Wnt信号低下による先天性多臓器異常と治療展望

//背景//---
人の身体的な成長は10代後半くらいまで続きます。
その過程の中で、飲食物、住まい、家族構成などの
環境要因や何らかの疾患の既往歴などによって
身体の臓器、骨、筋肉、脂肪組織、脳に至るまで
あらゆるところが影響を受けると考えられます。
一方で、何らかの先天性の異常がある場合
生まれる前から身体の組織形成異常が出ることがあります。
そうした場合、その異常を引き継いだまま
臓器は成長するため、根本的な治療は難しくなります。
こうした胎内で生じている先天性の疾患に対しては
できるだけ初期、生前から原因を取り除くことで
その後のお子さんの軌跡、運命を変える事ができる可能性があります。
--
疫学的には上述したような構造的な欠陥を抱えた子供は
約3%(33人に1人)と言われています。
幼児期に亡くなるケースの20.6%を占めています(2,3)。
決して、稀なケースではないという事です。
また構造的な欠陥は
神経系、腎臓、心臓、顔、手足などを含み
20～30%の構造的欠陥を抱える子供は複数の部位に
見られるとされています(4)。
--
これらの因果関係は多面的であるとされていますが、
成長や組織の維持(恒常性)両方に関わる重要な信号として
Wnt信号があります(5-9)。
このWnt信号が働くためには結合因子として
膜貫通タンパク質受容体であるWLSが必要である
とされています(10-12)。
--
Guoliang Chai, Emmanuelle Szenker‑Ravi(敬称略)ら
医療研究グループは出生時において
構造的に欠陥があり、多面的状況が類似した
親子5組の遺伝子分析により、
WLSの機能欠陥を引き起こす変異が見つけました。
さらに同一の変異をマウスに導入した結果
組織や細胞に異常が見られたことが示されました。
さらに初めの段階として
WLS関連遺伝子に異常がみられる胎内マウスに対して
Wnt信号を促す、アゴニストを投与することを行い、
出産前に複数の臓器異常がみられる
Zaki症候群の治療、予防の可能性について評価しています(1)。

//幼児のWLSタンパク質異常位置//---
p.Y392, p.Y478C, p.1531T, p.R536C
これらのいずれか一か所
(Figure 1)

//幼児に共通に見られた症状//---
顔の異形症、小頭症、脱毛症、
足の合指症、腎無形性、虹彩欠損
心臓欠損

//試験管のモデル//---
p.Y392C, p.Y478C, p.1531T, p.R536Cでは
Wnt信号がいずれもWTに比べて半分程度となっています。
(Figure.2C)

//Wnt信号の発現マップ//---
蛍光発光評価でY478Cに異常を与えたマウスと
通常のマウスでWnt信号のマップを
子宮内にいる(胚形成12.5日)
マウスにおいて確認。
身体、全体的にWnt信号が少ないと評価できます。
(Figure.2D)

//胎内成長の異常(マウス)//---
Y392C、Y478C異常いずれにおいても
骨、腎臓、足の指、脳、神経細胞の数
これらに異常が見られています。
(Figure.3)

//Wntアゴニスト治療(iPS細胞)//---
Y478C異常で弱まったWnt信号を補償するために
WntアゴニストCHIR99021を使用。
Y478C異常がある細胞をiPS技術によって
人胚細胞を形成し、Wntアゴニストによる
評価を細胞培養環境内で評価。
Y478C異常がある細胞は胚細胞の形成に異常が
見られました。
WntアゴニストCHIR99021を使えば
細胞の形状にやや異常がみられるものの
通常と同様の大きさの胚細胞の成長がみられています。
(Figure 4a)

//Wntアゴニスト治療(マウス)//---
胎内のマウスに一定期間WntアゴニストCHIR99021を使用。
骨、脳、腎臓、神経細胞
これらにおいて完全ではないものの
正常に近い組織形成が確認されています。
(Figure 4)

//治療の評価//---
これらの結果から、Wnt信号が弱くなっている胎児に対して
Wnt信号アゴニストであるCHIR99021は
細胞浸透性のある効果的な薬剤の一つであると
考えられます。

//考察//---
Wnt信号アゴニストCHIR99021を使用したケースでは
正常には近づいているものの
胚細胞や骨において形状に異常出ています。
Wnt信号は形状を制御するモフォゲンの一つですが、
モフォゲンはSHH, TGF-βなど
いくつか確認されています。
冒頭でも述べられているように
胎児から組織成長異常がみられる因果は
多面的であるとされています。
モフォゲン以外の因子もあるかもしれません。
従って、不足要因は何か？ということを掴むことも
より良い治療において大事であると考えられます。

(Reference)
(1)
Guoliang Chai, Ph.D., Emmanuelle Szenker-Ravi, Ph.D., Changuk Chung, Ph.D., Zhen Li, Ph.D., Lu Wang, Ph.D., Muznah Khatoo, B.S., Trevor Marshall, B.S., Nan Jiang, Ph.D., Xiaoxu Yang, Ph.D., Jennifer McEvoy-Venneri, B.S., Valentina Stanley, B.S., Paula Anzenberg, B.S., Nhi Lang, B.S., Vanessa Wazny, B.S., Jia Yu, Ph.D., David M. Virshup, M.D., Rie Nygaard, Ph.D., Filippo Mancia, Ph.D., Rijad Merdzanic, M.D., Maria B.P. Toralles, M.D., Paula M.L. Pitanga, M.Sc., Ratna D. Puri, M.D., Rebecca Hernan, M.Sc., Wendy K. Chung, M.D., Ph.D., Aida M. Bertoli-Avella, M.D., Ph.D., Nouriya Al-Sannaa, M.D., Maha S. Zaki, M.D., Ph.D., Karl Willert, Ph.D., Bruno Reversade, Ph.D., and Joseph G. Gleeson, M.D.
A Human Pleiotropic Multiorgan Condition Caused by Deficient Wnt Secretion
The New England Journal of Medicine 2021; 385:1292-1301
---
Author Affiliations
From the Rady Children’s Institute for Genomic Medicine, San Diego (G.C., C.C., Z.L., L.W., T.M., N.J., X.Y., J.M.-V., V.S., P.A., N.L., J.G.G.), and the University of California, San Diego, La Jolla (G.C., C.C., Z.L., L.W., T.M., N.J., X.Y., J.M.-V., V.S., P.A., N.L., K.W., J.G.G.) — both in California; Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing (G.C.); the Genome Institute of Singapore (E.S.-R., M.K., V.W., B.R.) and the Institute of Molecular and Cellular Biology (B.R.), Agency for Science, Technology, and Research, and the Program in Cancer and Stem Cell Biology, Duke–NUS (National University of Singapore) Medical School (J.Y., D.M.V.) — all in Singapore; the Medical Genetics Department, Koç University School of Medicine, Istanbul, Turkey (B.R.); the Department of Pediatrics, Duke University, Durham, NC (D.M.V.); the Department of Physiology and Cellular Biophysics, Columbia University Irving Medical Center (R.N., F.M.), and the Departments of Pediatrics and Medicine, Columbia University (R.H., W.K.C.) — both in New York; Centogene, Rostock, Germany (R.M., A.M.B.-A.); DNA Laboratório e Genética Médica, Salvador, Brazil (M.B.P.T., P.M.L.P.); the Institute of Medical Genetics and Genomics, Sir Ganga Ram Hospital, New Delhi, India (R.D.P.); Johns Hopkins Aramco Healthcare, Dhahran, Saudi Arabia (N.A.-S.); and the Clinical Genetics Department, National Research Center, Cairo (M.S.Z.).
(2)
Mai  CT,  Isenburg  JL,  Canfield  MA, et al. 
National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. 
Birth Defects Res 2019; 111: 1420-35.
(3)
Almli LM, Ely DM, Ailes EC, et al. 
Infant mortality attributable to birth defects —  United  States,  2003-2017.  
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 25-9.
(4)
Agopian AJ, Evans JA, Lupo PJ. 
Analytic methods for evaluating patterns of multiple  congenital  anomalies  in  birth defect registries. 
Birth Defects Res 2018; 110: 5-11.
(5)
Nusse  R,  Clevers  H.  
Wnt/β-catenin signaling, disease, and emerging therapeutic modalities. 
Cell 2017; 169: 985-99.
(6)
Ng LF, Kaur P, Bunnag N, et al. 
WNT signaling in disease. 
Cells 2019; 8: 826.
(7)
Clevers  H,  Nusse  R.  
Wnt/β-catenin signaling  and  disease.  
Cell  2012; 149: 1192-205.
(8)
Zhan T, Rindtorff N, Boutros M. 
Wnt signaling  in  cancer.  
Oncogene  2017; 36: 1461-73.
(9)
Harrison-Uy SJ, Pleasure SJ. 
Wnt signaling and forebrain development. 
Cold Spring  Harb  Perspect  Biol  2012; 4(7): a008094.
(10)
Das S, Yu S, Sakamori R, Stypulkowski E, Gao N. 
Wntless in Wnt secretion: molecular,  cellular  and  genetic  aspects. 
Front Biol (Beijing) 2012; 7: 587-93.
(11)
Bänziger C, Soldini D, Schütt C, Zipperlen P, Hausmann G, Basler K. 
Wntless, a conserved membrane protein dedicated to the secretion of Wnt proteins from signaling cells. 
Cell 2006; 125: 509-22.
(12)
Bartscherer K, Pelte N, Ingelfinger D, Boutros M. 
Secretion of Wnt ligands requires  Evi,  a  conserved  transmembrane protein. 
Cell 2006; 125: 523-33.