210 (2007).
(8)
Alard, J. E. et al.
Recruitment of classical monocytes can be inhibited by disturbing heteromers of neutrophil HNP1 and platelet CCL5.
Sci. Transl Med. 7, 317ra196 (2015).
(9)
Ortega- Gomez, A. et al.
Cathepsin G controls arterial but not venular myeloid cell recruitment.
Circulation 134, 1176–1188 (2016).
(Accelarated share with the important readers)
新型コロナウィルスの世界的流行が生じてから1年半経ちますが、
医薬技術の急速な進歩によって、数が月でワクチンの治験が始まり、
すでに高所得の国ではワクチンの大規模接種が始まっています。
それによって感染者数が顕著に減っている国もあります。
これから低中所得の国を含めて
どうやってワクチンを早期に供給していくか
その中でワクチン接種に対する理解をどう訴求していくか？
という事が求められます。
また、安全性の為、接種が次の段階とされている
子供、小児(乳児)に対する接種も必要です。
そのための治験が進められています。
一方で、E484K, N501Yなどの免疫逃避、感染性において
鍵となる変異が他の変異も合わせて組み合わさって、
感染初期よりも状況は難しくなっています。
今後、変異の組み合わせも含めて、
より環境適合性の高いウィルス系統が世界に広がる可能性は
自然選択説からして合理性があるので
その対策も急務となっており、世界で注目されています。
さらには
こういった世界的流行が再発しないための対策なども考えられています。
コロナ系ウィルスや、インフルエンザなども含めて
世界的な流行をどうやって未然に防ぐかという事は、
人、生物、自然の関わりも含めて考慮されています。
グローバル社会の中でその脅威が増すため、
感染症については医薬学、医療だけではなく
社会的な視点においても、
今回の世界的流行を機に引き続き議論の俎上に載るテーマです。
ー
Jianliang Xu, Kai Xu, Peter D. Kwong, Rafael Casellas(敬称略)ら
アメリカ合衆国の医療研究グループは
ラクダやリャマが液性免疫の中で形成する
重鎖のみの構造的にコンパクトなナノボディーを
遺伝子操作によってマウスで形成できるようにして
マウスによって生み出されたナノボディーの
現在流行している変異に対する中和能力を評価されています(1)。
このようにマウスで作れるようにする事は大きな意味があります。
ラクダ科の動物は体が大きいため
研究施設や製薬会社で扱うのには大きなハードルがあります。
遺伝子操作した「ナノマウス」でナノボディーを生み出すことができれば
そのナノボディーを作製する上で施設フットプリントの面において
大きな利点があります。
従って、Jianliang Xu(敬称略)らの研究は
このナノボディーを実際の抗体薬剤として
普及させる事を念頭においた研究となっています。
実際にナノボディー自体は熱的に安定であるため、
エアロゾルによって点鼻投与する事も可能であると考えられます。
このナノボディーを人に対して投与するときの
安全性に対しては新型コロナウィルスとは異なる薬剤において
すでに実績があります(2)。
従って、その手法を参考にしながら、
今後の事も含めて薬剤の選択肢の一つとして
研究開発、製造が進められていくと考えられます。
ー
このナノボディーは通常の抗体よりも小さく(15kDa←50kDa)
重鎖のみの構造で、通常の人が生み出すような抗体では
アクセスできないような結合部位に結合するナノボディーを
生み出すことができます(3)。
さらにこのナノボディーは任意に抗体の各部位を組み立てることができます。
Fabドメインに加えてFcドメインを接続させたり、
Fabドメインを単量体から多量体へリンクさせる事が可能です(4,5)。
ー
このように単量体から2量体、3量体へ、ホモ接合させていく事は
抗体の中和能の点で大きな意味があります。
Ref.(1)Fig.3で示されているように
3量体にすることで抗体の中和能が劇的に向上します。
また、新型コロナウィルス感染によって
生み出されたナノボディーのタイプによって異なりますが、
マウスによるナノボディーNb12では
逃避変異性の非常に強いE484K変異に対して
中和能が大きく低下しないことが示されています。
トリマーNb12の中和能は
WT:249pM/B.1.1.7:64pM/B.1.351:286pM/P.1:65pM
となっています(1)(See Extended Data Fig.6b)。
ー
このNb12のRBDドメインとの結合状態を見ると
ACE2との結合性を高めるN501に少しかかる部位に結合しています。
また逃避変異性を持つE484とは離れた位置に結合しています。
しかし、多くの結合部位はACE2結合部位とは異なる部分に
結合していることが示されています(1)(See Fig.4c)。
ー
冒頭で述べたことに含まれる非常に重要な事があります。
このNb12やNb30のナノマウスによって生み出されたナノボディーが
接続しているRBDサイトはβコロナウィルス属(Sarbecoviruses)において
構造的に同一に保持されやすいサイトであるということです。
つまり、結合親和性に影響を与えるような構造変異が入りにくい
(もしくは入らない)サイトがメインであるということです。
これは、今後生じるかもしれない
違うタイプのβコロナウィルスに対しても効果を発揮するかもしれない
ことを示しています。
では、なぜ、RBD結合部位と異なる部分に多く接続部位が占めるのに
中和能力が高い状態にあるのでしょうか？
Jianliang Xu氏らが述べているのは
立体構造的にナノボディーが結合することで
ACE2受容体にアクセスできないようになっているということです。
Fig.4cを見れば明らかですが、
結合性に大きく影響を与えるN501は空間的に
ナノボディーが障害になるような配置となっています。
これが中和能力に関係しているかもしれないということです。
ー
(The important discussion with the global readers)
ナノボディーの一つの魅力は多量体にできることです。
つまり構造単位を互いに架橋することができるということです。
それに対して、複数の視点を持っています。
まずは、ホモ接合をすることによって
もし仮にナノボディーがRBDのいくつか隣接する結合部位に結合できるとすると
1つのナノボディー単位がRBDに結合した時に
残りの2つのナノボディー(トリマーの場合)は
架橋された構造によって、RBDの近くを遊動することになります。
これによって単位時間当たりのRBD面とナノボディーの接触時間が
自由遊動に比べて顕著に高くなるため
相乗的な結合親和性向上が見込めるのではないか？という視点です。
今回、ユニットごとの結合がどのようになっているのか？
というのが低温電子顕微鏡の構造図から読み取ることができなかったですが、
実際に複数のナノボディーユニットが結合しているか？
というのは解析の一つの焦点になると考えられます。
もう一つは
ホモではなくヘテロ接合ができるかどうか？
という視点です。
タイプの異なるナノボディーを架橋できるのであれば
より結合部位の多様性があがるため、組み合わせによっては
多量体化した時の相乗効果が高まる可能性があります。
他方で
今回、リャマが生み出したナノボディーと比較されています。
基本的にはリャマが自然に生み出したナノボディーのほうが
抗体としての特性、性能が良い結果となっているので
今回、Biotechnologyによって
ナノボディーを生み出せるように改変したマウスにおいて
技術的な改善要素が残されているかという点です。
ー
今回の結果は、変異や他のコロナウィルスに対しても
効果を発揮するかもしれない
統一性、ユニバーサル性の可能性を秘めているので
前述したようにワクチンの開発と並行して
今後の脅威に備えて、普及の為、
進められていくものであると想定しています。
(Reference)
(1)
Jianliang Xu, Kai Xu, Seolkyoung Jung, Andrea Conte, Jenna Lieberman, Frauke Muecksch, Julio Cesar Cetrulo Lorenzi, Solji Park, Fabian Schmidt, Zijun Wang, Yaoxing Huang, Yang Luo, Manoj Nair, Pengfei Wang, Jonathan E. Schulz, Lino Tessarollo, Tatsiana Bylund, Gwo-Yu Chuang, Adam S. Olia, Tyler Stephens, I-Ting Teng, Yaroslav Tsybovsky, Tongqing Zhou, Vincent Munster, David D. Ho, Theodora Hatziioannou, Paul D. Bieniasz, Michel C. Nussenzweig, Peter D. Kwong & Rafael Casellas
Nanobodies from camelid mice and llamas neutralize SARS-CoV-2 variants
Nature (2021)
ー
Author information
Author notes
These authors contributed equally: Jianliang Xu, Kai Xu, Peter D. Kwong, Rafael Casellas
Affiliations
Lymphocyte Nuclear Biology, NIAMS, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA
Jianliang Xu, Seolkyoung Jung, Andrea Conte, Jenna Lieberman, Solji Park & Rafael Casellas
Vaccine Research Center, NIAID, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA
Kai Xu, Tatsiana Bylund, Gwo-Yu Chuang, Adam S. Olia, I-Ting Teng, Tongqing Zhou & Peter D. Kwong
Laboratory of Retrovirology, The Rockefeller University, New York, NY, 10065, USA
Frauke Muecksch, Fabian Schmidt, Theodora Hatziioannou & Paul D. Bieniasz
Laboratory of Molecular Immunology, The Rockefeller University, New York, NY, 10065, USA
Julio Cesar Cetrulo Lorenzi, Zijun Wang & Michel C. Nussenzweig
Aaron Diamond AIDS Research Center, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, 10032, USA
Yaoxing Huang, Yang Luo, Manoj Nair, Pengfei Wang & David D. Ho
Laboratory of Virology, Division of Intramural Research, NIAID, NIH, Rocky Mountain Laboratories, Hamilton, MT, 59840, USA
Jonathan E. Schulz & Vincent Munster
Mouse Cancer Genetics Program, CCR, NCI, NIH, Frederick, MD, 21702, USA
Lino Tessarollo
Electron Microscopy Laboratory, Cancer Research Technology Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research sponsored by the National Cancer Institute, Frederick, MD, 21701, USA
Tyler Stephens & Yaroslav Tsybovsky
Howard Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, New York, NY10065, USA
Paul D. Bieniasz & Michel C. Nussenzweig
The NIH Regulome Project, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA
Rafael Casellas
Center for Cancer Research, NCI, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA
Rafael Casellas
Department of Veterinary Biosciences, College of Veterinary Medicine, The Ohio State University, Columbus, OH, 43210, USA
Kai Xu
ー
(2)
Scully, M. et al.
Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura.
N Engl J Med 380, 335-346, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1806311 (2019).
(3)
Muyldermans, S.
Nanobodies: natural single-domain antibodies.
Annu Rev Biochem 82, 775-797,
https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-063011-092449 (2013).
(4)
Schoof, M. et al.
An ultrapotent synthetic nanobody neutralizes SARS-CoV-2 by stabilizing inactive Spike.
Science 370, 1473-1479, https://doi.org/10.1126/science.abe3255 (2020).
(5)
Xiang, Y. et al.
Versatile and multivalent nanobodies efficiently neutralize SARS-CoV-2.
Science 370, 1479-1484, https://doi.org/10.1126/science.abe4747 (2020).
(Communication with the global important readers)
以前、小児癌を専門とする医師が
その治療において「良い薬を切望する」というような
声明をメディアで出されていました。
癌を始めとする子供の重篤な疾患に対する薬剤開発は
大人よりも様々な面で高い障壁があるものだと考えられます。
大人との薬の反応が異なる事や
発達期であることから年齢特異性が高い事
長期的な薬剤の影響を考える必要性が高い事
などが考えられます(1)。
また、薬剤承認を得るためには段階的な治験が必要です。
その際、治験に参加する必要が当然あるわけですが、
高いリスクを伴うものは親からの同意が得られにくいというデータもあります(2)。
また、小さな子供を持つ世帯は
20～40代前半くらいの若い世帯が多いため、
50代、60代の世帯に比べて経済的に豊かな割合が低いと考えられるので
小児医療に関してはよりコストをどう下げるかというのを
上述した薬剤開発の障壁の高さを合わせて考えると
大人よりも高い水準で考える必要性があります。
ー
Athimalaipet V. Ramanan氏らは
新型コロナウィルスの世界的流行の中で
行われた治験、臨床実績などを生かして、
今後の新生児、小児医療を改善することを提案されています(1)。
新型コロナウィルスでは幸運にも現状では
子供のリスクが大人、高齢者に比べて顕著に低いため
大きなリスクを取って重大な決断をする必要性を迫られる機会は
少なかったですが、少ない割合で多系統炎症症候群(MIS-C)などが生じました。
その際にイギリスのUK RECOVERY trialでは
大人に合わせて、子供の参加を世界的流行が始まった1か月以内で
170か所の医療機関で連携して実現させました。
これは一つの革新的な例として挙げられています。
新型コロナウィルスから学んだことを生かすうえで大切な事は
柔軟性、条件付き確率統計の採用、複数の治験の合併などが挙げられています(1)。
治験で得られる統計データは母数が多いほうが信頼性ががあります。
一方、健康なお子さんを含めない特定の疾患に絞った治験では
十分な参加数が大人に比べて得られにくいことから
新型コロナウィルスで進んだような国際的な関係を含めた
多くの医療機関、大学などの連携がより重要になります。
実際にEuropean Medicines Agencyは
大人に対して医療の発展が遅れている小児医療において
組織の垣根を超えた複数の医療委員会の協力を進めています。
ー
新型コロナウィルスではインターネットを通じて
in-personではなくリモートで画面を通じて
世界的に情報をやり取りする機会が増えたと言われています。
このような手法は新型コロナウィルスが収束した後も
この世界的流行の予期しないプラスの副産物として得られた
国際的な協力関係を維持するために利用する事ができます。
科学論文でも世界の多くの機関、研究者の協力関係の元
加速された形で無料公開されたケースも多くあります。
ヨーロッパ20カ国が参加するConect4children
(c4c, www.conect4children.org)
では資金、人などの資産における効率性や平等性などが
小児医療、研究で重要であるとされています(1)。
これを実現するためには
基礎から臨床を繋げるトランスレーショナル医療のプロトコル(手続き)開発を
より高いレベルに押し上げる必要があります。
その際には生理学的な観点からは
幹細胞技術、人工組織、遺伝子改変などが重要です。
さらには、ヨーロッパだけではなく
(北南)アメリカ、アジア、アフリカ、オセアニアなど
世界的なネットワークが重要であると考えられます。
(Reference)
(1)
Athimalaipet V. Ramanan, Neena Modi, Saskia N. de Wildt & c4c Learning from COVID-19 Group
Improving clinical paediatric research and learning from COVID-19: recommendations by the Conect4Children expert advice group
Pediatric Research (2021)
ー
Author information
Affiliations
University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust, Bristol, UK
Athimalaipet V. Ramanan
Translational Health Sciences, University of Bristol, Bristol, UK
Athimalaipet V. Ramanan
Section of Neonatal Medicine, Department of Public Health and Primary Care, Imperial College London, London, UK
Neena Modi & Alba Rubio San Simón
Chelsea and Westminster NHS Foundation Trust, London, UK
Neena Modi
Department of Pharmacology and Toxicology, Radboud Institute for Health Sciences, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands
Saskia N. de Wildt & Saskia de Wildt
Intensive Care and Department of Paediatric Surgery, Erasmus MC Sophia Children’s Hospital, Rotterdam, The Netherlands
Saskia N. de Wildt & Saskia de Wildt
Robert Debré University Hospital, Paris, France
Beate Aurich
Tbilisi State Medical University, Tbilisi, Georgia
Sophia Bakhtadze
Hospital Niño Jesús, Madrid, Spain
Francisco J. Bautista Sirvent
Quironsalud Madrid University Hospital, Madrid, Spain
Fernando Cabañas & Laura Fregonese
Biomedical Research Foundation, La Paz University Hospital-IDIPAZ, Madrid, Spain
Fernando Cabañas
Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency MHRA, London, UK
Lisa Campbell & Angeliki Siapkara
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Milan, Italy
Michaela Casanova
UCB Biopharma, Anderlecht, Belgium
Philippa Charlton
Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA
Wallace Crandall
European Medicine Agency EMA, Amsterdam, The Netherlands
Irmgard Eichler
Department of Women’s and Children’s Health, University of Liverpool, Liverpool, UK
Daniel B. Hawcutt
NIHR Alder Hey Clinical Research Facility, Alder Hey Children’s Hospital, Liverpool, UK
Daniel B. Hawcutt
Bayer Aktiengesellschaft, Barmen, Germany
Pablo Iveli
Department of Mathematics and Statistics, Lancaster University, Lancaster, UK
Thomas Jaki
MRC Biostatistics Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK
Thomas Jaki
Clinical Center Nis, Pediatric Clinic, Child Neurology Department, Belgrade, Serbia
Bosanka Jocic-Jakubi
Sultan Qaboos University Hospital, Department of Pediatric Neurology, Muscat, Oman
Bosanka Jocic-Jakubi
Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, Gothenburg University, Gothenburg, Sweden
Mats Johnson
Clinical Investigations Center, CIC1426, Robert Debré Hospital, Assistance Publique des Hôpitaux de Paris (APHP), Paris, France
Florentina Kaguelidou
Université de Paris, Paris, France
Florentina Kaguelidou
Marmara University Faculty of Medicine, Istanbul, Turkey
Bülent Karadag
Department of Pediatrics and Child Health, University of Manitoba, Children’s Hospital Research Institute of Manitoba, Winnipeg, Canada
Lauren E. Kelly
Evelina London Children’s Hospital, Guys and St Thomas’ NHS Foundation trust, London, UK
Ming Lim
Department Women and Children’s Health, Faculty of Life Sciences and Medicine, King’s College London, London, UK
Ming Lim
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Institute of Psychiatry and Mental Health, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, School of Medicine, Universidad Complutense, IiSGM, CIBERSAM, Madrid, Spain
Carmen Moreno
Dr. Margarete Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart, Germany
Eva Neumann
Aparito, Wrexham, United Kingdom
Cécile Ollivier
EA7323, University of Paris, Paris, France
Mehdi Oualha
Pediatric Intensive Care Unit, AP-HP, Necker Hospital, Paris, France
Mehdi Oualha
Department of Clinical Sciences and Community Health, University of Milan, Milan, Italy
Genny Raffaeli & Matthias Schwab
NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal
Maria A. Ribeiro
Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
Emmanuel Roilides
Hippokration Hospital, Athens, Greece
Emmanuel Roilides
Children’s University Hospital Niño Jesús, Madrid, Spain
Teresa de Rojas
IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova, Italy
Nicolino Ruperto & Pasquale Striano
Regional Coordinating Center for Rare Diseases, University Hospital, Udine, Italy
Maurizio Scarpa
Department of Clinical Pharmacology, University Hospital, Tübingen, Germany
Matthias Schwab
Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge, UK
Yogen Singh
University of Cambridge School of Clinical Medicine, Cambridge, UK
Yogen Singh
Neonatal intensive care unit, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium
Anne Smits
Department of Development and Regeneration, KU Leuven, Leuven, Belgium
Anne Smits
University of Genova, Genova, Italy
Pasquale Striano
Chiara Hospital Trento, Trento, Italy
Silvana A. M. Urru
Division of Nephrology and Dialysis, Department of Pediatric Subspecialties, Bambino Gesù Pediatric Hospital IRCCS, Rome, Italy
Marina Vivarelli
Children’s Hospital for Lung Diseases & Tb Clinical Center Dr Dragiša Mišovic, Belgrade, Serbia
Zorica Zivkoviz
Faculty of Pharmacy Novi Sad, Business Academy, Novi Sad, Serbia
Zorica Zivkoviz
Consortia
c4c Learning from COVID-19 Group
Beate Aurich, Sophia Bakhtadze, Francisco J. Bautista Sirvent, Fernando Cabañas, Lisa Campbell, Michaela Casanova, Philippa Charlton, Wallace Crandall, Irmgard Eichler, Laura Fregonese, Daniel B. Hawcutt, Pablo Iveli, Thomas Jaki, Bosanka Jocic-Jakubi, Mats Johnson, Florentina Kaguelidou, Bülent Karadag, Lauren E. Kelly, Ming Lim, Neena Modi, Carmen Moreno, Eva Neumann, Cécile Ollivier, Mehdi Oualha, Genny Raffaeli, Athimalaipet V. Ramanan, Maria A. Ribeiro, Emmanuel Roilides, Teresa de Rojas, Alba Rubio San Simón, Nicolino Ruperto, Maurizio Scarpa, Matthias Schwab, Angeliki Siapkara, Yogen Singh, Anne Smits, Pasquale Striano, Silvana A. M. Urru, Marina Vivarelli, Saskia de Wildt & Zorica Zivkoviz
ー
(2)
Reagan L. Miller, R. Dawn Comstock, Lauren Pierpoint, Jan Leonard, Lalit Bajaj & Rakesh D. Mistry
Facilitators and barriers for parental consent to pediatric emergency research
Pediatric Research (2021)
ー
Author information
Affiliations
Department of Human Development and Family Studies, Colorado State University, Fort Collins, CO, USA
Reagan L. Miller
Department of Pediatrics, Section of Emergency Medicine, University of Colorado Denver, Aurora, CO, USA
Reagan L. Miller, Jan Leonard, Lalit Bajaj & Rakesh D. Mistry
Department of Epidemiology, Colorado School of Public Health at University of Colorado Anschutz, Aurora, CO, USA
R. Dawn Comstock & Lauren Pierpoint
Center for Outcomes-based Orthopedic Research, Steadman Philippon Research Institute, Vail, CO, USA
Lauren Pierpoint
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