細胞骨格の包括調査

細胞骨格(Cytoskeleton)は、
すべての細胞の細胞質(1)、細胞核(2)内に存在する
主に線形構造を有する高次たんぱく質繊維構造です。
線形構造上を移動する分子モーターや合成分解を通じた
動的なネットワーク構造であり、物質、細胞の運動の根幹をなします。
生物学的システムとしては高度に保存され、
初頭から存在する生物である細菌や古細胞の原核細胞にも観察されます(3)。
原核生物にも真核生物の分類と同様に
アクチン、中間系フィラメント、微小管。
これらと構造的相同性を示すたんぱく質は見つかっています(76,77)

真核生物では、細胞核から細胞膜まで広がり、細胞膜で
細胞接着分子などのアダプターたんぱく質と結合して(4:Figure 3)
細胞外の機械的なシグナルとも連結します(5)。


細胞骨格の歴史は諸説がありますが、
初めに生物内の繊維構造として着目されたのが筋繊維です。
初歩的な顕微鏡で調べられました。
これはすでに17世紀に行われていたとされています(1)。
他方で、
少なくとも18世紀から痛風の治療に薬用として用いられている
コルヒチンはチューブリンの合成を阻害する薬です(45)。
このチューブリンは微小管を構成するたんぱく質です。
チューブリンが報告されているのは1955年です(57)。
但し、鞭毛や他の構造の繊維状の性質化が
顕微鏡によって実施されたのはこれより以前かもしれません。
その他に、
細胞骨格として古くから着目されていたのは神経細胞です。
筋繊維と同時期17世紀に顕微鏡で調べられていたとされています(108)。
細胞骨格という定義はありませんが、
神経線維としての報告は1929年に少なくとも存在します(53)。
1943年には現在のTypeⅠ/Ⅱ中間径フィラメントに当たる
ケラチンの構造がX線測定で同定されました(56)。
酸性ケラチンは1951年です。
明確に「細胞骨格(Cytoskeleton)」という用語が使われている
調べる限り古い主要科学論文報告は、
神経線維としての細胞骨格で1944年です(46)。
1947年にはアクチンがX線解析で構造が調べられています(48)。
1956年にホルモンと細胞骨格の関連が報告されています(47)。
1953年には微小管に関して
精巣のセルトリ細胞内の分布について調べられています(49)。
TypeⅣ中間径フィラメントであるニューロフィラメントは
1970年にイカの軸索から発見されています(52)。
TypeⅤ中間系フィラメントであるラミンに関しては
1975年に核膜孔が分離されたときに
発見された15nmラミナ複合体構造が先です(54)。
現在のA、B、C型のラミンとして分類されたのは1980年です(55)。
1978年に中間径フィラメントは
うさぎの脳からたんぱく質の分子量によって検出されています(50)。
同じ年にマウスの線維芽細胞(3T3)から
現在ではTypeⅢ中間径フィラメントタンパク質分類される
ビメンチンが免疫蛍光顕微鏡で検出されています(51)。
この時に明確に分子量として中間径にあるとされたのかもしれません。


細胞骨格は主に以下の3つの構成要素からなります。
- アクチンフィラメント
- 中間径フィラメント
- 微小管(マイクロチューブル)
突起形成(6)や機械的ストレス適応(7)など細胞の要求に応じて
これらが急速に成長したり分解したりすることが可能です。
これらは直径に応じても分類されます。
- アクチン(7nm)(58)
- 中間径フィラメント(8～12 nm)(59)
- 微小管(25 nm)(60)

微小管は太い繊維構造として
中心体から放射状の主要骨格としての機能をもちます(39)。
アクチンは主に外周部で細かな形状を調整します(39:Fig.2)。
中心体(微小管核形成部)はより力学的な支援が必要なところに
極性、位置偏差をもって形成されることもあります(40)。
これらはATP-ADP駆動で合成、分解されるため
繊維構造としてより動的です。
一方で、中間径フィラメントは固定的な組織であり、
サブタイプも多く任意の細胞種に整合した骨格形成に優れます(38)。


細胞骨格の代表的な機能の一つは細胞核-細胞膜を力学的に連結し
細胞の形状を支持し、その繊維構造の指向性によって、組織、
細胞腫特異的な細胞の形状の安定化、任意変形を実現することです(8:Figure 3)。
細胞内の力学的な構造の基本的要素であり、
インテグリンやジストロフィンの細胞膜貫通の関節と連結し(9:Fig.1)、
上皮組織、内皮組織などの結合組織では
基底膜と細胞外で結合することで(9:Fig.1)
細胞核から細胞外までの力学的な骨格、支持構造が高次に構築されます。
細胞骨格は極性細胞の側壁同士を連結するカドヘリンとも
細胞質側で結合し、機械的支持構造を構築します(12)。
従って、細胞形状の安定性だけではなく
結合組織としての安定性も強く支持するネットワーク構造体です。
他方で、
神経系でも軸索のランヴィエ絞輪で細胞接着分子と結合し(10:Figure 1)、
この軸索の髄鞘の間の節の部分で多く形成される
細胞外マトリックスであるPerinueronal nets(11)と
膜貫通タンパク質を節として機械的に連結すると推定されます。
これは成熟神経細胞の軸索構造の安定化につながります。

以上は、組織常在型の固定的な結合組織における役割ですが、
細胞骨格は間葉形質、すなわち細胞の移動においても重要な働きをします。

細胞は結合組織と血管の間にある間質に張り巡らされた
細胞外マトリックスからなる網目構造の空孔部を縫って移動します。
この際、細胞を変形させる必要があります(13:Fig.1)。
この時に生じる細胞突起は新たに合成された
アクチンフィラメント網目構造によって力学的支持されます(14)。
この時にアクチン合成の逆行性輸送によって
突起方向に細胞接着分子を節として
細胞外マトリックスに対して運動の為の力が生じ、
それが細胞の運動、移動のための力学的エネルギーとなります(15)。

局所的な形の形成にも貢献します。
血管内皮細胞にある小窩(17)やエンドサイトーシス(16)の際の陥入において
凹部、首部周辺でアクチン枝構造が構築されます(16)。
鞭毛(33)、繊毛(34)、ラメロポディア(35)、ポドソーム(36)など
細胞の特殊な構造を取る際にも内部骨格として機能します。
これらのような小さなスケールでの特殊な形状は
繊維構造として細くて、枝形成ができるアクチンが主に関与しますが、
鞭毛、繊毛に関しては内部構造として微小管も形成されます(37)。


細胞骨格の基本的機能は物質の輸送です(18)。
- 微小管を(主に)順行に輸送するキネシン(19)
- 微小管を逆行に輸送するダイニン(23)
- アクチンを(タイプにより)両方向に移動するミオシン(20-22)
これらの特異的な分子モーターが存在します。
細胞質内は体積比で30%は物質にあふれていて混雑しているため(24)
細胞骨格により移動位置、方向が定められた状態で
安定的に物質が輸送されることは機能として必須です。
小さな物質だけではなく、細胞内小胞(27)、
ゴルジ体(26)、ミトコンドリア(25)などの細胞内小器官など
比較的大きな物質も輸送することができます。


細胞骨格の基本的機能は有糸分裂にあります。
- 紡錘体の形成(30,31)
- 細胞分裂の収縮環の形成(28)
- 染色体の固定結合(キネトコア形成)(29:Fig,1)
- 染色体の移動、配置(32)
これらなど細胞分裂の際の形状、物質移動、配置に関わります。
収縮環の形成の際、どの方向の面を選択するかは
一般的には細胞の長軸方向と平行な面が選択されるという
Hertwig's long-axis ruleが当てはまります(105)。
これは中心体間の微小管の合成量が
ある程度、最小化された形で紡錘体の形成される
ということを支持する法則です。

このような細胞分裂過程、あるいは分化過程など
細胞は急速に形を変える必要があるため、
微小管など細胞骨格をなすたんぱく質は
非常に速い速度で合成、分解されます(80,81)。
一般的なたんぱく質の1000倍の速度とも見積もられます(1)。
実際に分化過程に応じた細胞骨格の再構築は
胚細胞発達段階の細胞分化過程でも確認されています(105)。
形を対象性を崩して、極性を持って変えるためには
アクチンの合成パターンを任意に細胞膜近辺で変化させる必要があります。
そのため、合成に関わる分子モーターであるミオシンや
アクチン末端で合成に関わる極性たんぱく質などを誘導し
アクチンの重合体化を促している可能性があります(105)。


細胞骨格は力学的な支持構造であることと運動性を持つことから
骨格筋など筋組織の収縮の基本的機能に関わる物質です。

アクチンは筋細胞ではミオシンと共に筋繊維の基本構造である
筋原繊維を形成し、筋収縮を分子的制御します。
この時、筋原繊維ではアクチンに架橋的に結合する
ミオシンヘッドのスライドによって筋収縮がおこります。
ミオシンヘッドがADPを介してアクチンと結合しているときには
静電気的、疎水的引力によって引っ張られている状況です。
それがリン酸化されて、結合が解消されたときに
引張応力が解放されて、安定した位置にミオシンヘッドはスライドします。
このスライドが筋収縮を生みます(41:Figure 4)。
筋収縮に関わるカルシウムイオンはアクチンの配座変換を促し
アクチンとミオシンとの強い結合を可能にします(42)。
この構造、分子的機序は骨格筋だけではなく他の筋組織である
心筋組織(43)、血管の平滑筋細胞(44)でも同様です。


<アクチン>
微小線維(Microfilaments)としても知られるアクチンフィラメントは、
G-アクチン単量体が重合体化してF-アクチンとなります。
速く合成されるプラス端が細胞膜のような壁を押す力を生み出します。
このモデルは「Brownian ratchet機序」と呼ばれます(63,64)。
アクチンはATP加水分解による合成、分解に基づくため
伸長、短縮の中で線維の位置が移動し、繊維組織としては動的です(65)。
これはトレッドミリング(Treadmilling)と呼ばれます(66)。

アクチンは枝状構造を作ります
その枝の結合部位にはARP2/3が形成され
枝形成のための糊として働きます(67)。
このARP2/3は適応によって位置を変えることができます。
角度は鋭角で70°とおおよそ決まっています。
この枝形成のため細胞の局所的な形や
外周部の需要に応じた細胞膜の複雑な形を実現することができます。

アクチンの高次構造は枝構造の他、以下があります(68:Fig.1b)
- クロスリンク構造(Crosslink network)※網目が直行する
- 束構造(Parallel bundle)
- 筋原繊維構造(The sarcomerin network)※アクチン-ミオシン複合体構造

枝状構造を含めた高次構造の弾性などの機械的特性は
クロスリンカーの密度、長さによって調整されます。
例えば、クロスリンカーが短くなると
強く架橋されるため繊維構造は硬くなります(83)。

アクチンは細胞膜貫通タンパク質の細胞質側のアクセサリタンパク質。
これと結合する能力がありますが、そのような結合するタンパク質は
少なくとも150種類あるとされています(78)。

アクチンは細胞の複雑な形状を支持する細胞骨格なので
精原細胞を窪みを作って収納するセルトリ細胞の形状の
構築において重要な役割を果たす可能性があります(120,121)。


<中間径フィラメント>
中間径フィラメント(Intermediate filaments, IF)は、
脊椎動物や多くの無脊椎動物の細胞に見られる細胞骨格の構造要素です。
機械的特性は３つの径で分類される細胞骨格中で
一番、柔らかく、柔軟性の富むとされています。
従って、伸縮性の応力に対する細胞の抵抗力を生み出します(1,82)。
共通の構造的および配列的特徴を共有する
関連タンパク質のファミリーで構成されています。
「中間径」と呼ばれるのは、その平均直径(10 nm)が、
アクチンマイクロフィラメント(7 nm)や
微小管(25 nm)の間にあるからです。

中間系フィラメントは微小管やアクチンのように
ATP加水分解に基づかず、(脱)リン酸化によって
(脱)重合化するため(70)、細胞骨格として
微小管、アクチンと比較して安定しています(71)。
このような特性は細胞を構造的に支持し
機械的ストレスの分散に主に役立つため、その配置は、
ミトコンドリアや小胞体の配置とは直接的な関連性を持ちません。

動物の中間径フィラメントは、アミノ酸配列とタンパク質構造の
類似性に基づいて6つのタイプに分類されています(1)。

(TypeⅠ：酸性ケラチン)Acidic Keratins
上皮細胞、毛髪に発現が見られます(125)。
等電点がPH4.5–6.0の酸性を持ちます。
タンパク質分子量は40-56.5kDaです(126)。
28種類の遺伝子を持ちます(125:Figure 2)。
ケラチンは上皮組織の頂端部、基底部近傍で
Fアクチン内側にに集中します(127)。

(TypeⅡ：塩基性ケラチン)Basic Keratin
上皮細胞、毛髪に発現が見られます(125)。
等電点がPH6.5–8.5の中性、塩基性を持ちます。
タンパク質分子量は50-70kDaです(126)。
26種類の遺伝子を持ちます(125:Figure 2)。
ケラチンは上皮組織の頂端部、基底部近傍で
Fアクチン内側にに集中します(127)。

(TypeⅢ：ビメンチン)Vimentin
結合組織、中枢神経系、赤血球、筋組織など
幅広い組織に発現が見られます(128)。
未分化の増殖能力に優れた細胞で発現が高まります(129)。
ゆえに間葉系幹細胞でも発現が見られます(152)
ビメンチンは細胞突起形成を抑制する機能があります(130)。

(TypeⅢ：デスミン)Desmin
筋組織特異的なたんぱく質で心筋、骨格筋、平滑筋に発現が見られます(131)。
筋原線維の適正配置やミトコンドリアの機能に関連します(132)。
筋原線維のZディスクに縄のように形成されます。
細胞核膜から筋原線維まで連結し、
ミトコンドリアや筋小胞体と結合し、位置を制御します(133)。

(TypeⅢ：GFAP）Glial fibrillary acidic protein
星状膠細胞、髄鞘のないシュワン細胞などに発現が見られます(134)。
10のアイソフォーム、スプライスバリアントが確認されています。
星状膠細胞に発現が見られる典型的な型はGFAP-αです(134:Figure 3)。
星状膠細胞が炎症で活性化すると発現が高まります(135)。
グリア細胞への分化を誘導するかもしれません(136)。

(TypeⅢ：ベリフェリン)Peripherin
主に末梢神経系に発現が見られます(138)。
4つのアイソフォームがあります(Per 45, Per 56, Per 58 Per 61)(139) 。
神経細胞再生(140)、神経突起伸長、軸索安定性、
軸索内輸送、軸索髄鞘形成。
これらのおいて重要な役割を果たします(137)。
発達期に比べて、大人では発現が下がります。

(TypeⅢ：シンコイリン)Syncoilin
筋組織(骨格筋、心筋)、神経系で発現が見られます(150:Table 1)。
筋組織では損傷時に発現が高まります(151)。
ジストロフィン複合体、デスミンと結合性を持ち
それらを架橋する働きがありまs(163;Figure 2)。

(TypeⅣ：α-インターネキシン)α-internexin
胎児期、大人の中枢神経系に豊富に発現されています。
新生児の時期の3倍にあたります(141)。
ニューロフィラメントと協同して形成されます。
神経系の発達の中でニューロフィラメント(NF-L)の形成。
これに先立って発現されるかもしれません(143)。
NF-Mの軸索輸送に関与するかもしれません(144)。

(TypeⅣ：シネミン)Synemin
中枢神経系の成熟細胞、骨格筋、心筋細胞に発現が見られます。
αアクチニン(α-actinin)、デスミン(desmin)。
これらと結合性を持ち、筋組織の中のサルコメアのZ-ディスクの
機械的な支持リンカーとして機能を持ちます(153)。
上述したシンコイリン(Syncoilin)と機能的に非常に類似します。
シンコイリンは繊維構造を作らないのに対して、
シネミンは繊維構造を作り、様々な細胞種で見られます。
脳では中脳、橋で特に発現が見られます(162)。

(TypeⅣ：ニューロフィラメント)Neurofiament
哺乳類のニューロフィラメントは、
- 低分子量(low molecular weight)のNF-L
- 中分子量(medium molecular weight)のNF-M
- 高分子量(high molecular weight)のNF-H
これら３つの大分類があり、
ニューロフィラメントトリプレット(neurofilament triplet)。
このように呼ばれます(154)。
成熟神経細胞(特に軸索)で主発現されますが、高分子量サブタイプの
NF-Hは末梢神経系でも発現が見られます(150:Table 1)。
- 軸索の径の調整(155)
- 軸索流(axonal flow)(遅い輸送)(156)
- 軸索内輸送(axonal transport)(速い輸送)(157)
- ミトコンドリアの固定、配置(158,159)
- ミエリン関連糖たんぱく質との相互作用(160)
これらの機能挙げられています(161)。

(TypeⅤ：ラミン)Lamin
細胞核で主に発現が見られます。
ラミンA/Cは遺伝子が共通で構造的相同性が高く
選択的スプライシングによって分岐されます(164)。
ラミンBを含めてアイソフォームは以下です(165)。
ラミンA、C、B1、B2、AΔ10、C2、B3。
A型ラミンは中性(166)、B型ラミンは酸性(167)の等電点を持ちます。
細胞核内膜の裏打ち構造して核ラミナを形成するほか、
細胞核質にも分布します。
ラミンA/Cの細胞核質への分布は老化で減少します(168)。
これらは細胞核の形状の維持にも関与するほか、
染色体、クロマチン構造を含め遺伝子機能にも関与します。

(TypeⅥ：ネスチン)Nestin
神経幹細胞、前駆細胞、神経新生細胞、放射状グリア様前駆細胞、
再生グリア、間葉系ストローマ細胞、内皮細胞の一部、
末梢神経系(PNS)のシュワン細胞前駆細胞(150:Table 1)。
骨格筋、心筋、臍帯血細胞、セルトリ細胞、
精巣の間質細胞、歯芽細胞、毛包鞘細胞、肝細胞、腎前駆細胞など、
さまざまな胚細胞や組織で確認されています(146)。
幹細胞特異的中間フィラメントとも呼ばれます(150)。
中枢神経系の幹細胞など未分化の細胞に見られます(142)。
神経系だけではなく前駆細胞、未分化の細胞のマーカー。
この潜在的な可能性が示唆されています(145)。
神経系(147)、心臓(148)、腎臓(149)などいくつかの組織で
損傷時に発現亢進が確認されています。


<微小管＞
微小管(Microtubule)は、チューブリンと呼ばれるタンパク質の重合体です。
径の異なる３種類の細胞骨格の中では最も硬く、丈夫で、
シート状の形成(79)を含めると複雑な合成、分解プロセスを持ちます(1)。
細胞骨格の一部を形成し、真核細胞に構造と形状を与える役割を果たしています。
微小管の長さは最大で約50マイクロメートルです(72)。
微小管は、2つの球状タンパク質、
アルファチューブリン、ベータチューブリン。
これらの二量体が重合して原線維(プロトフィラメント)を形成し、
その後、側面で結合して中空の管状構造である微小管を形成します。
一般的な微小管の形態は、13本の原線維が管状に配置された構造です(73)。

モーターたんぱく質による細胞内輸送のための
プラットフォームを提供し、大きな構造体である
分泌小胞や細胞小器官、細胞内の高分子複合体の移動などを含め、
さまざまな細胞過程に関与しています(74)。
また、中心体(Centrosome)から伸びる微小管は娘細胞に分離される
2つの中心体から伸びる紡錘糸(spindle fibers)の材料であり、
染色体など細胞の機能において極めて重要な物質の配置や
分裂の為の細胞にくびれ形成などにも関わります(28)
このように細胞分裂(有糸分裂や減数分裂)にも関与しています(28-32)。

微小管は以下の転写後装飾を受けます(75)。
- Delta2修飾 - アセチル化 - ポリグルタミル化
- ポリグリシル化 - リン酸化 - ユビキチン化
- SUMO化b - パルミトイル化

筋組織では微小管は物質の輸送、空間配置の機能があります。
例えば、mRNAとリボソームを各領域に配置して
局所的なたんぱく質(筋線維)合成を可能にしています。
これが心筋組織(114)、骨格筋(115)で確認されています。
合成だけではなく局所的な分解の機序もあります(116)。
微小管は筋組織では圧縮の際に波打つと隣接する
他の細胞骨格とクロスリンク圧が生じ、
クロスリンクすると筋収縮の抵抗となるため、
その架橋結合が生じにくいように調整されています(117)。
微小管の繊維構造が過剰に安定化すると、
弾性抵抗を上げるため心不全につながる可能性があります(118)。
上述したように微小管は繊維構造としては硬いので、
弾性繊維としては適してないことも関連します。
但し、その組織学的証拠は十分ではありません。
一方で、微小管を分解するコルヒシンが
心臓疾患の治療として検討されてています(119)。
このことは微小管関連病理の推論を裏付けるかもしれません。


<スペクトリン>
スペクトリンは、真核細胞の細胞膜の細胞内側に沿って
配置される細胞骨格タンパク質です。
従って、細胞膜と一定の角度を持って
細胞核と細胞膜間を連結させる他の細胞骨格とは異なり、
細胞核膜の形状を支持する核ラミナのように
細胞膜を内側から3角形の格子状の構造で支持します1(87:Figure 1)。
従って、
赤血球などをはじめ細胞の形状を機械的に支持する上で
非常に重要な役割を持ちます(89)。
神経細胞の軸索では円周方向に周期的に形成された
アクチン構造(submembrane actin rings)を
一定の間隔で伸長方向に膜内側から支持する構造をとります(88:Figure 1)。
筋組織のように極性を持った細胞では
特異的なサブタイプを持ち(αII-βII)、細胞の形状を支持します。
スペクトリンは細胞膜として変形しやすい部分。
そこに局在して存在する傾向もあります。
骨格筋では、スペクトリンは力が集中しやすい
特にZ線やM線に対応する位置に局在し(90)、
周辺から筋繊維を細胞骨格として力学的に保護する働きがあります。
成熟神経細胞軸索では髄鞘の切れ目を示す
ランヴィエ絞輪(Node of Ranvier)においても
軸索構造を補助的に支持する上で重要な働きをします(91)。
血管内皮にある窪みである小窩。
この内側膜としても存在します(92:Figure. 6f)。


<LINC複合体>
LINC複合体は細胞核骨格と細胞骨格を結ぶリンク複合体です(106)。
この複合体構造は細胞核の内膜に張り巡らされた
中間径フィラメントであるラミンA/C、ラミンBと結合し、
細胞核内膜、内腔、外膜を貫通して
細胞質の細胞骨格と結合性を持ちます。
これらの関節は複合体でSUN/KASHドメインを持ちます(84)。
これら複合体は機械的シグナル伝達に関与するため、
遺伝子発現や細胞核の形に影響を与えるラミンなどの物質改変を
細胞外、細胞膜、細胞質と順に骨格形成された物質による
力の伝達によって調整します(86)。
一方で、
細胞核内の力学的信号を細胞質に伝え
細胞質の構造を改変することにも貢献します(85)。


<核ラミナ>
核ラミナは、真核細胞の核内に存在する
密な(約30～100 nmの厚さの)線維性ネットワークです。
タイプⅤ中間系フィラメントであるラミン(A/C,B)。
これらから構成されています。
内核膜の裏打ち構造として存在するのが核ラミナであり、
これは核に構造的な支持を提供する線維性メッシュ構造です(93)。
互いに相互作用、重複し比較的乱雑な
方向、密度偏差がある準結晶高次構造を取ります(94:Figure 2)。

核ラミナは細胞核内膜に裏打ちされるための
結合因子として多様な核ラミナ関連膜タンパク質に支持されます(95)。
特に力のかかりやすい骨格筋、心筋組織など筋組織においては
ラミンの発現が他の細胞と比べて亢進されています(96:Figure 4)。

核ラミナは細胞核内膜に連続的形成されていますが、
細胞が老化すると核ラミナの分布が不連続になります(97;Figure 1B/2A)。
これに応じて細胞核の形も変形することから、
核ラミナは細胞核の形状の決定因子の一つであるといえます。


<細胞核質ラミン>
細胞核質ラミンは核ラミナから遊離した核質領域にあるラミンです。
Intranulcear lamin(98)(または、Nucleoplasmic lamins(99))。
このように定義されます。ラミンに限らず
細胞核の骨格としてNucleoskeletonという用語が存在します(107)。 
染色体が存在する領域で
これらラミンの高次構造がどのように構築されているか？
それについての詳細はわかっていません。
ただ、細胞の状態により細胞質に均一に分布している場合がある(97)。
そのことは蛍光発光測定で確認されています。
細胞核質にあるラミンA/Cは明らかに高齢になると低下します(100:Fig.3E)。
高齢になると細胞核形状が崩れることから、
細胞核質全体に均一に広がるラミン構造は
細胞核の形状を内部から維持するための支持構造体である。
この細胞核の細胞骨格としての機能を持つ可能性も示唆されます。
細胞核質にあるラミンはLAP2などの
核ラミナ関連膜タンパク質と相互作用します。
このたんぱく質はラミンと染色体に相互作用に影響を与え(101)、
かつ、クロマチン(DNA)の分布とも相関があるかもしれません(102:Fig.1a)。
ラミンBは核ラミナとして細胞核膜の裏打ち
準結晶高次構造として形成されているケースが主ですが、
筋組織(心筋組織)では細胞核質への分布が見られます(103:Figure a-c)。
胚性幹細胞などではラミンA/Cの発現が見られませんが、
こうした細胞の細胞核の特徴は変形しすいとされています(104)。
これは核ラミナ、細胞核質ラミンの両方の因子が
細胞核の機械的特性、形状を決定している可能性を示唆します。


<軸索細胞骨格>
軸索の細胞骨格は以下の3種類から主に構成されます(108)。
微小管、ニューロフィラメント、アクチン。
外周部にはスペクトリンが構築されています。
これらの細胞骨格はSomaで合成されるため、
構築のためには分子モーターなどの輸送が必要です(108)。
但し、これらの輸送は他の物質よりも
７桁以上遅く(0.4mm/day)、慎重に輸送されます(109)。
神経細胞の軸索は大きさがあまり変わらなくても
Somaに近い根元の軸索は形が円形に近く、
末端部に近くなると円形から形が崩れます(108:Figure 1)。
また、微小管など細胞骨格の充填度、密度も
根元に近いAxon initial segmentのほうが高いです(108:Figure 1)。
末端でシナプスを形成するときには
アクチンはミオシン16によって枝状構造を作り内部をうめますが、
外周部は微小管が形状に沿って形成されます(110:Figure.4b)。
軸索の微小管は他の細胞よりも、樹状突起の微小管よりも
転写後装飾により(112)、安定的で寿命が長いとされています(111)。
アクチン(リング)は軸索根元で膜たんぱく質の拡散バリアとして機能します(113)。
但し、細胞骨格それぞれが軸索において具体的に
どういった機能をそれぞれ発揮しているかは未知です(108)。


<免疫系胞骨格>
Wiskott–Aldrich syndrome protein(WASP)は
アクチンの枝構造を駆動するたんぱく質です(169)。
このたんぱく質が変異するとアクチン高次構造が構築されず、
免疫機能に異常が出るリスクが上がります。
Wiskott–Aldrich syndromeはこの病理で発症します。
免疫細胞を含めた造血系細胞の現象、機能異常が生じます(170)。
免疫機能の異常ではB細胞の機能が過感受性になります(171)。
これはT細胞でも40-70%の割合で生じます(174)。
B細胞では移動、接着、発展能力、液性免疫速度が低下し(172)、
抗体産生、免疫学的シナプスが増加します(173)。
但し、造血幹細胞では影響を受けないかもしれません(175)。
樹状細胞やマクロファージではアスペクト比があがり、
ポドソームも形成されず、形に明らかな異常がでます(176:Figure 5)。
アクチンの高次構造を形成を促進するRac1も
B細胞、T細胞の免疫細胞生存に関与します(177,178)。

免疫細胞に発現される中間径フィラメントはビメンチンです。
他の中間径フィラメントでも観察されるように(179)、
中間系フィラメントは発現される細胞種に損傷、炎症が生じると
その発現が一般的に亢進される傾向にあります。
ビメンチンも動脈硬化、心疾患などで発現が増加します(180)。

微小管と免疫細胞に関しては、
微小管の中心体(MTOC)の位置移動活発性が重要です。
微小管の中心体が中央付近にあれば、
基本的に細胞の形の対称性は上がりますが、
それが偏ることで、細胞の形状に偏りが生じます。
免疫学シナプスは免疫機能を(時に異常に)高める効果があります(183)。
この免疫学シナプスの形成のためには
微小管形成中心の極性がある程度に必要になります(181)。
このように微小管の動性が高い状態では
アクチンの重合体化が抑制される可能性があります(182)。
アクチンの枝形成は適切な免疫調整に関わる可能性があり(170-174)、
微小管形成、中心位置(移動)とアクチン形成のバランスが
免疫細胞の免疫機能の調整に影響している可能性があります。


<平滑筋細胞骨格>
平滑筋の収縮には、アクチン-ミオシンの相互作用や
架橋サイクリング(cross-bridge cycling)だけでなく、
アクチンフィラメントの重合やその他の細胞骨格関連のプロセスが
必要であることを示す証拠が増えています。
アクチンフィラメントの重合体化は細胞骨格の安定化を導き
弾性を組織全体に発展させることに貢献します(184:Fig.1)。
平滑筋細胞は骨格筋と異なり、線上に連続して
筋原線維が長く形成されるわけではないことと
血管径を変える運動のためには平滑筋細胞の形を
ある程度等方的に動かす必要があるため、網目ではなく
一定方向に延びる繊維状の筋組織だけでは細胞中心に対しての
効率的な発散、収束力学的ベクトルを形成できないため、
細胞壁内膜に裏打ちされる形で伸縮性を有する
アクチン重合体を周囲に渡り形成することで
アクチン-ミヨシン筋原線維の力を分散させ、
細胞中心対称に近い力学系を実現すると考えられます(184:Fig.4)。

平滑筋細胞は一般的な細胞と同様に細胞膜により閉経路を形成し、
細胞が独立して一定の大きさを持って連結する結合組織の為、
デスモソームからなる細胞接着分子によって細胞同士結合しています。
中間系フィラメント(ビメンチン)は他の結合組織と同じように
このデスモソームと細胞質側から連結しています(185:Fig.1)。
これは平滑筋細胞間の力の伝達に関わり、
ビメンチンはアクチン-ミオシンの力の発生とは
独立な形で筋組織の運動を支持しています(186)。

微小管はその形成中心がどのように配置するかは
移動する方向によって決定されます。
新生の内膜細胞では移動方向に対して後方極性、
中膜細胞では前方極性をもつことが示されています。
固定されている細胞ではその配置がランダムです(187)。


<食事と細胞骨格の関係>
ω3不飽和脂肪酸のサプリメントにおいて
健康な男性において血液中の以下の細胞骨格に関連する遺伝子の
転写産物(mRNA)の濃度が低下したことが確認されました(122)。
ROCK1、PAK2、LIMK、WASL、WASF2、ARPC2, ARPC3
これらはいずれもアクチンの重合体化、枝形成
それによる細胞突起(ラメリポディア)の形成に関連する遺伝子です。
赤血球におけるアクチン繊維構造の減少は顕著ではありませんが、
12週間のω3不飽和脂肪酸サプリメントの介入により
赤血球の形は円形に近づいているように観察されます(122:Figure 2)。
他方で
肥満(BMI>30)と通常体重(18.5<BMI<25)の人を比べると
直接的な細胞骨格に関わる遺伝子、たんぱく質ではないのものの、
血液中の細胞骨格、微小管に関連するたんぱく質である(124)
Protein S100A8　5.47倍 (P<0.001)
Protein S100A9  8.68倍 (P<0.001)
これらが優位に高いことが示されました(123:Table 3)。
肥満はこれに関連して男性の生殖機能に
細胞骨格依存でも関連するかもしれません(121:Table 1)。


<細胞骨格関連疾患>
細胞骨格の異常は以下の神経系疾患と関連します。
- パーキンソン病(Parkinson's disease)(61)
- アルツハイマー病(Alzheimer's disease)(61)
- ハンチントン病(Huntington's disease)(62)
- 筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis:ALS)(61)


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細胞外マトリックスの包括調査

細胞外マトリックス(Extracellular Matrix, ECM)は、
コラーゲン(1)、酵素(2)、糖タンパク質(3)、ヒドロキシアパタイト(4)。
これら分解機序、装飾、鉱物(主に骨(5))を含め
細胞外高分子からなるネットワークを構築して、
周囲の細胞に構造的(6)、生化学的(7)、力学的(6)に支持します。
多細胞性は異なる多細胞系統で独立して進化したため(8)、
細胞外マトリックスの構成は多細胞構造間で異なりますが、
細胞接着(9)、細胞間コミュニケーション(10)、形態形成(253)
分化(11)、細胞分裂(12,13)、細胞の移動(245)、細胞死(251,252)。
これらは異なる細胞種、生物の比較的共通の機能として挙げられます。
進化の過程で脊索動物、脊柱動物、哺乳類とかけて、
特に機械的支持が重要な骨、腱、軟骨などを含めて(148)
細胞外マトリックスの組織、細胞腫特異的な進化、物質構成の中で
複雑性を伴いながら進化してきました(146-149)。

細胞外マトリックスは1922年に発見されました(144)。
細胞外マトリックスと呼ばれるようになったのは1965年です(145)


細胞外マトリックスに限定したプロテオーム解析を
Matrisomeと呼びますが、その包括解析の結果
構造因子では300種類、細かな構造変化を含めると700種類。
これらの遺伝子数が確認されています(157)。
但し、実際はそれを大きく超越するかもしれません(146)。
一つの理由として、選択的スプライングが
コラーゲン(164)、フィブロネクチン(162)、ラミニン(163)、エラスチン(165)。
これらで確認されているからです(161)。


細胞外マトリックスは細胞の特徴と合わせて3次元的に構築されます。
例えば、線維芽細胞では間質で線維性の接着を可能にします。
周りの弾性は細胞の分化に関わり、ヒアルロン酸は
多能性胚細胞の自己再生、分化を促進します(240)。
このような未分化細胞がどういった細胞系列に分化するかは
周辺の細胞外マトリックスの硬さに一定依存します(249)。
但し、硬さだけではなく神経系の幹細胞では
どちらかというと細胞外マトリックスの分解性。
それが維持のためにより重要でした(275)。

細胞分裂では２次元モデルでは硬いほうが起こりやすく(233,250)、
３次元モデルでは粘弾性ストレス緩和が速く、
細胞外マトリックスの分解性が高いと
細胞分裂、増殖が促進されるかもしれません(233)。

組織の形態形成では人工臓器の形成応用で調査されます(253)。
細胞外マトリックスと細胞の相互作用の中で
クロスリンカー、リガンド(255)、弾性(255,256)、水分(量)(258)
繊維性、空間的配置(257)、粘性(255,256)、空孔、分解性(254)。
これらが全て、組織形態形成に影響を与えるかもしれません(253)。


動物の細胞外マトリックスには、以下が含まれます。
- 間質マトリックス(Interstitial Matrix)(14)
- 基底膜(Basement Membrane)(15)

間質マトリックスは、血管-結合組織間など細胞間にある3Dタンパク質構造です。
水溶性の多糖類のゲル(17,18)と線維性タンパク質が間質空間を満たし、
細胞外マトリックス自身、細胞、組織全体にかかる
力学的(物理的)(16)、物質的(化学的)(19)ストレスに対する緩衝材として機能します。
また、線維芽細胞、間葉系細胞などにも作用すると考えられます。
間質を細胞が移動する際には、細胞外マトリックスの密度に応じて形を変えて
その形の変形、リガンドとの適度な結合を通じて(246)、
連続的に細胞を変形させながら移動していきます(245)。
細胞が高密度の周辺が硬い領域に向かって移動することをDurotaxisと呼びます(247)。
こうした細胞の移動は単一細胞でのみ起こるのではなく、
複数の細胞で相互作用しながら生じる可能性が指摘されています(247)。
こうした細胞の移動は間質液の水圧によっても影響を受けます(248)。
この時、より高密度のほうでは細胞形状が細く、突起様の形状となりますが、
こうした部分では細胞骨格、膜表面リガンドの密度が強くなり、
突起形成による力を生み出します(259)。それが移動の動力の一つとなります(260)。
より具体的にはフィロポディア形成に形成されるアクチンフィラメントの
逆行性輸送、焦点接着(インテグリン)、細胞外マトリックスによる力の生成です(233)。

腫瘍組織が主に結合組織に形成されると
下述するクロスリンカーの過形成を含めて、高次材料弾性特性として
一般的には細胞外マトリックスが硬くなると報告されています(263,264)。
硬い細胞外マトリックスは癌細胞の増殖、浸潤を促進します(265,266)。

基底膜は、結合組織の実質側に形成される土台となる層です(20)。
あるいは骨格筋や脂肪細胞の周りに形成されます(233,243)。
その厚さは数百nmから数μmです(233)。結合組織の1/10-1/1000の厚さです(244)。
各種結合組織には、異なるタイプの細胞外マトリックスが存在します。
例えば、骨組織は物質的強靭性を保証するために
コラーゲン線維と骨鉱物(ヒドロキシアパタイト)からなり、
細胞は体積比で数%と少なく、主に細胞外の物質で構成されます(21)。
他方で、
脂肪組織などの疎性結合組織は細網線維と基底膜からなります(22)。
腱などの密性結合組織は弾性材料を含む高密度の繊維からなります(22)。
脂肪組織、脳、乳房など柔組織では
典型的な弾性係数は数百Pa ～ 数kPa。
骨格筋など力のかかる組織では数十kPa、
軟骨、頭蓋骨では約100kPAとなります(233-235)。
細胞外マトリックスは多くの場合、
水を高次構造内に含み、移動性があるため粘弾性を持ちます(236)。
この粘弾性は一般的に変形速度を遅くします(236)。
より正確には高次構造の中に大きな空孔があるため、
多孔質弾性(poroelasticity)も考慮する必要があります(233,261)。
これは高次構造内部に水分子が豊富に存在することも関連します(233)。
このような永続的な変形が機械的ストレスを緩和させます。
例えば、脳の柔組織はやわらかく力学的ストレスが小さいです。
従って、構成される細胞外マトリックスは含水率の高い
主にヒアルロン酸など糖を含む物質が多いです(188)。
脳の含水率は80%で(238)、体全体の含水率は
骨などの少ない組織を含めると40%なので(239)、
脳は水分量の非常に多い組織です。
脳はより液体に近い挙動を示します(233:Fig.2)。
こうした機械的特性を運動、力に応じて変える働きもあります。
例えば、腱では小さい力では粘性挙動程度が高くなりますが、
運動時、力が強くなると力を効率的に伝えるため、
クロスリンカー依存の固体様の弾性特性が支配的になります(272)。

粘弾性のよる力の緩和、散逸は細胞サイクルの進行、分裂、分化。
これらに関与するかもしれません(233,273,274)。

基底膜はインテグリンと焦点接着を形成し、
インテグリンはアクセサリタンパク質を介して
細胞質側でアクチンなどの細胞骨格と連結します。
従って、細胞外マトリックスから細胞質、細胞核膜、核内は
こうした骨格となるたんぱく質で機械的に連結されているため、
機械的シグナル伝達に応じた組織調整が
細胞外マトリックス、インテグリン、細胞骨格
それぞれで生じる可能性があります(146,187)。
インテグリンは生物学的な機械的センサーの働きをします(237)。
また、機械的ストレスは材料そのものを力に応じて強く、硬くするような
永続的な変形を伴うことがあります(233.242)。
このような正のフィードバックループがあります。
これは細胞外マトリックスとして独立した材料だけではなく
細胞と細胞外マトリックスの連携の中でも生じます(262)。
材料の可塑的な変形は等方性から異方性へと材料指向特性を変更させます(268)。
但し、機械的ストレスがある閾値を超えると
材料、その複合体である組織は破壊されます(267)。
一方で、こうした可塑的な材料の変形は、
組織を決定的に破壊する力の閾値を増加させます。
例えば、動脈では強い血圧が生じたときには可塑的な変化、
すなわち、血管径を膨張させて、その力に適応するようになります(269)。
こうした可塑的な構造変化は水分などの粘性の他、より微視的には
クロスリンカーの移動、可塑性なども関連しているかもしれません(270)。
クロスリンカーは多くは非共有結合性で結合性が弱いとされています(233)。
従って、力に応じて結合状態が変化しやすいです(271)。

基底膜の硬さは上述したように悪性腫瘍と関連がありますが、
その他、細胞死、幹細胞分化、薬の感受性にも関連があります(236)。

基底膜で組織特異的にインテグリンと結合するラミニンは
結合組織である上皮細胞、内皮細胞(220)、
血管筋組織である平滑筋細胞(221)。
これらの分化を促し、成熟させる機能があります。
神経系の基底膜は状況が異なりますが、
テナスシンCは条件によっては
神経細胞を成熟させる可能性があります(222)。

基底膜の中でも拡張が必要な呼吸系の柔組織では
エラスチンの濃度が最も高く20-30%となります(223,224)。
肺胞の基底膜では発生初期には比較的高密度なラミニンで
基底膜が肺胞結合組織を固定しているように観察されますが、
エラスチンに関しては経年に伴い繊維構造が大きくなり、
それに応じて濃度も上がるように観察されます(226)。
喫煙、SARS、インフルエンザなど呼吸器系の炎症は
好中球濃度を上げて、エラスチン分解酵素エラスターゼを出すので(225)
エラスチン濃度が低下し、各肺胞の弾性が下がる可能性があります。
ただ、呼吸器感染症とエラスターゼ/エラスチン濃度変化。
これについては少なくとも研究は十分ではありません(227-229)。
肺炎とエラスチンの関係も2000年代に入って、
少なくとも活発には研究報告されていません(230-232)。


基底膜の細胞外マトリックスはプロテオーム解析で
組織特異的な組成、種類で
コラーゲン、糖たんぱく質、プロテオグリカン、ラミニン。
これらなどが含まれていることが確認されています(173)。
例えば、
以下の組織ではコラーゲンの発現パターンが異なります(213:Fig.2)。
心室組織(ventricular tissues)(214)
COL1A1 COL1A2 COL2A1 COL3A1 COL4A1 COL4A2 COL5A1 COL5A2 COL6A1 COL14A1 
大動脈弁(aortic valves)(215)
COL1A1 COL1A2 COL4A2 COL4A3 COL5A2 COL6A3 COL14A1 
上行大動脈(ascending aortas)(216)心臓拍出すぐの上方に向かう大動脈
COL1A1 COL1A2 COL4A1 COL4A2 COL5A1 COL6A1 COL6A3 COL12A1 COL14A1 COL18A3
伏在静脈(saphenous veins)(217)足の静脈
全てのコラーゲンが発現
※ただし、これらだけではない可能性があります。

上述したコラーゲンは血管組織では異なる機能を持ちます。
コラーゲンⅠ/Ⅳは平滑筋細胞の脱分化を促進/抑制します(213)。


細胞外マトリックスは架橋構造(クロスリンク)を通じて
繊維状の高次構造を同種、異種的に形成します。
このクロスリンクは高次構造を支持する重要な構造的要素ですが、
このクロスリンクが以下で過剰発現が見られます。
がん(175,178)、瘢痕(176)、線維症(177)、老化(180)、糖尿病(180)。
こうした構造は細胞外マトリックス構造を硬くします(179)。


植物の細胞外マトリックスには、
セルロースなどの細胞壁成分に加えて、複雑なシグナル分子が含まれます(23)。 
細菌などの単細胞生物は、菌膜を形成し、
細胞間で遺伝子(Horizontal gene transfer(25))を含めた物質の連携を行い
菌膜を構成する水性、粘性などの物質特性は細胞外マトリックスの一種である
細胞外高分子物質(Extracellular Polymeric Substances)で支持されています(24)。


細胞外マトリックスの構成要素は、
主に線維芽細胞など細胞内で生成されます(26)。
細胞内生産、エクソサイトーシスを経た分泌後、
それらは既存のマトリックスと凝集します(27)。
冒頭で述べた酵素は主にマトリックスプロテナーゼ(MMP)であり、
これは細胞外マトリックス分解酵素です。
分解と生成の元、一定の回転率で細胞外マトリックスは再構築されます(28)。
こうした分解と生成のバランスが崩れ、分解酵素が多くなると
がん(181)、(骨/リウマチ性)関節炎(182)、心臓血管疾患(186)、
慢性閉塞性肺疾患(183,184)、神経筋疾患(185)。
これら細胞外マトリックスと関連の深い組織で異常、疾患が生じます。
例えば、エラスチンを分解する分解酵素エラスターゼが
過剰に働き弾性を保証するエラスチンを分解すると
血管が硬化し、動脈硬化を引き起こすことがあります(218)。


細胞外マトリックスは線維性タンパク質に糖(グリコサミノグリカン)が
側鎖として装飾された状態、あるいは主にヒアルロン酸など
多糖からなる物質で複雑な３次元構造が構築されています。


<転写後装飾>
リシン残基のヒドロキシル化は
コラーゲンの一つの特徴的な転写後装飾です。
これがコラーゲン繊維形成、架橋形成、鉱物化。
これらに影響を与えることがわかっています(166)。
こうした鉱物化の影響は骨形成において重要ですが、
ヒドロキシル化の他、リン酸化も重要な役割を果たす。
このことが示されています(169)。
一方でユビキチン化は炭酸カルシウム蓄積の
負の制御因子であることが示されています(170)。
コラーゲンのアセチル化は例えば、
血小板の凝集を促進する効果があります(171)。
フィブロネクチンおいてもアセチル化は
糖誘導でのマトリックス高次構造形成を促進します(172)。
他方で、フィブロネクチンはヘパラン硫酸など
糖誘導で組織化されることが報告されています(174)。

臭素化(Bromination)もチロシン残基で生じます。
例えば、コラーゲンで確認されています(167)。
この臭素化はコラーゲンを含めた
基底膜、それに基づく組織の構築において
クロスリンクの形成促進を通じて
重要な役割を果たす可能性が示唆されています(168)。

シトルリン化(Citrullination)は病理を生じさせます。
例えば、リウマチ性関節炎ではコラーゲンがシトルリン化され
自己抗原として炎症の原因となります。
また、インテグリンとの結合性を低下させます(219)。


<<プロテオグリカン>>
グリコサミノグリカン(GAGs)は炭水化物ポリマーで、主に
細胞外マトリックスのタンパク質に結合してプロテオグリカンを形成します(29)。
プロテオグリカンは負の電荷を持ち(30)、正電荷ナトリウムイオンを引き付けます。
浸透圧を介して水分子を引き寄せ、間質、細胞周辺の水和状態に保ちます(31)。
また、プロテオグリカンは複合体化した細胞外マトリックス構造内で
成長因子を捕捉・貯蔵する役割を果たすこともあります(32)。

以下が細胞外マトリックス内に見られる主なプロテオグリカンです。

<ヘパラン硫酸>
ヘパラン硫酸(heparan sulfate)は、
全ての動物組織に存在する直線形構造の多糖です(33)。
細胞表面近傍で2つから3つのHS鎖が付加されたプロテオグリカンとして、
または細胞外マトリックスタンパク質として存在します。
細胞表面または細胞外マトリックスタンパク質に2～3本のHS鎖が近接して
あるいは側鎖として結合した状態で多種多様な他のタンパク質と結合し
成長過程(34)、血管新生(35)、血液凝固(36)、腫瘍転移(37)。
これら幅広い生物学的活動を調節します。

細胞外マトリックス、特に基底膜において、
ヘパラン硫酸が結合している細胞外マトリックスタンパク質は
ペルレカン(Perlecan)(38)、アグリン(Agrin)(39)、コラーゲン(Collagen)(40)。
これらが主要な材料として挙げられます。

<コンドロイチン硫酸>
コンドロイチン硫酸(chondroitin sulfate)は、生物に広くみられる
グリコサミノグリカン(ムコ多糖)の一種です。
長鎖の通常枝分れがみられない多糖です
2糖が反復する糖鎖に、硫酸が結合した構造を持ちます(42)。
通常、コアタンパク質と呼ばれる核となるタンパク質に共有結合した
プロテオグリカンとして存在します。
特に軟骨の細胞外マトリックスにアグリカンの側鎖として
アグリカン1つあたり、約100個という高密度で存在する
プロテオグリカンとして多く存在します(41)。
コンドロイチン硫酸は軟骨の他、
- 血管(43)、靭帯(44)、皮膚(45)、腱(46)
- 神経細胞体の軸索(47)
- 神経系の間質(48)
これらに一般的に存在します(2)。

<ケラタン硫酸>
ケラタン硫酸(Keratan sulfate)は、
他のグリコサミノグリカンと同様に、
繰り返し2糖単位を持つ直線状のポリマーです(49)。
特に角膜(50)、軟骨(51)、骨(52)に多く見られます。
ケラタン硫酸は、中央神経系でも合成され、
神経細胞の形成過程(Neural development)(54)や
神経損傷後のグリア瘢痕(glial scar)の形成(53)に関与しています。


<<非プロテオグリカン多糖>>
プロテオグリカン(タンパク質と結合した糖鎖)に属さない多糖類です。
すなわち、構造して側鎖ではなく比較的独立しています。
代表的には以下、ヒアルロン酸です。

<ヒアルロン酸>
ヒアルロン酸(Hyaluronic acidは高い分子量を誇る生体多糖です。
ほとんどの結合性を持つ組織、上皮組織、内皮組織などに観られます(55)。
内皮組織では内皮細胞への血流のシェアストレス調整機能があります(56)。
間質を埋めるゲル成分の主要な骨格材料です(57)。
また、体液の中でも滑液、硝子体液、臍帯血などに多く見られます。
ヒアルロン酸が持つ保水力(重量比1000倍水分量(58))により
眼の硝子体(59)、関節(軟骨(60))など液性の強い結合組織において
特に重要な役割を果たします。
ヒアルロン酸は、
細胞の離脱(61)、胚発生(62)、細胞分裂(有糸分裂)(63)、
細胞の移動(64)、腫瘍組織発達(65)、転移(66)、炎症(67)。
これら多様な生物学的機能に関わります。
その基本的な構造は繰り返し単位である
D-グルクロン酸とN-アセチルグルコサミンから成り立っています。


<<たんぱく質成分>>

<コラーゲン>
コーラゲン(Collagen)はヒトの体の中で最も豊富に含まれるたんぱく質です。
身体のたんぱく質の25-35%を占めます(69)。
44種類のコード遺伝子が確認され、
28種類の異なるたんぱく質構造があります(146,158)。
コラーゲンは結合組織(70,71)、皮膚(72)、骨(73)、腱(74)、軟骨(75)。
これら組織などに多く含まれます。
コラーゲンは3本の鎖から成る
3重らせん構造(トリプルヘリックス)構造を持ちます(76)。
ベースはα鎖であり、分子構造が異なる
2種類のα1、α2の鎖を母体としています。
これらの鎖の本数の組み合わせでタイプに分かれます。
この３重らせん構造が機械的な強靭性を保証します。
その弾性(ヤング率)は300MPa～1.2GPaにもなります(241)。
また材料として安定性が高く(77)、特別な分解条件でなければ、
体内での保持時間も長いです。
例えば、腱であれば、タイプⅠは197年の半減期です(78)。
コラーゲンは線維性のタイプⅠ型が一番豊富に存在します。
コラーゲンの主な機能は
- 基底膜の完全性(90)
- 結合組織、骨、腱、皮膚などの構造的支持(79)
- (骨などの)組織の再生、修復(80)
- 血管の形成、構造的支持(81)
- 細胞接着(82)
- 細胞の移動(84)、上皮間葉転換(83)、転移(85)
- 細胞の分化(86)
- サイトカインの持続的放出(保持)(87)
- 機械的シグナル伝達(88)
- 抗がん効果(89)

コラーゲンは、形成する構造に応じて以下のように分類されます(68)。
1- 線維性（タイプI, II, III, V, XI）
2- 非線維性
- FACIT（タイプIX, XII, XIV)Fibril-Associated Collagens with Interrupted Triple Helices
- 短鎖（タイプVIII, X）
- 基底膜（タイプIV）
- Multiplex in(タイプXV, XVIII) Multiple Triple Helix domains with Interruptions 
- MACIT(タイプXIII,XVII)Membrane-Associated Collagens with Interrupted Triple Helices. 
- その他（タイプVI, VII）

<エラスチン>
エラスチン(Elastin)は高い伸縮性(フック弾性)を持つたんぱく質です。
高度な折りたたみ-直線状構造変化をエントロピー誘導で駆動できるため、
細胞外の材料として生体の弾性を支える重要なたんぱく質です(91,92)。
エントロピーが高い安定な状態では折りたたまれており、
その高次３次元構造により物質として非常に安定です。
成人になると線維芽細胞からの分泌が低下し(94)、
そこから徐々に失われていきますが、寿命が非常に長いため
その喪失スピードは非常にゆっくりです。
但し、分泌量の変化は組織によって異なるかもしれません。
半減期は健康な状態で70年以上といわれてます(93)。
エラスチンの確認されている機能は以下です。
- 血管生成(95)
- 細胞接着(96)
- 血管平滑筋細胞の弾性支援(97)
- 免疫細胞の走化性(誘導)(98)
- 肺の拡張機能(99,100)
- 心臓(心室)の(拡張)機能の安定化(101)
- 骨格筋の機能(運動中など)(102)
従って、筋組織、呼吸器など運動性の高い組織において
細胞外の支持構造として重要なたんぱく質です。

トロポエラスチンとして主に線維芽細胞から放出されます。
可溶性の単量体でエラスターゼや他の酵素によって架橋結合し、
不可溶性の弾性繊維としてエラスチンとして成熟します。

<フィブロネクチン>
フィブロネクチンは遍在する細胞外マトリックスです。
脊柱動物の発現される高分子量の糖タンパク質です。
分子量は470-500kDaで(107)、一次構造の長さは120-160nmです(108)。
この1次構造を基本単位として下記高次構造が形成されます。
二次構造(αヘリックスやβシート)(109)
三次構造(ポリペプチドの全体的な三次元形状)(110)
四次構造(二量体形成)(111)　

フィブロネクチンのサブタイプは以下があります。
- 血漿フィブロネクチン（plasma fibronectin、pFN）
- 細胞性フィブロネクチン（cellular fibronectin、cFN）
- 胎児性フィブロネクチン（fetal fibronectin、fFN）
これらは細胞膜上にある細胞接着分子である
インテグリン(112)やコラーゲン(113)と結合性を持ちます。

血漿フィブロネクチンは肝細胞から分泌されます(114)。
細胞表面に結合する前にはコンパクトな3次元構造を取り、
血液中を流動し、血栓成長を促します(115)。
コンパクトな構造では特に構造の大部分を占める
15単位直列に結合したタイプⅢフィブロネクチンが
直線ではなく、3次元的に折りたたまれた構造をとります(116)。
静電引力(117)、疎水性相互作用(118)、
水素結合(118)、二硫化結合(116:Fig.1)
これらなどがコンパクトな３次元構造と関連します。
他方で
細胞性フィブロネクチンは主に線維芽細胞から放出されます。
血漿フィブロネクチンは可溶性が高く、血流に分布する一方で、
細胞性フィブロネクチンは組織常在性が高く、
細胞外マトリックスに高い結合性を持って取り込まれることがあります。
細胞性フィブロネクチンは選択的スプライシングを取り、
時間依存的(120)、細胞種特異的(119)に異なるアイソフォームを発現します。
細胞フィブロネクチンの機能は他の細胞外マトリックスと類似します。
すなわち、以下です。
- 細胞接着(121)、増殖(122)、移動(121)
- 細胞外マトリックスの蓄積(123)
- 成長因子の制御(124)
コーラゲン、フィブリリン、フィブリン、ラミニン、テナシン。
これらなど多様な細胞外マトリックスを結合性を持つのが特徴です。

<ラミニン>
ラミニン(Laminin)はほとんどの動物の組織にある
結合組織の基底膜構成物質の一つで、細胞とも結合します(125)。
側鎖として多糖構造を持つ糖たんぱく質です。
ラミニンはα、β、γからなる異種3量体からなり(126)、
生体内で自己組織化することができます(127)。
これらの組み合わせにより少なくとも16種類の
機能的なαβγ３量体があります(146)。
結合する細胞接着分子は基底と結合性を持つ
インテグリン(128)、ジストログリカン(複合体構造)(129)などです。
ラミニンは多くのサブタイプがあり
それぞれにおいて特異的なインテグリンサブタイプと結合します(130)。
その理由はα鎖にある特定のLGドメインが
特定のインテグリンと結合し、γ1鎖のテールと近接して配置されることで、
複数の接触点を作り出し、インテグリンとの結合が強化されるからです(159)。
このような特異的インテグリン結合性は
細胞種、組織特異的な特性、遺伝子発現を示し(131,160)、
基底膜の細胞外マトリックスの細胞種、結合組織特異的特性。
これを支持する重要な接点かもしれません。
結合組織の基底膜としての支持機能のほか以下の機能を持ちます。
- 胚形成(132)
- 神経形成(133)

<フィブリリン>
フィブリリンは糖たんぱく質からなる細胞外マトリックスで
そのマイクロ繊維構造は
上皮細胞組織、内皮細胞組織、筋組織(骨格筋、平滑筋、腱)など
結合組織を機械的に支持、保護する働きがあります(150)。
細胞間の接合に関わるカドヘリンなどの接着結合、
オクルーディン、クローディンなどの密着結合などの細胞接着分子も
同様に結合組織を細胞間で支える細胞接着分子です(151)。
細胞外マトリックスではエラスチンの形成と関連があります(152)。

フィブリリンは主に2つの主要なサブタイプがあります。
フィブリリン-1(Fibrillin-1)は
最も広く分布しているサブタイプで、
エラスチン繊維の形成に重要な役割を果たします。
主に皮膚(153)、血管(154)、肺(155)、筋組織(155)などで見られます。
主に大人の組織で多く見られます。
一方で、
フィブリリン-2（Fibrillin-2)は
主に胎児の発育段階で発現しています(156)。
フィブリリン-2は胎児のエラスチン繊維の形成に関与しています。

<テナスシン>
テナスシンは脊柱動物の胚発生時に豊富に含まれる
細胞外マトリックスです(134)。
テナスシンのサブタイプは以下です。
Tenascin-C、Tenascin-R、Tenascin-X、Tenascin-W

テナスシンCは選択的スプライシングにより多様な構造を取ります。
これは細胞内のpHによって制御されています。
例えば、通常の細胞よりも酸性度の高いpH7.30–7.50の
胎児細胞や増殖性の高い癌細胞は
長くて、分子量の大きなテナスシンCを発現する傾向にあります(135)。
神経系(140)、血管内皮細胞(141)、筋細胞(142)、骨芽細胞(143)。
これらなどで発現が見られます

テナスシンRは神経系に特異的に発現され、
乏突起膠細胞や小さな神経細胞に作用します(136)。
2つの異なる大きさ持つサブタイプがあります。
TN-R 160 (160kDa) TN-R 180 (180kDa)です。
Alison Woodworth(敬称略)らがFig.1Dに示すように(136:Fig.1D)
あらゆるドメインに複数の糖鎖が側鎖として存在できます。
これらの糖鎖は通常、分子質量比で10-20%を占めます。
テナスシンCでは6量体、テナスシンXでは3量体でしたが、
テナスシンRでは2量体、3量体構造を取ります(34:Fig.1E)

テナスシンXは全体で450kDaの糖たんぱく質です。
心臓と骨格筋で多く発現が見られます(138)
下述するように5つの特徴的なドメインをもちます(137)。
テナスシンCでは6量体ですが、
テナスシンXは3量体です(137:Figure 1)。

テナスシンWは約180kDa(139)の糖たんぱく質です
口蓋形成、骨形成、平滑筋形成。
これらの際に発現が見られます(139)。


細胞外マトリックスは３次元の物質相互作用のある糖たんぱく質なので
細胞から放出された核酸(DNA、RNA)、細胞外小胞を
少なくとも一時的に結合して構造内に保持する働きががあります(103)。
このような効果を生物学的な足場としてECM bioscaffoldsと呼びます(104)。
免疫機能の調整にこれらの物質が関与している可能性があります(105,106)。


Perineuronal netsは神経細胞の周りに張り巡らされた
主にコンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、テナスシンR
これらなど糖鎖、多糖、たんぱく質を含む(190)
細胞外マトリックスの網状構造体です(188)。
特に介在抑制系神経細胞、脊髄の運動神経細胞(189)。
これらの周辺に多いとされています(188)。
これは発火スピードが速いGABA作動性介在ニューロンと
Perineuronal netsが関連があるからです(191)。
運動と関連する神経細胞の保持に重要なため、
自発的な運動は関連神経でPerineuronal netsの発現を高める。
この可能性が示唆されています(200)。
脊髄損傷後のリハビリテーションでも
このネット構造の上昇が確認されています(201)。

また、Perineuronal netsは神経細胞の形を固定するため
２歳までの脳の発達期において、特に
抑制系神経細胞の発達の終了との関連可能性があります(192,193)。
従って、神経細胞の軸索が変化している可塑的な時期には
このネット構造が分解されます(197)。

Perineuronal netsは主に髄鞘の間のイオンチャンネルが形成される
軸索のランヴィエ絞輪(nodes of Ranvier)に集中します(188)。
従って、軸索のイオン電導に関わっている可能性があります(188,194)。

Perineuronal netsは、神経細胞の成熟(204)
シナプス(形成/可塑性)、長期増強(202,203)、記憶(198)、行動。
これらなど神経系の基本的な機能に関連します(195)
軸索の周りに主に構築され神経伝達部の重要な構造的機能なので
神経伝達性の異常である以下の精神疾患にも関連します(196)。
統合失調症(209)、双極性障害(210)。
以下の、ストレス、毒性に対する神経保護効果があります。
酸化ストレス(205)、興奮毒性(206)、アミロイドβ毒性(206)。
従って、以下、神経変性疾患とも関連があります。
アルツハイマー病(207)、筋萎縮性側索硬化症(208)。
特に酸化ストレスに高速発火のPV+抑制系神経細胞は弱いので(188)、
Perineuronal netsによって保護することが重要です。
特にアグレカン、テナスシンRなど
タンパク質成分が鉄などの酸化ストレスから
神経細胞を保護する上で重要な役割がある可能性があります(212)。
このPV+介在ニューロンはNREM睡眠の長さを上げるので(211)、
PNN形成に異常がある精神疾患罹患で睡眠の質が低下することに
少なくとも間接的に関連するかもしれません。

Perineuronal netsは一般的な細胞外マトリックスが有するように
ECM bioscaffoldを形成する可能性があります。
具体的には以下の成長因子、細胞接着分子が
構造内に誘導される可能性があります(188)。

(成長因子(Growth Factors))
- ミッドカイン(midkine)(199)
- プレオトロフィン(pleiotrophin, PTN; also known as HB-GAM)(199)
- 神経成長因子(nerve growth factor, NGF)
- 脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)(199)
- ニューロトロフィン3(neurotrophin 3, NT3)
- 肝細胞成長因子 (hepatocyte growth factor, HGF)
- 線維芽細胞成長因子2 (fibroblast growth factor 2, FGF2)

(細胞接着分子(Cell Adhesion Molecules))
神経細胞接着分子 (neural cell adhesion molecule, NCAM)
神経-グリア細胞接着分子 (neuron-glia cell adhesion molecule, NG-CAM)



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