KMT2A-r小児急性リンパ性白血病の5つの亜集団の決定

急性リンパ性白血病(ALL)は
小児がんのうち最も共通的であり、
子供の中でも年長にかかるそれと
年少(小児)のALLの特徴とは異なるとされています(2,3)。
小児ALLでは
高い頻度でKMT2Aの遺伝子再構成(KMT2A-r)によって
性質化され、CD10陰性の未成熟のB細胞前駆表現型と関連し、
非常に高い不良の予後と関係します(4-6)。
全国的な臨床試験(MLL-10)で
KMT2A-r ALLを持つ小児の生存率は大幅に向上したものの
イベントフリー生存は
まだ世界で40%を下回るとされています(4,6)。
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この疾患の進行性が高い特徴は
子宮内でのKMT2A再構成の発生における
短い潜伏性に反映されます。
この短い潜伏性は
小児ALLの遺伝子安定性を高め、
ほとんど変化する事はありません(7)。
このKMT2Aは
分子的リスク因子であるため(4,5)、
この遺伝子再構成の分子的な特徴を詳しく調べ
その中で存在する遺伝子的な異種性を掴み
適切に分類する事が求められています。
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Tomoya Isobe, Masatoshi Takagi, Aiko Sato-Otsubo
(敬称略)らはマルチオミックス分析により
KMT2A-r遺伝子再構成があるALLに罹患している
患児84人の診断サンプルを使って
この遺伝子再構成の中においての
効果的な分類を行っています(1)。
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マスター転写因子IRXとHOXAの2分類のから
さらに細分化させ、
5つの強固なクラスターに分類する事に成功しています。
それらは
IRX-type differentiated (IC1), 
IRX-type undifferentiated (IC2), 
HOXA-type MLLT1 (IC3), 
HOXA-type MLLT3 (IC4), 
HOXA-type AFF1 (IC5).
これらとなっています。
融合パートナー、Bリンパ球生成ステージ
血液、内皮組織発展性。
これらの特徴を示します。
これらの分類のうち
特に予後不良となったのはIC2の分類で
一般的にがん疾患において予後不良として知られている
RTK/RAS経路(8)に関わる遺伝子の変異数が
顕著に高くなっている事が示されています。
但し、この変異量が必ずしも
イベントフリー生存と正の相関があるわけではありません。
IC1グループは他のIC3, IC4, IC5よりも
RTK/RAS経路に関わる変異量は高くなっていますが、
全生存は全てのグループのうち最も高くなっています。
IC1, IC2は
IRXサブタイプですが、
そのサブタイプから分化、未分化に分類されたのは
今回が初めてであるとされています(1)。
特にIC1とIC2の全生存に大きな開きがある事から
この分類の意義は大きいと考えられます。
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このように遺伝子的な特徴の類似性のある
クラスターに分類する事は
KMT2A-r遺伝子再構成があるALLの
遺伝子分析の意義、診断、治療に貢献するものである
と考えられます。
小児がんは遺伝子異種性が高いので
精密医療が必要であるとされています。
例えば、今回抽出された予後が最も不良である
IC2グループはMEK抑制剤が治療薬剤として
利用できるかもしれないとされています(1)。
臨床試験を行う際においても
亜集団の分類が適性であれば、
その治療効果の評価の精度は上がってくると考えられます。
IC1とIC2が混合した状態であると
有効な評価ができないと考えられるからです。

(参考文献)
(1)
Tomoya Isobe, Masatoshi Takagi, Aiko Sato-Otsubo, Akira Nishimura, Genta Nagae, Chika Yamagishi, Moe Tamura, Yosuke Tanaka, Shuhei Asada, Reina Takeda, Akiho Tsuchiya, Xiaonan Wang, Kenichi Yoshida, Yasuhito Nannya, Hiroo Ueno, Ryo Akazawa, Itaru Kato, Takashi Mikami, Kentaro Watanabe, Masahiro Sekiguchi, Masafumi Seki, Shunsuke Kimura, Mitsuteru Hiwatari, Motohiro Kato, Shiro Fukuda, Kenji Tatsuno, Shuichi Tsutsumi, Akinori Kanai, Toshiya Inaba, Yusuke Shiozawa, Yuichi Shiraishi, Kenichi Chiba, Hiroko Tanaka, Rishi S. Kotecha, Mark N. Cruickshank, Fumihiko Ishikawa, Tomohiro Morio, Mariko Eguchi, Takao Deguchi, Nobutaka Kiyokawa, Yuki Arakawa, Katsuyoshi Koh, Yuki Aoki, Takashi Ishihara, Daisuke Tomizawa, Takako Miyamura, Eiichi Ishii, Shuki Mizutani, Nicola K. Wilson, Berthold Göttgens, Satoru Miyano, Toshio Kitamura, Susumu Goyama, Akihiko Yokoyama, Hiroyuki Aburatani, Seishi Ogawa & Junko Takita
Multi-omics analysis defines highly refractory RAS burdened immature subgroup of infant acute lymphoblastic leukemia
Nature Communications volume 13, Article number: 4501 (2022)
(2)
Downing, J. R. et al. The pediatric cancer genome project. Nat.
Genet. 44, 619–622 (2012).
(3)
Hilden, J. M. et al. Analysis of prognostic factors of acute lympho-
blastic leukemia in infants: report on CCG 1953 from the Children’s
Oncology Group. Blood 108, 441–451 (2006).
(4)
Pieters, R. et al. Outcome of infants younger than 1 year with acute
lymphoblastic leukemia treated with the interfant-06 protocol:
results from an International Phase III Randomized Study. J. Clin.
Oncol. 37, 2246–2256 (2019).
(5)
Tomizawa, D. et al. A risk-stratified therapy for infants with acute
lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL-10 trial.
Blood 136, 1813–1823 (2020).
(6)
Brown, P. A. et al. FLT3 inhibitor lestaurtinib plus chemotherapy for
newly diagnosed KMT2A-rearranged infant acute lymphoblastic
leukemia: Children’s Oncology Group trial AALL0631. Leukemia 35,
1279–1290 (2021).
(7)
Andersson, A. K. et al. The landscape of somatic mutations in infant
MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias. Nat. Genet. 47,
330–337 (2015).
(8)
Xiang-Qian Yin, Xue-Hui Yin, Ya-Qin Yu, Lang Xu,and Mao Zhang
Genomic Landscape of RTK/RAS Pathway and Tumor Immune Infiltration as Prognostic Indicator of Lung Adenocarcinoma
Front Oncol. 2022; 12: 924239.