小児がんも含めて、
未成年のがんサバイバーのうち
約60%に内分泌系の異常がでます(1)。
- 悪性腫瘍形成そのもの
- 治療(外科、放射線、薬物)
これらにより、
また、その中でも特に未成年の脳腫瘍は、
- 成長ホルモン
- 甲状腺ホルモン
- 性ホルモン
これらに異常(欠乏症)が出ることが多いです。
但し、少なくとも日本の調査では
未成年の脳腫瘍の後遺症として
どれくらいの程度、割合で
これらのホルモンの欠乏が生じるか？
それについては私が調べる限り明らかではありません。
脳腫瘍でこれらのホルモンに異常が出るのは
このホルモンを制御する脳の腺で(Glands)である
- 視床下部(hypothalamus.)
- 下垂体(pituitary gland)
これらに異常が出やすいからです。
これらの部位は腺であり、
循環器へ豊富に物質を放出する必要がありますから、
血液脳関門のバリア機能が緩やかで
逆に血液から脳腫瘍にアクセスする
薬剤によって傷害されやすい。
この特徴があります。
また、ここは第三脳室の周囲に存在するため
小児脳腫瘍で半分くらいが生じるとされる
水頭症によって機械的に障害されやすいです。
また、特に
視床下部は放射線によって傷害されやすい
感受性の高い(Radiosenstive)組織です(2)。
視床下部の神経内分泌細胞は
多くのたんぱく質を分泌のため合成する必要がありますから
転写関連遺伝子を含めると
多くのコーディング領域をオープンにする必要があり、
そのため、遺伝子構造的傷害を受けやすいです。
これらのホルモンが欠乏すると
様々な機能障害が生じますが、
懸念される大きな問題の一つは
身体の半分程度を占める
- 骨格筋
- 骨
これらの成長阻害が多層的に生じる。
このことです。
骨格筋や骨はその方の基本的な運動機能。
これにも関わります。
特に骨格筋を使った持久運動は
脳神経や循環器の健康と密接に関わります。
従って、
身体そのものの健康だけではなく
脳神経、心理的な健康にも関わります。
また、骨格筋と骨は
機能的にも相互補完的な役割があるし、
運動によって、双方において
健全な成長、恒常性、物質構成が実現されます。
特に成長期のお子さんの場合は
身長が伸び、体重も増えていきます。
その成長を主に支えるのが
身体の構成比の上位２つである
- 骨格筋 - 骨
これらです。
従って、
小児がんサバイバーシップで
骨、骨格筋の成長に関わる
- 成長ホルモン
- 甲状腺ホルモン
- 性ホルモン
これらが主に視床下部、下垂体が障害されることで
異常が多くのケースでみられるという現状は(1)、
解決すべき問題としては
優先順位の上位に位置するものです。
従って、再度、基本的な事から
この３つのホルモン、その欠乏。
それについて見直し、確認し、
小児脳腫瘍の今後のあるべき姿の定義を試みる事。
これを主な目的とします。
成長ホルモンについて。
成長ホルモンは、
脳下垂体前葉のGH分泌細胞から分泌されるホルモンです。
この分泌細胞はSomatotropesと呼ばれます。
その細胞組織(3:File:Pituitary histology 008.jpg)。
これを見ると細胞核は大きいように見えます。
この分泌細胞は単核性ですが、
多くのホルモン(アミノ酸)を常時放出する必要があり
転写活動を活発化させる必要があるため、
クロマチン構造は緩く、そのため
細胞核は大きいと考えられます。
従って、ストレスに弱い特徴があり、
これは分泌細胞に一般的に言えることかもしれません。
例えば、
膵臓のβ細胞（インスリン分泌細胞）は、
ROSや炎症ストレスに対して特に脆弱です。
これが小児脳腫瘍の治療において
特に脳の分泌細胞がストレスに脆弱であり
傷害されやすいもう一つの理由である可能性があります。
遺伝子が障害されやすいわけですから
放射線などの高エネルギーによっても
遺伝子が破壊され、細胞死が誘導され
分泌細胞の数が減少するということは考えられます。
また、水頭症による
過剰な機械的ストレスは
DNA構造そのものへの障害や、
細胞核膜を破綻させる可能性もあります。
従って、本質的な対策としてはシンプルですが
ホルモン分泌細胞の
- ストレスを減らす
- 抗ストレス機能を高める
- 遺伝子修復機能を高める
これらが少なくとも挙げられます。
但し、
視床下部の神経内分泌細胞
- オキシトシン分泌細胞
- バソプレシン分泌細胞は、
分化したニューロンに由来しており、
細胞分裂をほとんど行いません。
下垂体前葉のホルモン分泌細胞
- 成長ホルモン分泌細胞
- プロラクチン分泌細胞は、
高度に分化した細胞であり、
通常は細胞分裂を行いません。
従って、
従来の抗がん剤が
成熟した分泌細胞の細胞分裂を阻害するわけでは
基本ありません。
但し、転写の際に必要な一定の核酸合成。
これを阻害する可能性はあります。
また、抗がん剤が間接的に
ROSなど酸化ストレスを誘導することもあります。
身長、体重が伸びる思春期を含めて
子どもの体の持続的な成長は
主に骨、骨格筋の成長(細胞数の増加)。
これによって駆動されます。
細胞数当たり作用する成長ホルモンに
大きな差がないとすると、
こうした細胞数、体積に
ある程度の線形な正の相関を持って
成長ホルモンであるアミノ酸の物質数を増やす。
この必要があります。
その成長ホルモンを放出するのは
下垂体の成長ホルモン分泌細胞ですから、
1細胞当たり放出できる成長ホルモン数に
ある程度の限界があるとすると、
そのホルモンの需要が
身体の大きさに応じて増えてくれば、
その分、成長ホルモン分泌細胞の
細胞数を未分化の幹細胞を駆動させて、
増加させる必要があります。
従って、身長が急速に伸びる思春期の頃は
性ホルモンも手伝って、
成長ホルモン分泌細胞数を
未分化の幹細胞が活性化されることにより
急速に増加させる生物学的機序。
これが生じている可能性があります。
そうすると今ある
成長ホルモン分泌細胞を守ることと当時に
健全な成長ホルモン分泌細胞数増加。
この機能を保守するためには、
その数に影響を与える
下垂体にある未分化の前駆細胞。
これを守る必要があります。
少なくとも思春期の時には特に
こうした未分化の前駆細胞の状態。
それを可逆的修復を含めて
遺伝子構造的な状態を良化させておく
必要があります。
抗がん剤は細胞分裂を防ぐため
その細胞分裂の際に必要な
細胞骨格や遺伝子合成を防ぐ機序があります。
これは一般的な細胞分裂にも必要で、
その抗がん剤が
細胞分裂することが重要な細胞に到達すると
その細胞分裂機能が障害されることになります。
それで細胞死する場合もありますが、
それが比較的マイルドな場合には
未分化の細胞に細胞分裂に関わる異常が
ある程度、遺伝子構造に残る可能性があります。
より具体的には
抗がん剤によって細胞分裂が障害されることで
細胞の適応として細胞分裂機能を
補償的に高めようとします。
しかし、そうしたストレスは
逆に細胞分裂機能に関わる
遺伝子構造を過度に開き、
アクセス性を高め
ストレスん対する脆弱性を高めます。
それによって装飾、変異を含めて
細胞増殖能に異常が出てしまう可能性もあります。
ひどい場合には細胞死。
それによる細胞数の減少。
マイルドな場合にも
細胞分裂に関わる遺伝子異常がでる。
その遺伝子異常は未分化の細胞であり
長期的に残存するので、
その後、何年も細胞数に影響を与えてしまいます。
従って、
成長ホルモン分泌細胞の
下垂体の前駆細胞の細胞分裂能が
抗がん剤によって障害されると
その障害は過渡的なものにとどまらず、
後遺症として、恒常的に残る可能性があります。
小児脳腫瘍では特に悪性度の高いものでは
その細胞増殖機能を障害し、
あるいは遺伝子構造を崩壊させ、
細胞増殖を停止させ、
細胞死させる必要があります。
そうした薬理は、その裏の側面として
成長に必要な増殖能のある
未分化の細胞を含めた
細胞の細胞増殖にも影響を当然与えます。
従って、
どのような薬理を選択するにしろ
増殖性のある遺伝子多様性のある腫瘍組織。
(intratumor heterogeneity)
これの癌細胞に統一的に効果をを示す薬理は
ほとんどの場合、
成長期の子どもの正常細胞を強く
遺伝子構造的に
後遺症が残る形で傷害することになります。
では、どうすればいいか？
一つは選択性を上げることです。
薬効の選択性もあるけど、
それは、腫瘍組織内の遺伝子多様性に
対する薬理としてのユニバーサル性の低下。
それにつながります。
もう一つは、ドラッグデリバリー技術です。
腫瘍組織、癌細胞に特異的に
抗がん剤を送達する技術を確立することで
相対的に正常細胞への影響を減らせますから、
お子さんの成長を
今までよりも守りながら
腫瘍組織を退縮させることができる可能性があります。
それ以外にも、
- 投薬時血糖値
- 超音波、磁場などの外部刺激
これらなど投薬条件を最適化することで
がん細胞への薬物送達の特異性を上げることができる。
これらの可能性があります。
細胞外小胞表面装飾による選択的送達と
この投薬条件は両立できるので
セットで直列的に行うことは、
将来的には必須になる可能性があります。
私が2020年9月に提案してきてから
変わらず最重要のテーマとして掲げてきた
細胞腫特異的薬物送達システムは
これからも私が最も自分自身の資源を割いて、
実施する医療技術です。
最後まで残る技術であってよかった。
そのように考えています。
もう一つは、
すでに障害を受けた細胞の機能の
根本的な決定因子の一つである
遺伝子構造の修復性を上げることです。
急性期治療で
ある程度、後遺症として残る形で
遺伝子的な破壊やエピジェネティック装飾が入っても
それを一定、可逆的に修復する機能があります。
そうした機能を
生活習慣や医療介入(薬学、リハビリテーション)で
誘導することは推定される
一つの有力な対処法です。
例えば、
生活習慣でいえば、
定期的かつ適度な運動は、
内因的な抗酸化物質を誘導し(8)、
それにより損傷を受けた一部の内分泌細胞の
遺伝子構造の一部を修復してくれるかもしれません。
但し、実際に臨床上の結果としては
- 成長ホルモン
- 性ホルモン
- 甲状腺ホルモン
これらの分泌に障碍が出るかは、
一般的には放射線治療の線量に大きく依存します。
それは日本(24:表1)、世界(44:Figure 1)、
どちらとも共通的な事として明記されています。
従って、
小児がんにおける内分泌系の異常を予防する
最も重要なことは白血病治療も含めて、
放射線治療の負担を減らすこと
あるいは、
放射線治療を回避した治療法がないか？
それを今後、将来的に検討していくことです。
その一つとして、脳腫瘍に関しては
- MRIガイド経頭蓋集束超音波
これによる腫瘍組織の焼灼がありますが、
結局、細胞へストレスをかけるという意味では
放射線治療と同じです。
すなわち、そのストレスが
高エネルギー腺であるか、
熱であるかの違いです。
但し、
熱ストレスの場合は
DNAよりもたんぱく質のほうが熱に対する
感受性が一般的に高いので、
温度条件をしっかり最適化すれば、
タンパク質依存が強い状態で
細胞死させることができる可能性と、
こうしたタンパク質の影響を受けやすいのは
活発に細胞分裂する悪性度の高い癌細胞なので
こうした癌細胞は通常細胞よりも
熱に感受性が高く、
より低い温度で細胞死する可能性があるため、
一定の選択性を持たせることできる。
この可能性があります。
このような観点から
小児脳腫瘍の治療において
超音波治療による熱による焼灼。
これを外科的モダリティーの一つとして
日本の病院に広く高性能な装置を
将来的に提供することは
一つ大きな意義があります。
下垂体の成長ホルモン分泌は
以下の因子によって制御されます。
(視床下部 → 下垂体)
- GHRH（成長ホルモン分泌促進）
- マトスタチン（成長ホルモン分泌抑制）
(胃 → 視床下部、下垂体)
- グレリン（成長ホルモン分泌促進）
従って、食欲があるということは
身体の成長のために必要な食べ物を
積極的にとる欲望と共に
それ自身が成長を促すものです。
(性腺 → 視床下部、下垂体)
- 性ホルモン（成長ホルモン分泌促進）
(肝臓 → 視床下部)
- インスリン様成長因子（IGF-1）
（濃度依存的成長ホルモン分泌調整)
下垂体の成長ホルモン分泌細胞から
放出された成長ホルモンは
肝臓へ到達し、
IGF-1（インスリン様成長因子-1)に変換されます。
それが骨において
軟骨細胞の分裂・増殖を促し、骨を伸張させる。
筋肉においては
アミノ酸の取り込みを促し
筋線維の元となるタンパク質合成を促進します。
ここからは
成長ホルモン
IGF-1（インスリン様成長因子-1)
それによる骨の形成、その異常について
調査、確認、考察します。
骨は他の組織と決定的に違うことがあります。
骨の中には骨細胞(Osteocyte)と呼ばれる細胞があります。
この細胞は主に肝臓から放出された
IGF-1を骨芽細胞が受け取り、
遺伝子的な転写を受けて分化され生じます。
(4)の上右図に示されるように
骨の組織の中の骨細胞の細胞充実度は
決して高くありません。
骨は硬い組織である必要があるため、
弾性に富んだ細胞で主に組織を形成することができません。
材料として硬いカルシウムを多く含んだ
細胞外マトリックス。
これによって構築する必要があります。
従って、
骨の体積のうち骨細胞は2-5%にすぎず
95%以上は細胞外マトリックス（ECM）で
細胞外マトリックスのうち
無機成分
カルシウムやリンを含むハイドロキシアパタイト
これはは、骨の重量の 60-70% を占めます。
有機成分
主にコラーゲン、プロテオグリカンなどは、
骨の重量の 30-40% を占めます。
このような物質構成によって骨の硬さを保証しています。
基本的に考古学などでは明らかなように
骨の組織は死後でも強固に残ります。
従って、
特に骨の中の無機成分。
カルシウムやリンを含むハイドロキシアパタイト
これらは基本的には非常に長寿命で
少なくとも頻繁に入れ替わることはしません。
但し、骨は生活していたら強いストレスがかかるし
そういった物理的ストレスだけではなく
化学的ストレスもあるため、
微細なものも含めて構造的な欠陥を治す機序があります。
そうした欠陥を骨の組織の中に埋め込まれた
骨細胞(Osteocyte)が検知し、
破骨細胞はカルシウムやリンを分離させ
強度を支える無機物質を化学的に分解させて、
骨の再構築を果たします。
再構築のための物質合成、供給は
骨芽細胞によって行われます。
従って、骨の物質としての回転はありますが、
材料としての安定性は高く、
全ての組織において
頻繁に入れ替わるわけではありません。
他方で
有機成分であるコラーゲンやプロテオグリカンは
数か月から数年で入れ替わります。
これは、細胞外マトリックスの成分によって変わります。
例えば、コラーゲンの一部は
その中でも寿命が長いと考えられます。
これは材料としての堅牢度を含み、
一部はリモデリングにより
積極的に分解されることがあります。
但し、骨の内部には造血幹細胞が収納される
骨髄があり、この部分は空壁を作りながら
細胞外マトリックスのメッシュ構造が構築され
細胞と連携する必要があり、
有機成分から主になります。
この部分の網目構造は
３次構造として高度に制御される必要があることと
免疫機能、造血性に強く影響を与える事から
この部分のリモデリングはより重要になります。
但し、骨髄のリモデリングに関連する研究は
骨の密集した組織のリモデリングの研究(13)、
よりも黎明期にあります(14)。
このように材料として無機成分は特に安定なため、
無機物質でできた材料を維持するために
特にエネルギーが必要ないように
骨の無機物質を維持するためのエネルギーは
他の不安定な有機物質の恒常性維持のために
必要なエネルギーよりも
顕著に少なくて済むため、
物質を供給する組織維持のための細胞は
全構成の2-5%程度で済みます。
この点から考えると
一部は骨のリモデリングがあるものの
子供の時に初めに形成されるときの条件。
その組織としての完全性が
ある程度、長期間残存するため、
非常に重要になります。
従って、骨の成長を支える栄養である
- カルシウム
- リン
- ビタミンD
これらは重要であり、
この記事でテーマとして扱う
- 成長ホルモン - IGF-1
- 性ホルモン
これらは骨の形成において重要な役割を果たします。
骨の成長は骨組織の外周部に構成される
軟骨部から成長します(5:Figure 1)。
その中で骨端線（成長板：Growth plate）は
成長期の骨の長さの増加において
中心的な役割を果たします。
成長板は軟骨から骨に変換される部位で、
ここで骨芽細胞が新しい骨を形成し、
骨が長くなります。
骨端線が成熟し閉じることで
骨の成長は止まり、成人期に入ります。
この過程は主に
- 成長ホルモン
- 性ホルモン
これらによって調節されています。
骨芽細胞と破骨細胞のバランスが必要ですが、
骨芽細胞のほうが多くの物質合成を伴うため、
遺伝子構造がストレスに対して(おそらく)脆弱であり、
環境因子によって減少しやすいので、
疫学的にみても、高齢の方を含めて考えると
骨の過形成よりも、
過分解による骨粗しょう症。
この疾患のほうが問題となりやすいです。
従って、
成長ホルモンや性ホルモンで
骨芽細胞の成長を支えるほか、
他の因子がないかどうかも検討が必要です。
運動の際に筋組織から放出される
内分泌物質(マイヨカイン)の一つに
イリシン(Irisin)がありますが、
これが減少しやすい骨芽細胞の増殖を支援する。
その可能性が示唆されています(6)。
従って、
定期的、適度な運動は骨格筋との連携の中で
骨の成長、骨密度の増加を支援する可能性があります。
他には
過重力は骨芽細胞の分裂を促す可能性があります(7)。
例えば、歩いたり、走ったりすると
着地の際に足に過重力がかかりますが、
こうした適度な機械的ストレスが
骨芽細胞の分裂を支援し、
骨の成長に関わる可能性があります。
従って、
成長ホルモンの分泌に異常がある(可能性がある)
小児がん既往歴のある方は
それの不足によって
骨、骨格筋組織の成長が
程度の差はあれ、不十分かもしれなくて
しんどいかもしれないですが、
あなた(お子さん)ができる範囲でいいので、
足に一定の負荷がかかる
歩く、あるいはゆっくり走るといった
運動を日常的に続けることは大切です。
また、個人が動かせる範囲で
全身の体操(ストレッチ運動)も同様です。
歩行時の足の骨ほどではありませんが、
腱に引っ張られるたちで、
あるいは関節を動かすことで
弱い全身の骨への負荷がかかります。
それも骨の健全性に影響を与える。
この可能性があります。
それは筋肉依存的にも、骨自身でも
骨の成長を支援することにつながります。
こうした一定の活動的な日常生活は
睡眠の質を高めることなどによって
それぞれの患者さんが持っている
ホルモン分泌細胞の機能を高めることで
成長ホルモンの分泌を高める
直接的な効果と共に
その成長ホルモンの一つの機能である
骨や骨格筋の機能を
ホルモン非依存的な機序で
補償、補助することにもつながる可能性があります。
このことから
小児がんサバイバーの人に
その人ができる範囲でいいので
日常的に運動習慣を促すことは
特に成長期においては非常に重要です。
後は運動の際の特に朝の日光浴によって
ビタミンDを生成させることと、
栄養によるビタミンＤ、カルシウムの摂取。
これは成長期には大切です。
ビタミンＤは骨でのカルシウム量の調整に
腎臓を介して関わります(16)。
(9)で示されるように
骨の内部にはメッシュ状に
細胞外マトリックス
- コラーゲン
- グリコサミノグリカン（GAG）
- プロテオグリカン
これらなどで構成された
一定の空壁を含む骨髄が存在します。
ここには免疫細胞(白血球)、赤血球、血小板を含め
血液の成分となる造血幹細胞が収納されています。
造血幹細胞は分化もしますが、増殖もするため
足場となる細胞外マトリックスが適正にないと
有糸分裂の際に異常が出てしまいます。
従って、骨組織の異常、骨粗しょう症と
白血病は関連があるかもしれません(10,11)。
そうであるとすると
脳腫瘍で成長ホルモン、性ホルモン欠乏になり、
骨の組織に異常が出ると、
造血幹細胞の増殖の際に遺伝子異常を起こす。
その可能性が上がり、
白血病につながる可能性もあります。
そうであるとするならば、
２次的な顕性血液性がん発症とも
関連する可能性があるため、
内分泌機能の維持と共に、
生活習慣によっても
内分泌機能の支援、
それによる健全な骨、骨格筋の成長。
それをできる限り、実現する必要があります。
他方で
骨組織の中で物質合成需要が大きく
その引き換えとして機能損傷しやすい骨芽細胞は
造血系幹細胞の維持に
必要なシグナルを提供しています。
骨の形成異常により骨芽細胞の機能が損なわれると、
造血系幹細胞の維持に必要なシグナルが不足し、
造血機能が低下することがあります。
一方
破骨細胞は多核性を持ち、
この細胞種は
造血幹細胞からの分化によって提供されます(12)。
これらの細胞の多核化は
細胞融合によって生じるかもしれません(17)。
骨芽細胞では多核化は生じませんが、
破骨細胞ではこうしたことが生じることは
骨芽細胞が少なくなりやすいことと
一定関連している可能性があります。
骨髄には脂肪細胞があり、
これが過不足、どちらでも問題ですが、
その抑制側の制御因子、
すなわち脂肪分解に関与するのが
成長ホルモン-インスリン様成長因子です(15,16)。
従って、
これが不足すると
骨の内部の脂質量が過剰になる懸念があります。
骨が脂質量の増加や密度が低下することで
剛性が下がると、すなわち柔らかくなると
筋組織を含めて以下の影響が考えられます。
1- 力の伝達効率の低下
骨の剛性が低下すると、
筋肉が収縮してもその力が骨に効果的に伝わらず、
運動の効率が低下します。
2. 姿勢やバランスの崩れ
柔らかくなった骨は、
関節や脊柱を支える能力が低下します。
これにより、姿勢の崩れやバランスの悪化が生じ、
筋肉が本来の役割以上に補助的な負担を強いられます。
筋肉が過剰に緊張することで、
疲労が蓄積しやすくなります。
3. 筋肉の不均等な負荷
骨が柔らかいと、
骨格がわずかに変形する可能性があり、
それに伴って
筋肉や腱への力の分配が不均等になります。
これが慢性的な筋肉の緊張やストレスを引き起こし、
筋力のアンバランスや痛みにつながることがあります。
4. 関節や腱への負担増加
骨が十分に硬くない場合、
筋肉の伸縮による運動の負荷が
骨ではなく関節や腱に集中します。
関節や腱は過剰な負担に弱いため、
- 炎症（例えば腱炎）
- 摩耗性疾患（例えば関節炎)
これらを引き起こす可能性があります。
5. 衝撃吸収の低下
骨の柔軟性が増すと、
運動中の衝撃吸収が骨自体で十分に行われず、
筋肉や軟骨にその負担が移ります。
特に高強度の運動（ランニング、ジャンプなど）の際、
筋肉が衝撃の吸収を代償的に担い、
損傷のリスクが高まります。
6. リハビリや治療時の注意点
柔らかい骨に対して
無理に筋肉を強化しようとすると、
骨への過剰な負担が骨折のリスク。
これを高める可能性があります。
従って、
小児がんサバイバーの人が
骨の機能が組織学的に低下している場合、
リハビリテーションを含めた
運動の介入の強度、程度。
これについては骨折のリスクを踏まえて
よく検討する必要があります。
その人の身長を決定づける因子は
半分以上は人種、家系なども含めた遺伝です。
物質的に何が身長を主に決定づけるか？
それは骨であり、大腿骨の長さなどです。
骨を長くするためには
成長板という軟骨組織が必要ですが、
ホルモンの影響で思春期を過ぎると
それが閉じることで骨の成長がとまります。
軟骨組織の軟骨細胞が骨化することで
骨が成長しますが、
この軟骨細胞がどれだけ増殖して
耐性を持って骨の成長を支援するかが
その骨格の長さの重要な決定因子の一つです。
軟骨細胞にもIGF-1があり
成長ホルモンが軟骨細胞の増殖を支えます。
そのほかにも
エストロゲンやテストステロンなど
性ホルモンも軟骨細胞の増殖を支えます。
従って、
脳腫瘍に罹患して
成長ホルモン、性ホルモンが過少になることは
本来、その子が持つ
身長の潜在性を引き出すことができず
想定よりも低身長になる可能性があります(24)。
ここからは成長ホルモンと骨格筋の関係。
それについて説明します。
骨格筋細胞は細い管上になっており、
長手方向には細胞としての
明確な境界はありません(18:image)。
細胞の長さは数mm～数十cmに及びます。
これにより
筋収縮が細胞の端から端まで
連携して効率的に行われます。
上述したように骨では
成長板の軟骨組織から骨芽細胞が
骨の構造を構築していくことで
骨は長手方向に成長していきますが、
こうした骨格に関節部で腱で結合している形で
連結している骨格筋の成長も
骨の成長と連動して、生じなければなりません。
それは言い換えると
筋線維をなすたんぱく質の合成による
筋繊維構造の長手方向への延長です。
身体は一定のアスペクト比がありますから
すなわち背が伸びれば、厚さ方向も成長します。
従って、骨、筋組織の長手方向の成長に伴い、
筋組織を一定の割合で太くしていく
必要がありますから、
骨格筋細胞の管を新たに形成することをします。
この時には連続構造ではないため
比較的大きな合成圧、
エネルギーが必要だと思われます。
この際には筋サテライト細胞が活性化します。
骨格筋細胞には一定濃度で
インスリン様成長因子受容体(IGF-1)と
インスリン受容体(IR)
これらを発現しています(19:Graphical Abstract)。
IGFは上述したように
成長ホルモンを主に肝臓で受け取って
IGFに変換されます。
インスリンがあるので、
血糖値が上がったときに
すい臓のβ細胞から放出されます。
成長ホルモンは運動時に多く放出されるので(20)、
運動後に糖をしっかりとって血糖値を上げる事。
これにより、
筋組織の肥大に関わる
インスリン様成長因子受容体(IGF-1)
インスリン受容体(IR)。
これら両方の亢進が期待できるので、
骨格筋の成長に関わります。
運動中にも放出されますが、
運動後、リラックスした
副交感神経が高まっているとき(21:Figure 1)、
この時に多く放出されている可能性が高いので
その時に糖をしっかりとって
血糖値を上げることで有効に
筋組織の成長が見込めるかもしれません。
従って、
運動後に食事するのがいいか
運動前に食事をするのがいいか？
そのタイミングは検討の余地があります。
特に
成長ホルモンが不足しがちかもしれない、
小児脳腫瘍罹患歴のある
成長期のあなた(お子さん)は
有効に筋肉をつける必要があるので、
成長ホルモンと糖(食事)の摂取のタイミングを
しっかり合わせることで
より有効に骨格筋を成長させることができます。
骨格筋は男性では体の30%を占める
最も大きな組織なので、
その組織がしっかり成長するということは
特に骨、脳の健康を強力に駆動するので
最適な形で解を用意することに意義があります。
このIGF-1は筋衛星(サテライト)細胞にも
発現されています(22:Fig.2)。
筋組織が運動によって伸長され
筋繊維の一部が破損したときの修復や
成長期の筋線維の成長にも関わる重要な細胞です。
また、筋組織に融合することで
骨格筋細胞の細胞核数にも関与します。
IGF-1はこの筋サテライト細胞の増殖。
これを促進することが示唆されています(23)。
骨格筋細胞のIGF-1数は動的です。
また、IGF-1数、密度が高くなれば、
筋組織は肥大しやすくなります。
基本的には筋組織が休んでいるときよりも
活発に活動しているとき、
あるいは、筋繊維再生(超回復)した筋組織では
高密度でIGF-1が分布しています(Search Labs | AI )。
従って、定期的な運動によって、
筋組織を刺激することで、
筋組織が成長しやすくなるため、
特に成長期には積極的に筋肉を動かすこと。
これが重要です。
また、筋肉を動かすときには
全身がよりいいはずなので
水泳などの全身運動が推奨されますが、
それよりも程度が低いですが、
全身体操や全身ストレッチをまめにすること。
それより程度が高いものでは、
体幹、肩など大きな筋肉の
室内でできるトレーニングなど。
これは全身の骨格筋の筋組織を
成長、維持させるうえで
非常に重要な可能性があります。
成長ホルモンを筋肉や骨で利用できる
インスリン様成長因子に変換する際には
肝臓での変換効率が存在します。
小児がんサバイバーの人では
成長ホルモンは非常に貴重ですから
成長ホルモンが少ないながらも分泌しているときに
有効に肝臓でインスリン様成長因子に変換する。
このことが重要です。
とりわけ、栄養状態、
すなわちたんぱく質や糖が
血中に存在するときには変換効率が上がるため
成長ホルモンが放出されているときに
栄養状態を良くすることで
より有効にインスリン様成長因子に
変えられるかもしれません。
睡眠中成長ホルモンが出ますから、
その数時間前によるご飯をしっかり食べる事。
それは成長期には重要かもしれません。
昼間のしっかりした運動によって
睡眠の質を上げて、
その睡眠の前に夕食として
しっかりバランスのとれた栄養をとる。
それがあなた(お子さん)の健全な
骨と筋肉の成長を支える可能性があります。
こうしたことは毎日ですから
毎日、高強度の運動をすることは
顕性疾患罹患歴のない人も、
がんサバイバーの方にとってもきついですが、
できるだけ自転車、車を使わずに徒歩で移動する。
電車に乗るときには
エスカレーターを使わず階段を使う。
あるいは
家で、全身体操をして
全身の筋肉を動かす機会を作る。
その人なりに筋肉を動かすという観点で
続けられる方法があると思います。
そうしたら睡眠の質も上がりますし
食欲も出てきますから、
その食欲に応じて、成長期には
タンパク質、糖、脂質を
自然食品から
微量栄養素、機能性物質を含む形で
バランスよく摂取することで
適切な成長を支援することができます。
薬による医療介入をするにしても
ベースラインして必要なことです。
あなたにこんなこと
(うるさいこと)を何度も言う人、
あなたの周りに多くいますか？
甲状腺ホルモン (チロイドホルモン、Thyroid hormone)
これは、甲状腺の
濾胞性上皮細胞(follicular cells)から分泌されます。
甲状腺の濾胞性細胞（または甲状腺細胞）は、
コロイドと呼ばれる物質で満たされた
中央の腔（ルーメン）を取り囲む
球状構造を形成します(25:Figure 2)。
従って、
ルーメンの周りに上皮組織のような
円形の層を形成します。
この内腔はホルモンの前駆体である
サイログロブリンというタンパク質で構成されており、
甲状腺ホルモンの合成と貯蔵の場として機能します。
濾胞性上皮細胞に比べて体積比は
組織を見ると(25:Figure 2)
人工的な描写像よりも大きいです。
これにより、全身の細胞の物質需要に
柔軟に耐えられる構造となっています。
サイログロブリンは
濾胞性上皮細胞で産生されますから
常時、大量のたんぱく質が産生されているため、
この濾胞性細胞は観る限り、単核性ですが、
細胞体積当たり、
非常に大きな細胞核を持ちます(25:Figure 2)。
濾胞性上皮細胞は特に損傷時、
その修復のため細胞分裂するため、
がん化、腫瘍組織化することがあります(26)。
但し、これは分裂能の高い
未分化の細胞が主にがん化しているかもしれません。
このように場合によれば細胞分裂し、
タンパク質需要に伴い細胞核は拡大していますから、
従来の細胞分裂を抑制する
抗がん剤に反応する可能性があります。
特に直接的にDNA構造を傷害する薬理を選択した場合。
これは濾胞性上皮細胞に
感受性が高いかもしれません。
これが甲状腺ホルモンの分泌抑制。
これの一つの原因となっているかもしれません。
また、特に放射線治療を受けた後、
２次悪性新生物として
甲状腺がんに進展することもあります(27)。
事実上、全身のすべての細胞種の
細胞核内にある甲状腺ホルモン受容体に作用します。
染色体内のDNAに結合して、RNAの合成を調整し、
細胞のたんぱく質産生量を調整します。
ヒトを含む恒温動物では、機能しては
呼吸量、エネルギー産生量が増大します。
サケ科などの魚類では海への降下時、
海水適応を起こさせたり、
両生類では、幼生から成体への変態を促進させます。
鳥類では、
季節ごとの換羽(かんう：羽を入れ替える事)。
これを起こしたりするホルモンとしても知られます。
従って、広く生物に進化的に保存された
内分泌機能として定義されます。
甲状腺ホルモンは
- トリヨードチロニン(Triiodothyronine):T3
- チロキシン(Thyroxin):T4
これらの2種類の化合物が
甲状腺ホルモンとして知られ、
それらの違いは、ホルモン1分子中のヨード数です。
生理活性は、T3の方が強いですが、
血中を循環する甲状腺ホルモンのほとんどはT4です。
甲状腺ホルモン分泌の調整機構は下記です。
(下垂体 → 甲状腺)
- 甲状腺刺激ホルモン（TSH: Thyroid Stimulating Hormone）
甲状腺を刺激して合成と分泌を促進します。
(視床下部 → 甲状腺)
- 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン
（TRH: Thyrotropin-Releasing Hormone）
甲状腺の分泌を促進します。
視床下部が検知する
体温や代謝の状態によって調節されます。
(視床下部、膵臓 → 甲状腺)
- ソマトスタチン（Somatostatin）
SHの分泌を抑制し、
甲状腺ホルモンの産生を間接的に制御します。
(副腎 → 甲状腺)
- グルココルチコイド（Glucocorticoids）
下垂体、視床下部に働きかけ
甲状腺刺激ホルモン、
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、
それぞれこれらのホルモンの分泌を抑制することで
甲状腺ホルモンの分泌量を間接的に減少させます。
これらの
視床下部 - 下垂体 - 副腎軸(HPA axis)は
ストレスに反応するため、
慢性的なストレス時に
甲状腺機能が低下する要因になります。
(卵巣、精巣、副腎 → 甲状腺)
- 性ホルモン
女性ホルモンであるエストロゲンは
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体
これの感受性を高め、
甲状腺ホルモン分泌を促進する傾向があります。
一方で、
テストステロンは
甲状腺ホルモン分泌に対して
抑制的に働く場合があります。
従って、甲状腺ホルモンは
視床下部、下垂体、副腎から放出される
内分泌物質によって制御されており、
これらの組織の機能不全は
甲状腺ホルモンの分泌に影響を与えます。
生殖器も関係しており、
- 成長ホルモン
- 甲状腺ホルモン
- 性ホルモン
これらは密接に連携しています。
少なくともセットで考えられるべきです。
甲状腺ホルモンは
甲状腺ホルモントランスポーターとなる
チャンネル構造を通過して、
細胞内に取り込まれ、
主に、ミトコンドリア、
染色体内に遺伝子に働きかけます(28:Fig.2)。
ミトコンドリアでは
- 酸素消費量
- 活性酸素量
- SIRT1活性
これらを向上させます。
酸素消費量が増えることで
タンパク質合成、遺伝子複製、細胞膜の維持に関わる
細胞プロセスを駆動するためのエネルギー量が得られます。
活性酸素はOXPHOS代謝の代謝産生物です。
SIRT1活性はミトコンドリアの活動、生物発生そのもの。
すなわち、ミトコンドリアの恒常性に関わります(29)。
例えば、代謝産物である活性酸素によって
損傷を受けたミトコンドリアを除去する
ミトファジー(mitophagy)を増加させます(31)。
染色体の遺伝子レベルでも
- 脂質合成、分解
- 糖の新生
これらに関わる遺伝子活性を高めます(28:Fig.2)。
従って、甲状腺ホルモンは
代謝を主にに担う肝臓において重要な役割を果たします(30)。
その他
- 脳の発達
- 心拍、拍出量制御
- 骨格筋収縮、筋生成
これらに少なくとも関わります(28:Fig.2)。
甲状腺ホルモンの骨格筋の働きは、
持久力を要する遅筋繊維よりも
瞬発力を必要とする速筋線維の成長。
これを促すことが示唆されています(28,32)。
同様に同じ筋繊維である
心筋の発達にも影響します(28,33)。
心筋においては
alpha-myosin から
b-myosin heavy chain 優位にシフトします(34)。
b-myosin heavy chainは遅筋繊維にあたり、
心室に多く発現されています。
従って、
甲状腺ホルモンは骨格筋に関しては
速筋繊維の発達を促進しますが、
心臓の心筋に関しては
遅筋線維の発達を促進させます。
心室の筋組織のほうが大きく
心室は血液を全身（左心室）または肺（右心室）
これらに送り出す主要なポンプです。
常に血液を拍出する必要がありますから、
持続的な運動がより必要であり
それに対応する遅筋繊維が多いです。
心房は心室が血液を効率的に充填するのを助けます。
通常の安静時では
心房収縮は心室への血液充填に対して
大きな影響を持ちません。
従って、
筋組織の大きさは
心室の周りのほうが圧倒的に大きいです。
心室の収縮力が血液循環を維持する上で
最も直接的に重要です。
従って、
甲状腺ホルモンは
心室の筋組織の恒常性に関与し
心臓血管の機能を維持するうえで
非常に重要な機能を有します。
原発性甲状腺機能低下症、
すなわち直接的に
甲状腺のホルモン分泌機能に不全が出るのは、
小児がん特異的ではなく
一般的には女性が多く、
疫学的には10倍程度リスクが高いとされています(45,46)。
大きな一つの理由は
女性は免疫機能が高まりやすく
自己免疫疾患のリスクが高く、
それによる甲状腺炎の発症率。
これが高いからであると推定されます。
他には、
甲状腺の機能において重要な
濾胞性上皮細胞における
甲状腺ホルモンの産生に細胞レベルで
性ホルモンが関係しているからですが、
なぜ、エストロゲン(女性ホルモン)依存の機序が
テストステロン(男性ホルモン)依存の機序に対して
甲状腺ホルモンの生成という点で
ストレスに対して脆弱なのか？
というよりも、
エストロゲンのほうが
甲状腺ホルモンの生成、放出の促進に関わり、
そのエストロゲンが月経周期に連動して
ホルモンレベルが
周期的に変わるからかもしれません。
もし、そうであるとするならば、
小児がんのケースでも初潮後には特に、
放射線治療に限らず、抗がん剤治療だけであっても
甲状腺に異常が出ないか？
性ホルモンにも異常が出ることがあることから、
治療後、数年以上時間が経過していたとしても
定期検査が必要になるかもしれません。
但し、疫学上、小児がんサバイバーにおける
甲状腺機能異常症の性差は
確かに女性のほうが多いですが
それほど顕著ではありません(47)。
(OR 1.06; 95% CI 1.03-1.08)
以下は、(46:Fig.1)で整理された
一般的な甲状腺機能低下症の共通的な症状です。
成長中の子どもに対して
どのようにあてははまるかを整理しました(Open AI) 。
但し、こうした症状が出るのは
甲状腺ホルモンの欠乏があって、
ホルモン補充などの治療がなされなかった、
あるいはそれが不十分であった場合。
このように推定します。
(外見)
むくみや顔の腫れ（Puffy face）:
小児でも顕著になる可能性があります。
眉毛の喪失（Loss of eyebrows）:
長期的に未治療の場合に見られることがあります。
(神経学的および心理的)
認知機能低下（Cognitive dysfunction）:
学業の遅れや集中力の低下として
現れることがあります。
抑うつ（Depression）:
特に治療後の心理的負担と相まって
現れる可能性があります。
(甲状腺)
甲状腺腫（Goitre）:
放射線治療や抗がん剤による影響で
甲状腺の肥大が起こることがあります。
(循環器系)
徐脈（Bradycardia）:
明確な甲状腺機能低下症では
しばしば観察されます。
拡張期高血圧（Diastolic hypertension）:
特に放射線治療を受けた小児で
発生する可能性があります。
(消化器系)
便秘（Constipation）:
小児でもしばしば報告されます。
(筋骨格系)
筋肉の痙攣や疲労感
（Muscle cramps, Fatigue and tiredness）:
これは成長中の子供にも強く影響を与えます。
(代謝)
体重増加（Weight gain）:
活動量が低下している場合、
特に顕著になります。
(生殖器系)
生殖機能低下（Subfertility）:
思春期を迎えた子供では、
月経異常や性的発達の遅れ
これがみられることがあります。
(四肢)
感覚異常（Paraesthesia）:
しびれや冷感として報告されることがあります。
脆い爪（Brittle nails）:
栄養状態や代謝の変化によっ
て影響を受けることがあります。
性ホルモン（Sex hormone）は、
ステロイドホルモンの一種で、
主にこのホルモンにより第二次性徴において
性器以外でも外形的性差を生じさせ、
性腺に作用して
- 精子や卵胞の成熟
- 妊娠の成立・維持
これらに関与しまs。
性ホルモンは、
- 男性ホルモン（アンドロゲン）
- 女性ホルモン
これらに分けられ、
女性ホルモンはさらに
- エストロゲン（卵胞ホルモン）
- ゲスターゲン（黄体ホルモン）
これらに分けられます。
視床下部から分泌される
性腺刺激ホルモン放出ホルモン (LH-RH) が
脳下垂体での性腺刺激ホルモン（ゴナドトロピン）
これの産生・分泌を促します。
下垂体から放出されるゴナドトロピンは
- 卵胞刺激ホルモン (FSH)
- 黄体形成ホルモン（LH または ICSH）
これらの2種類があり、
これらが性腺での性ホルモンの産生・分泌を調節しています。
精子や卵胞の発達段階によって
性腺で必要とされる FSH、LH の量は異なり、
性ホルモンが視床下部に
ネガティブフィードバックすることで、
すなわち、
量が多くなったら抑制的に制御することで
それらの分泌量が調節されます(48)。
テストステロン（Testosterone）は、
アンドロゲンに属するステロイドホルモンで、
男性における主要な性ホルモンであり、
蛋白同化ステロイドです。
タンパク質同化とは
食べ物などによって摂取した必須アミノ酸を含めて
そのアミノ酸から新しいたんぱく質を作る機能。
このことを指します。
具体的にはテストステロンが細胞核に移行し
遺伝子発現を促すことでたんぱく質を合成させます。
男性において、テストステロンは、
精巣や前立腺などの男性生殖組織の発達に
重要な役割を果たすと共に、
- 筋肉や骨量の増加
- 体毛の成長
- 声変わり
- 顔面の毛（髭など）
これらなどの二次性徴を促進します。
さらに、男女共にテストステロンは、
- 心理的健康(気分、行動、幸福感)(49)
- 骨粗鬆症の予防(50)
これらにも関与しているとされています。
テストステロンは、3位と17位にそれぞれ
- ケト基
- ヒドロキシ基(水溶性に関連)
これらを持つアンドロスタンクラスのステロイドです。
テストステロンの細胞内浸入能に関わる
脂溶性は炭化水素骨格によります。
その脂溶性は生合成の元が
脂質であるコレステロールであることも関連します。
アンドロゲン受容体に結合して活性化することで
細胞内でたんぱく質の合成などに関与します。
肝臓で不活性な代謝物に変換されます。
人間をはじめとするほとんどの脊椎動物では、
テストステロンは主に男性の精巣から分泌され、
女性の卵巣からも分泌されます。
成人男性のテストステロン濃度は、
成人女性の約7 - 8倍です(51)。
テストステロンは、
精子の正常な発育に必要な物質です。
テストステロンは、
セルトリ細胞の遺伝子を活性化し、
精子(精細胞)の前駆体である
精祖細胞の分化を促進します。
一般に30歳ごろから減少し始めるが
その減少幅は個人差も大きいです。
70代でも30代の平均値に匹敵する
テストステロン値を維持している
男性も多いとされています。
テストステロンは医療介入で補充することできますが、
自然な生活習慣でテストステロンレベルを上げる
方法は以下です。
1- 運動(特にレジスタンストレーニング)(52)
高負荷の筋力トレーニング以外にも
高強度インターバルトレーニング。
これも効果があるとされています(53)。
2- バランスの取れた栄養
主要栄養素、微量栄養素、機能性物質。
これらのバランスがとれた食事の中で、
肥満、すなわち脂肪細胞はエストロゲンを増やし、
その代償として、テストステロンを下げるので
肥満を予防することは重要ですが、
適正な体重、筋肉量を維持した状態で
脂質を取ることが重要です。
テストステロンはコレステロールから
生合成されるからです。
このコレステロールの原料は
食べ物摂取による脂質ですが、
特に牛肉、豚肉などの脂を含む
飽和脂肪酸、乳製品などが合成を促します。
実際に低脂肪の食事では
男性においてテストステロンレベル。
これを低下させたという報告もあります(54)。
もう一つはビタミンDです。
これは現代において不足する傾向にあるので
サプリメントなどは検討の余地があります。
テストステロンはビタミンDと協同的に
カルシウム量の調整をするため、
それによる筋肉の機能や骨密度管理。
これらに関わる可能性があります。
太陽光を適度に浴びることも大切です。
3- ストレスを減らす
テストステロンはストレスホルモンである
コルチゾールを減らす効果がありますが、
逆にコルチゾールが増えると
テストステロンが低下する傾向にあります。
座りがちな生活の回避や
運動などと組み合わせながら、
ストレスレベルを管理することが大切です。
4- 睡眠の質を上げる
睡眠の質は、運動によって高められます。
睡眠の質とテストステロンレベルには相関があります。
5- 過剰なアルコール摂取を避ける
テストステロンレベルは
アルコールを飲んた後30分で低下します。
従って、過剰に飲むことは
恒常的にテストステロンレベルを低下させる。
このことにつながります。
また、睡眠の質を低下させることもあるため、
それによる間接的な影響も懸念されます。
高齢男性において
テストステロンレベル(※)を正常に維持することは、
- 除脂肪体重の増加
- 内臓脂肪量の減少
- 総コレステロールの減少
- 血糖値のコントロール
これらなど心血管疾患のリスクを低減すると考えられる
多くのパラメータを改善することが示されています(55)。
(※)正常血中濃度（一般的な目安）
総テストステロン（Total Testosterone）:
300 ～ 1,000 ng/dL（ナノグラム/デシリットル）
遊離テストステロン（Free Testosterone）:
5 ～ 20 ng/dL（ナノグラム/デシリットル）
但し、子どもは異なるので注意が必要。
1–6歳 ND
7–9歳 0–8 ng/dL
10–11歳 1–48 ng/dL
12–13歳 5–619 ng/dL
14–15歳 100–320 ng/dL
16–17歳 200–970 ng/dL
子ど思は急激に上昇していくので
この時期にイライラや気分の変動が
見らえれることがありますが、
それは自然な成長の証でもあります。
テストステロン濃度は、性行為の有無にかかわらず、
毎日早い時間にピークを迎えるという、
概日リズムを有します。
男性の自慰行為後には、
さまざまなステロイドの血漿レベルが有意に上昇し、
テストステロン濃度はそのレベルと相関しています(56)。
射精後に明らかに愛情が下がるのは、
テストステロンの上昇と
関連しているかもしれません。
男性の交尾行動に影響を与えることが知られている
ホルモンであるテストステロンのレベルは、
排卵期の女性と非排卵期の女性の体臭に
曝されたか否かによって変化する。
排卵期の女性の香りに曝された男性は、
安定したテストステロン値を維持し、
非排卵期の合図に曝された
男性のテストステロン値よりも高い値を示したとあります。
他方で
恋愛をすると、男性のテストステロン値は減少し、
女性のテストステロン値は増加します。
はっきりとしたことはわかりませんが、
一般的な攻撃性の低下。
すなわち優しさ、
あるいは愛情などが女性ホルモンである
エストロゲンと関係しているからもしれません。
また、恋愛に対する認知的な性差もあるかもしれません。
女性は恋愛によってよりエネルギーに満ちる。
ということがある可能性がありますが、
なぜ、テストステロンレベルが上がるか？
はっきりしたことはわかりません。
テストステロンというのは
大切な人に対する優しさや愛情よりも
性としての生物学的な要素を優先する傾向があり、
パートナーを生涯大切にするという意味では、
分泌量が少なめのほうがいいかもしれません(57)。
男性的な健康という意味では
筋肉量(特に速筋繊維)を上げて、
脂肪細胞を減らし、見た目も魅力がある形で
比較的、肉を多く食べて、睡眠もしっかりとる。
そういったことが好ましいですが、
一方で、一人の女性、子供に対して
愛情、絆を持って大切にするという意味では
全てではなくても
競合する部分があるということです。
従って、
男性と女性は分かり合えない部分が
どうしてもあるということです。
研究数は多いわけではありませんが、
テストステロンの分泌量が多い男性は、
婚外セックスをする可能性が高い
という書籍もあります(57)。
従って、
自分の高いある種、男性としての健康を示す
テストステロンレベルを上げた状態で
大切な人を失わないようにするためには
そうしたリスクのある性行動を下げ、
イメージでマスターベーションする
映像を見るなど、
リスクのない性行動によって
そうした欲求とうまく向き合うことが重要です。
そうであっても、
女性に理解してもらうことは
一部で難しいかもしれません。
そうであるとするならば、
テストステロンレベルが低めのほうが
うまく協調的な関係を築ける可能性がありますが、
そうすると
その男性自体の健康や社会的成功。
これにデメリットを生じさせるかもしれません。
全然、笑えない話です。
ただ、人の身体のシステムを決めるのは
性ホルモンだけではないので、
グローバルに当てはまる根拠はありません。
ホモサピエンス、人、
特に現代の男性は私も含めて理性がありますが、
生物学上、仕方のないこともあるということです。
元々、先祖である類人猿であったときには
特に交尾相手の競争があったと思われるので、
男性はどうしてもその競争のもとに
生物学的に成り立つ部分があります。
父親になると
男性のテストステロン濃度が低下する
ということがあります。
例えば、わかりませんが、
男性でも、小さい時に
- 両親から高い愛情を受ける
- 年少のころから交際する
- 年少での叔父(伯父)経験
- 可愛い動物(犬、猫など)が身近にいる
- 可愛いキャラクターを好む
(ミッキーマウス、スヌーピーなど)
こうしたことがあると(複数あるとより)
その人のテストステロンのレベルは
あるいはエストロゲンのレベルは
発達に応じてそうでない場合に
比べて変わるかもしれません。
例えば、
発達期においてテステステロン量が少ないと
陰茎の発達に遅れがでることがあります。
成人になって、結果として
自分の陰茎、睾丸が平均的にみて
明らかに小さいとすると
テステステロン量が愛情(可愛い)など
(場合によっては好ましい)外的要因によって
成長期に阻害された可能性もあります。
但し、
男性として成長期に
テステステロン量が小さいと
場合によれば、弱くなることで、
暴力なども含めていじめられたり、
そういった社会的作用に加え
生物学的作用が複雑に絡み合い
メンタルヘルスに異常がでる
という可能性もあります(49)。
そういう観点においては
染色体上男性ならば、男性らしく育てる。
ということはその子を守るうえで
重要かもしれません。
実際に、男性は子を持つと(父親になると)、
テストステロン濃度が低下することから、
テストステロンの低下に伴う
感情や行動が父親としてのケアを
促進することが示唆されています。
しかし、
母親のように妊娠、出産、授乳など
物理的に何かがあるわけではないので、
何がこの変化を男性の場合、駆動しているのか？
それについては、はっきりわかりません。
ヒトの場合、テストステロンは、
単に身体的攻撃性を高めるというよりも、
その攻撃性の目的は、
- 社会的地位を求める
(動物にも共通するもの)
- 社会的優位性を高める
このようにあると仮定されています(58)。
今、社会的平等性などが謳われていますが、
男性がそれを実践する場合には
生物学的に
性ホルモンを中心とした影響によって
こうしたある種、
不平等を駆動する因子の可能性を
客観的に認識することは重要かもしれません。
(平均的な)女性が、一般的に地位を求めないのも
こうしたホルモンの影響はあるかもしれません。
私も含めて人は生物として特別なものという
認識がどこかにありますが、
そうではなく、生物学的に進化を遂げてきて
それらは一部、連続であるということです。
今までの人類の歴史を振り返り、
その中で日本の広島大学が掲げるように
恒久の平和を希求するのであれば、
社会的な活動と一部、一線を画し、
生物学的な観点での対策も重要になります。
今までは男性がどちらかというと
社会を支配してきたわけですから、
男性はテストステロンとどう向き合うのか？
男性にとってのエストロゲンとは何なのか？
男性にとっての
性ホルモン、さらにいえば
それに密接に関わる
甲状腺ホルモン、成長ホルモンとの関係があり、
それらが生涯にわたり変動する中で
健康な人生に貢献するホルモン量の在り方とは？
そのような研究も待たれます。
それは当然、この記事のメインのテーマである
小児がんサバイバーの人にとっての
その後の長い人生における
最適なホルモン量のガイドラインにもつながります。
こういうことが客観的にわかると
ヒトの行動に対して
過剰に憎しみ、怒りを持たなくて済む
ということにもつながるかもしれません。
端的に言えば
「(生物学的に)仕方ないよね。」
このように思える部分が出てくるということです。
逆に、それに任せた行動を
実際に自分が取ったとき、
「あ、俺、今、動物になっている。」
このように自覚でき、
その時に生まれた人間としての尊厳が
理性を生むかもしれません。
テストステロンの低下は、
- 認知機能の低下
- アルツハイマー型認知症の危険因子
これらである可能性を示す予備的な証拠があります(59)。
そのほか
- メタボリックシンドローム
- 心血管疾患、
- 死亡率
これらとも関係があります(60)。
脂肪組織(脂肪細胞)の多さはテストステロンを
減少させる要因であるということが
確定的ではないですが、示唆されるため、
肥満になること自体が
テストステロンを減少させ、
それがさらに代謝異常、
心臓血管異常などを駆動させる。
そのような負の連鎖はあるかもしれません。
男性のテストステロンは、
精巣で最も大量（95％以上）に生産されます。
LDLコレステロールは高値では
しばしば問題になりますが、
これが主に精巣細胞に運ばれるため、
適度な(飽和)脂肪酸の摂取は
テストステロン生成のために重要です。
効果的な毛細血管への輸送のためには
血液循環もおそらく重要になるので、
空腹や運動など血液循環が高まった状態で
そうした栄養素を過不足なく摂取すること。
これがテストステロンの生成の材料を提供する
という意味で重要かもしれません。
他方で、
テストステロンは上述したように
下垂体から放出されるゴナドトロピン
- 卵胞刺激ホルモン (FSH)
- 黄体形成ホルモン（LH または ICSH）
これらのホルモンによって合成の指令を受け取ります。
下垂体は視床下部からも指令がありますから
これを
「視床下部- 下垂体-精巣軸」
(Hypothalamic-Pituitary-Testicular Axis)
このように呼びます(61)。
テステステロンは自身が視床下部に働きかけて
量が多くなった時に抑制的に量を調整する
ネガティブフィードバックが働きます。
エストロゲン（米: Estrogen, 英: Oestrogen）は、
- エストロン
- エストラジオール
- エストリオール
これらの3種類からなり、
ステロイドホルモンの一種です。
一般に卵胞ホルモンなどと呼ばれるが、
主に女性ホルモンと呼ばれます。
エストロゲンは
- 卵巣(通常：約70%～80%)
-- 顆粒膜細胞（Granulosa cells)
-- 外卵胞膜細胞（Theca cells）
- 胎盤(妊娠時：90%以上)(※)
- 副腎皮質(約10%未満)
- 精巣（男性）
これらから作られます。
(※)
妊娠時、エストロゲンの放出が
卵巣から胎盤に変わることで
何か体の症状など変化はありますか？
0- そもそもなぜエストロゲンは増える？
妊娠時に通常よりもエストロゲンの分泌が増えるのは
エストロゲンはテステステロンと同じように
遺伝子に働きかけて
細胞、体の組織に必要な
多様なたんぱく質の合成に関与するからです。
従って、胎児の
性器、骨、心臓、脳、肺、脂肪組織などの成長を
遺伝子的に活性化させて、支援するための
重要なホルモン物質です。
1- ホルモンバランスの変化
妊娠初期には、卵巣（特に黄体）が
エストロゲンとプロゲステロンを分泌しており、
これらのホルモンが妊娠の維持をサポートします。
しかし、妊娠中期以降、
胎盤がエストロゲンの主要な供給源となり、
エストロゲンのレベルは大幅に増加します。
これにより、ホルモンバランスが大きく変わり、
特に妊娠後期では
エストロゲンの血中濃度が非常に高くなります。
2- 体内の水分量の増加
高エストロゲン状態は
体内の水分保持に影響を与えます。
エストロゲンはナトリウムの再吸収を促進し、
これが水分の保持を助けるため、
妊婦はむくみや浮腫が生じやすくなります。
特に足や手、顔にむくみが見られることがあります。
3. 血行系の変化
エストロゲンは血管を拡張し、
血流を増加させる作用があります。
これにより、妊娠中期から後期にかけて、
血液量が増加し、血圧が低下することが一般的です。
ただし、エストロゲンが引き起こす血管拡張は、
妊娠後期に妊娠高血圧症候群（または妊娠中毒症）
これを引き起こす原因となることもあります。
4. 乳腺の発達
エストロゲンは乳腺の発達を促進します。
妊娠中は胎盤から分泌されるエストロゲンが
乳腺の肥大や乳管の拡張を助け、
授乳準備を整えます。これにより、
乳房の張りや痛みを感じることがあります。
5. 気分の変化
妊娠に伴うエストロゲンの急激な増加は、
気分の変動を引き起こすことがあります。
エストロゲンは神経伝達物質である
セロトニンやドーパミンに影響を与えるため、
妊娠初期から中期にかけて、
感情の不安定さや気分の浮き沈み。
これらが見られることがあります。
これはいわゆる「妊娠中のホルモンの影響」。
これとして広く知られています。
6. 子宮の成長とリラックス
エストロゲンは子宮の成長を促進し、
胎児の発育を助けるために必要です。
また、エストロゲンは
子宮の筋肉を弛緩させる作用もあり、
これにより子宮の収縮が抑制され、
妊娠を維持しやすくなります。
7. 消化系の影響
エストロゲンの増加は
消化系にも影響を与えます。
特に、胃腸の運動が遅くなることがあり、
これが妊娠中の便秘の原因となります。
また、
- 食欲の変化
- 胃酸の逆流（逆流性食道炎）
これらなどの症状が見られることもあります。
8. 皮膚の変化
高いエストロゲンのレベルは、
皮膚にも影響を及ぼします。
特に、妊娠線や色素沈着
などが見られることがあります。
また、エストロゲンは皮膚を柔らかく保つため、
(おなかを大きくするために重要)
妊娠中に皮膚が乾燥しにくくなることもあります。
9. 免疫系への影響
妊娠中のエストロゲンの増加は、
免疫系にも影響を与えます。
エストロゲンは免疫抑制的な作用を持つことがあり、
これにより免疫応答が調整され、
胎児が母体の免疫システムに
拒絶されないように助けます。
乳児期早期（1-3ヶ月）の女性は
思春期並に分泌量が多く、小卵胞が出没するが、
2歳から思春期を迎えるまでは分泌量が減少します。
2歳から思春期を迎えるまでの分泌量は
女性で0.6pg/ml、男性で0.08pg/mlと
女性の方が高く
これが女性の思春期初来が
男性より早い原因の一つとなっています。
思春期に卵巣が発達し始めると共に
分泌がプロゲステロンも増加し始め、
第二次性徴を促進させます。
更年期以降は分泌が減少するため
更年期障がいなどの原因の一つとなります。
年配女性で問題となるのが
骨密度低下による骨折ですが、
エストロゲンは下述するように
おそらく男性のテストステロンよりも
多様に体の機能に関わるため、
こうした機能が全般的に低下することから
生活習慣の改善(食事、運動、ストレスケア)や
エストロゲン補充療法などが検討されます(62)。
今述べたようにエストロゲンは女性において
体全身において重要な役割があります。
以下にまとめます。
1-筋骨格系
同化作用:
- 筋肉量や筋力の増加
- 筋肉の再生速度の向上
- 骨密度の増加
- 運動に対する感受性の向上
- 筋肉損傷からの保護
- コラーゲン合成の強化
これらなどを促進します。
特に、腱や靭帯などの結合組織の
コラーゲン含量が増加しますが、
腱や靭帯の硬直度が低下します（特に月経時）。
これにより、
女性は筋肉の損傷や筋肉のひきつりに対して
低いリスクを持つ一方、
軟らかい靭帯が怪我に繋がりやすく、
ACL損傷は女性に多く見られます（男性より2〜8倍高い）。
このことから
女性は基本的に筋組織が男性よりも
密度が低いため柔らかいですが、
筋組織の過不足ない発達と、
歩行習慣による骨密度の適正と
日々の体操やストレッチによる柔軟運動。
これはこうした怪我のリスクを
低下させると考えられます。
骨吸収を減少させ、骨形成を促進します。
この記事でも述べたように
骨は骨を形成する骨芽細胞と
骨を分解する破骨細胞、
それを調整する骨細胞
これらで主に恒常性が調整されています。
しかし、骨芽細胞は
破骨細胞のように多核性ではなく
単核性で、合成需要も大きいため
環境に対して脆弱な側面があります。
従って、環境的ストレスが入ると
骨の過形成のリスクよりも
骨密度が低下する骨粗鬆症のリスク。
これのほうが高くなります。
すなわち、
骨芽細胞が相対的に少なくなりやすいです。
エストロゲンは骨芽細胞を
生存を支援する働きがあります(66)。
このことが一つ
エストロゲンが減少したときに
骨密度が下がりやすい生物学的な原因です。
他方で、筋組織では、
マウス実験では、エストロゲンが
速筋繊維タイプ（タイプIIX）の割合を
40%以上増加させることが示されています。
従って、閉経後に
骨密度、筋力が低下することが懸念されます。
2- 代謝
- 抗炎症作用
女性は免疫が高まりやすいので
それを抑制するエストロゲンによる
抗炎症作用は重要です。
- 代謝の加速
- 脂肪の適正分布
エストロゲンは
-- 胸部
-- 臀部
-- 脚
これらなどの部位に脂肪を蓄積させ、
腹部や内臓脂肪（アンドロゲン性肥満）
これらを減少させます。
また、エストラジオールは
エネルギー消費や体重の恒常性を調節し、
一般的にテストステロンよりも
強力な抗肥満作用を持っています。
3- 他の構造的作用
- 血管や皮膚の維持
- タンパク質合成促進
- 肝臓での結合タンパク質の生成増加
- アドロピンという肝臓由来のヘパトカインの生成を促進します。
4- 凝固
血中で凝固因子（因子II、VII、IX、X）、
プラスミノーゲンを増加させ、
抗凝固因子III（アンチトロンビンIII）を減少させます。
血小板の付着性を増加させ、
vWF（von Willebrand因子）や
PAI-1、PAI-2の生成を増加させます。
5- 脂質
- HDL（高密度リポタンパク質）
- トリグリセリドを
こえらを増加させ、
- LDL（低密度リポタンパク質）
- 脂肪の沈着
これらを減少させます。
6- 体液バランス
塩（ナトリウム）と水分の保持:
顔や腹部に浮腫（むくみ）が見られることがあります。
7- メラニン
エストロゲンは皮膚の色を暗くする作用があり、
特に顔や乳輪で顕著です。
妊娠中の女性は「妊娠線」として知られる
皮膚の変色が見られます。
エストロゲンは
女性が男性よりも肌が暗くなる原因とされています。
8- 肺機能
肺機能の促進:
エストロゲンは肺胞をサポートすることにより、
肺機能を促進します
（動物実験では確認されていますが、
ヒトでもおそらく同様の作用があります）。
9- 性的作用
女性の二次性徴の形成を助けます。
子宮内膜の成長を促進し、
子宮の成長を増加させます。
また、膣の潤滑を促進し、膣壁を厚くします。
妊娠において、エストロゲンは子宮内膜を維持し、
受精卵の着床準備を行い、
陣痛時のオキシトシン受容体の発現を増加させます。
10- 排卵
エストロゲンの急激な上昇は、
LH（黄体化ホルモン）の分泌を促し、
卵巣のグラーフ卵胞から卵子を放出させ、
排卵を引き起こします。
11- 性行動
エストロゲンは、雌性哺乳動物が発情期に行う
「ロルドシス行動」を促進します。
これは性行動に必要なもので、
視床下部の腹内側核によって調節されています。
12- 性欲
性欲は、エストロゲンが存在する場合のみ、
アンドロゲン（テストステロンなど）の影響を受けます。
エストロゲンが不足すると、
テストステロンの自由分画濃度が高くても
性欲は低下します。
このため、性欲低下障害を持つ女性に
エストロゲンを投与することで
性欲が回復することがあります。
13- 神経保護作用
エストロゲンは脳において
DNA修復作用をもちます(63)。
上述したように脳においても
抗炎症作用を持ちます(64)。
14- メンタルヘルス
閉経後(月経、出産後)でのエストロゲンの(一時的な)減少は
うつなどメンタルヘルスにも
影響を与える可能性あがります(65)。
その細胞生物学的機序は
エストロゲンが神経伝達物質である
ドーパミンやセロトニンの受容体などに作用し、
それらの伝達を正に調整していることと
ストレスホルモンである
コルチゾールの抑制因子であることです。
15- 心臓血管系
エストロゲンは動脈を守る効果があります。
感染症に対しても一般的に強いです。
それによって、動脈硬化リスクも低下させます(67)。
16- 免疫系
エストロゲンはTh2シフトするので
一般的に細胞性免疫よりも液性免疫に優れます。
従って、
ワクチンによる抗体価が高く出やすく
一般的にワクチンの効果は高いですが、
一方で、発熱などの副反応や
自己免疫疾患(自己抗体)への発展リスクを抱えています。
ゆえに、橋本病など
甲状腺の自己免疫疾患も疫学的に有意なほど
女性のほうが高いと推計されています。
オキシトシンは男性、女性において
- 博愛
- 自己愛
- 友愛
- 兄弟姉妹愛
- 無償の愛
- 性愛
- 慈愛
- 郷土愛、愛国心（パトリオティズム）
- 恋愛
- 親子の愛
- 可愛い
これらなど様々な愛情と密接に関わるホルモンです。
このオキシトシンは主に視床下部で産生され、
- 循環器系
- 脳神経系
これらへ向けて分泌されます。
一般的にストレスホルモンである
コルチゾールを抑制し、
他の甲状腺、性、成長ホルモンの調整に
も影響を与えるかもしれません。
ただ、こうした愛情、社会的つながり、絆とつながる
オキシトシンの合成に関わるのは、
エストロゲンです。
エストロゲンは
視床下部の神経核（特に視索上核や室傍核）に作用し、
オキシトシンの合成を増加させます(68)。
従って、
男性が女性が持つ愛情を理解するのは
少し難しさがあるのかもしれません。
少なくとも私が持つものとは違うでしょう。
典型的な精神症状である
不安、うつなどを抑制する効果があるので
女性にとって必ずしも異性ではなく
同性とも社会的つながるを持つこと、
家族、親族とのつながりをより大切にすること、
お孫さんを含めた子供とのつながり、
これらは、
特に更年期においては重要かもしれません。
逆に、男性がこうした愛情に依存することは、
テストステロン抑制的に働く可能性があることから
不安やうつなどを誘導するかもしれません。
どちらかというと
運動でしっかり筋肉をつけるほうが
男性の場合は重要かもしれません。
日本ではあまりニュースになりませんが、
50代の男性が一番、自殺者数が多いですから、
求めているかどうかによりますが、
適切な手段で手を差し伸べることが重要です。
アフリカのコンゴの調査では
高いオキシトシンレベル
低いテストステロンレベルでは
夫婦間において協力的な態度を促進すること。
これが知られていますが、
一方で、男性として経済的に
家計を支えるレベルは
テストステロンレベルが高いほうが高い。
このようにされています。
従って、ミックスな(複雑な)結果です。
高齢の男性では個人差があるものの
一般的にはテステステロンが低下する傾向にあります。
性器(陰茎、睾丸)が小さかったり、
筋肉量が少なく、脂肪が多かったり、
ストレスが多いような生活では
テストステロンが低下する傾向にあります。
これは
機能的あるいは晩発性低ゴナドトロピン症
（late-onset hypogonadism）
このように呼ばれます。
この状態では、
正常なテストステロン濃度の男性と比較して、
- 不機嫌、
- 活力や精力の低下
- 短気
- 自信のなさ
- うつ症状
- 倦怠感(Fatigue)
- 不安
これらが生じやすい傾向にあります(49)。
特に50代というと、
仕事の地位の差も最も現れやすく
地位が高くても、低くても
ストレスを非常に受けやすいです。
また、女性のように助けを求めることも
尊厳、誇りもあってできにくいことから、
一気にそうした負荷が噴き出てしまう。
そういった危険性もあります。
- 医療機関
- ＳＮＳ(適切な情報)
- 自治体主導の地域活動
尊厳を阻害しない形で、
これらなどによる対策は必要だと思います。
- 運動不足
- 睡眠不足
- 過剰な飲酒習慣
- ストレスフルな生活
- 肥満傾向
これらがあり、さらに
「怒りっぽくなったな」
「活力がないな」
こういった症状があるときには、
男性ホルモンの量に異常があること。
これも疑う余地があります。
場合によれば、医療機関によって
ホルモン量を計測してもらい、
ホルモン補充療法なども検討されます(69)。
興味深い研究があります。
高いテストステロンレベルが
必ずしも破壊的な衝突を生むかはわかりません。
同じ霊長類であるリスザル
（Rhesus monkeys）において
高いテストステロンレベルがある個体は
必ずしも直接的な攻撃行動を用いないこと。
これが示されています。
代わりに
- 凝視（stares）
- 脅し（threats）
- 押しのけ（displacements)
これらをすることがわかりました。
これは「明確な物理的衝突を回避しながらも」
自分の優位性を主張する方法として機能します(70)。
ヒトでも肝の据わった男性というのは、
落ち着いていて、自分の優位性を
「睨み」「姿勢」など態度で示す
傾向にあるかもしれません。
これは暴力など物理的衝突をしない方法として
非常に重要かもしれません。
テストステロンが過不足なくあるというのは
男性において心も含めて健康の面で重要です。
ただ、そこには愛情はないとは言えないけど
少ないといえます。
一方で、
愛情の高い男性は男性的な強さはなく、
心が不安定かもしれないけど、
困った人を救う人情があるかもしれません。
大阪がなぜ(今はわかりませんが)、
人情の街と呼ばれるのか？
それにも関心があります。
事実として生活保護が必要な人。
これをできるだけ救うということは
行政としてあります。
一般的には少なくとも普及してませんが、
成長曲線において身長、体重は観ますが、
睾丸、陰茎などの性器は
基本的には倫理的な側面から診ませんが、
医学的にはその成長曲線を見ることは
その人のテステステロンレベルや
思春期の社会的な事も含めた
心身の健康の基盤の素因の一つの評価。
生殖機能の評価。
これにつながるかもしれません。
まあ、でも子供は嫌がるでしょうね。
私は2015年から2021年まで
確かに事実、駒田の部屋として
受験生(学生さん)に対してブログを書きました。
私の男性らしくない側面がありましたが、
気持ちが伝わったならば、
ひょっとすると成長期の
男性らしくなっていく時期には
あまり良い影響はなかったかもしれません。
少なくとも今、
もし再開するなら(しないけど)、
やり方はもう少し考える事になります。
サッカーなどのスポーツ観戦などでも観察されますが、
テステステロンが高いと
個人選択: 自己利益を最大化する行動。
集団選択: 内集団の利益を守る行動。
これを取る傾向にあります(71)。
もし、こういう傾向がグローバルにあるなら、
こころのケアをしっかりして、
テストステロンレベルが高くない男性。
それで私を超える優秀な
日本の男性が次世代にほしいなと思います。
あるいは、もう少し日本において
女性の社会的地位を相対的に上げる事です。
例えば、名古屋大学の報告で
日本人は困っている人への同情が低い
ということが示されています(72)。
この報告をしたのは二人とも女性ですが、
先進国の中で女性の社会的地位の低さ。
これが背景の一つかもしれません。
新型コロナウィルス世界的感染流行時、
一番社会が苦しい時、
名前は失念しましたが、
上智大学の女性の先生(教授職)が
一番底辺で食事のサポートを
ボランティアでしていることがありました。
ま、偉い先生ですよね。
今でも無職の私を一番心配して
お金を送ってくれるのは母親です。
利他というとやはり女性なのかなと思います。
もちろん、全員ではないです。
私自身、個人的に岡山で立て続けに女性に
ひどい目にあわされたこともあるので。
そういう意味では
苦しめた部分もあったかもしれないけど
私の６年間の活動も決して無駄ではなかった。
そのようにも思います。
日本では男性のほうが自殺者が明らかに多く、
特に無職の人が多いです。40代、50代が多いです。
- 運動
- 筋肉をつける
- 肉も魚も食べる
- 一定の社会的つながりを持つ
- 雇用の安定
- ストレスケア
- 飲酒を控える
- よい睡眠をとる
こういった交絡する要因を確保することですが、
こういう状況を救ってくれるのは
上には含まれませんが、
利他性のある女性でもあります。
必ずしも配偶者とは限りません。
ずっと一緒にいるわけにはいかないので
そういう困っている方々を救うとなると
進化学、人類学、生物学、
薬学、医学、医療などを駆使して
合理的にその方のWell-being軌道転換。
これに手を差し伸べるということになります。
Hormone replacement therapyも一つです(69)。
男性の場合は、生物学的に
男性ホルモンが低かったり、
脳が発達する時期にそうであると、
- 不安
- うつ
- ムードスイング
これらなど心に問題を抱えやすい
ということがあります。
これはもうおそらく生物学的な問題です。
ホルモン量が確かに低く、
あるいは性器が異常に小さいなど
問題がある場合には、
場合によれば、医療機関で
テストステロンの補充を行う。
これは合理的な選択肢になる可能性があります。
そのうえで、良いと考えられる
生活習慣の改善をすることです。
女性が主導してもいいかもしれません。
但し、
治療後すぐに変わる部分と、
長期間かけて変わる部分。
一方で、変わらない部分。
その反面としてリスクがあること。
また、どういったプロトコルで介入するか？
ベースラインとしての生活習慣の改善はできるか？
そういったことが複合的に関与すると思われます。
明らかに影響が大きい
閉経後の女性でも
医療介入が60歳を過ぎると
少なくともアメリカの調査では
エストロゲンの補充が必ずしもよい。
このようにはなっていないので、
医療介入するとなると少なくとも
慎重な判断が必要です。
ただ、テステステロンの場合でも
個人差があり、それは若くても低い人がいる。
ということが推定されますから、
脳を含めて回復力がある若い時に
生活習慣と合わせて介入するほうが
良い効果が出る可能性があります。
ホルモン補充療法はホルモンの低下が
閉経後に変化率が高く女性で生じるので、
高齢女性に対して、
エストロゲンの減少量を緩和させるために
あるいは正常値に戻すために行われることが多い。
このように認識しています。
- 骨折のリスク
- 生活の質の向上
これらがあります。
逆に、乳がん、子宮がんなどの
性機能に関連が深い部分の癌化などのリスクもありますが、
基本的にはアメリカの総括では(69)、
リスクがベネフィットを上回ると評価されています。
但し、50 - 60歳までの女性の評価です。
60歳以降では利益があまりなく、
リスクが高くなってくると評価されています(69)。
※ただし、これはアメリカの調査です(74)。
例えば、治療を開始してから1-2年の間に
心臓に問題が生じる可能性があります(69)。
これは複数のランダム試験によって評価されています。
ここは見逃すことができない重要な結果です。
日本でも女性は保険適応で受けられます。
１か月 1,000 ～ 2,500円程度です(73)。
実際にこの結果は、
日本女性医学学会が発行するガイドライン。
これにも示されています(73)。
以下、引用文です。
HRTを閉経後10年未満
もしくは60歳未満で開始した場合には
心筋伷塞の 発症リスクが減少すること、
そして閉経後10年以上もしくは
60歳以上で開始した場合は
その予防効果は消失し、
脳卒中や深部静脈血栓症のリスクは
逆に増加することが多くの研究で示されています
(以上、引用文)
骨折に関しても、60歳未満の女性のほうが
ホルモン補充療法による予防効果は高い。
このように評価されています(69)。
(74)に基づく(66:Box.2)を引用します。
50 - 59歳のグループにおいて
- Coronary heart disease: 0.65 (0.44–0.96)
- Myocardial infarction: 0.60 (0.39–0.91)
- Breast cancer: 0.76 (0.52–1.11)
- All cancers: 0.80 (0.64–0.99)
- Global index: 0.82 (0.82–0.98)
- Total mortality: 0.78 (0.59–1.03)
従って、
本来、ホルモン補充療法は乳がんのリスク。
これを上げる懸念がありましたが、
逆の結果になっているということです。
この理由は、高齢になったときの
組織の不可逆性にあると思います。
高齢になると全体的に細胞が老化します。
従って、例えば、
血管の内皮細胞、平滑筋細胞などが
一度、傷ついて炎症を起こし、硬化すると
それを再び若返らせることが容易ではありません。
それはエストロゲンをもってしてもそうです。
一方、
閉経前は、成人してから
ずっとエストロゲンが高い状態ですから、
閉経前の時点では50歳であっても組織は
非常に高いレベルで守られています。
そこで閉経を経験して、
エストロゲンが一気に下がったときに
すぐに、エストロゲンの減少を抑えれば、
エストロゲンの広範な保護効果は
持続したままですから、
組織の状態は損傷せず維持されます。
従って、原理的には
閉経後、すぐがいいかはわかりませんし、
最適な間隔はあるかもしれないですが、
できるだけ早期に始めたほうがいいです。
これは重要な情報なので、
日本においてもどこかの段階で
疫学的な結果をもとに
より正確なガイドラインが出るかもしれません。
ホルモン補充療法(Hormone replacement therapy)。
以下は、主に小児がん予後管理について述べます。
若い回復力のある時に
ベースラインとしての生活習慣と共に、
適切なホルモン量を管理して維持することは大切である。
このようなことは当てはまるかもしれません。
上述したように小児がんの60%で内分泌系の異常がでます。
4年の累積発現率(予後、4年の間いずれかでの発症割合)。
これは主に小脳にできる髄芽腫(Medulloblastoma)。
これでは成長ホルモンの不足は
90%を超えるといわれています(38)。
その最も主要な理由は
髄芽腫は脳脊髄液を通じて
脊髄へ転移するリスクがあるため
脊髄を含めて頭蓋内に広範囲に
放射線が照射される場合があるからです。
こうしたリスクは
放射線療法の負荷に依存します(39)。
甲状腺ホルモンの不足は
同じく放射線療法の線量に依存しますが、
成長ホルモン不足よりも低いです(4-13%)(41)。
視床下部、下垂体、副腎、甲状腺、精巣、卵巣。
これらの異常による
- 成長ホルモン
- 甲状腺ホルモン
- 性ホルモン
これらの不足があることから、
それに対する医療介入としては
そのホルモン不足量を補う
ホルモン補充療法が検討されます。
しかし、
小児がんの予後管理における
子どもに特化したホルモン補充療法のガイドライン。
これの制定がまだありません(35)。
ホルモンを補充するにあたり、
- がんの再発
- ２次的な悪性新生物
これへのリスクを考慮する必要があります(36)。
甲状腺ホルモンをはじめ、
ホルモンを過剰に投与することは、
細胞の増殖を促すことになり、
増殖性のある細胞種に過剰に作用してしまうと
それががん化する可能性があるからです(37)。
成長ホルモンでもホルモン補充療法を受けた子供は
14,108人の調査で
2.15 (95% confidence interval, 1.3-3.5; P < 0.002)
リスクが高いことが示されています(40)。
これはもともと治療後に
休眠している細胞を含めて
一定、癌細胞が残存していること。
あるいは遺伝子構造的に残っていること。
もともと癌リスク遺伝子変異があること。
このようなことも
付加的に関係しているかもしれません。
ただし、
ホルモン補充療法が適切に成長曲線や量が
個別化された形で管理され、実施された場合、
本当にがんの再発や２次発生のリスクが高まるか？
そうではない可能性もあるため(35)、
慎重な解釈、判断が必要です。
ホルモン補充療法によって
がんのリスクを考える際には、
当然、原発腫瘍がどこにあったかにより、
原発腫瘍部での再発に対する配慮もあると思いますが、
それ以外の部位での２次的発生は
- 乳房
- 前立腺
- 腸
- 肝臓
これらの部位での悪性腫瘍の発生に
注意を払う必要があります(35)。
小児がんサバイバーの甲状腺機能低下症に対する
甲状腺ホルモン補充療法は
性ホルモン、成長ホルモンが不足する場合に
それを補充する治療よりは
懸念の材料が少ないといわれています(35)。
但し、がんの２次発生のリスクが
ないわけではありません。
性ホルモン量が低下する
性腺機能低下症(Hypogonadism)は
小児脳腫瘍を含めた小児がんの
最も蔓延した合併症です。
男性、女性共に生殖機能の異常が出る患者さんは
全体の10%前後で診られます。
性腺機能低下症に対して治療を行わないと
- 心臓血管
- 骨密度
- フレイル
これらのリスクが高まります。
しかし、性ステロイドによる補充治療を行う際
性ホルモンと密接に関わる器官である
乳房、前立腺の悪性腫瘍について
細心の注意を払う必要があります(42)。
小児がんサバイバーにおいて
上述したように成長ホルモンは
肝臓でのIGF-1変換を経て、
身長、それに応じた体重に関わる
骨、骨格筋の成長に密接に関わる内分泌物質ですから、
大人になって、成長板が閉じ、
骨格の成長が止まるまでの間に
成長ホルモンの不足を医療介入によって補うことは
小児がん既往歴のある子どもの
維持管理(マネジメント)において
主要な役割を担います(43)。
成長ホルモン、性ホルモン、甲状腺ホルモン
これらの補充療法では
主に懸念される
顕性がんへの発展のリスクを低減するためには
ホルモン量の管理が重要だと思われますが、
投与量はどのように決定されるでしょうか？
- 成長ホルモン（GH）、
- 性ホルモン、
^ 甲状腺ホルモン
これらの補充療法における投与量の決定は、
個別化されたアプローチが重要です。
投与量は患者さんの
- 年齢
- 体重
- ホルモンの不足具合
- 治療歴
- 全体的な健康状態
- 治療目的
これらなどに基づいて決定されます。
それぞれのホルモン補充療法について、
投与量の決定基準は以下のように考えられます(※)。
(※)
但し、これはガイドラインに
基づく情報ではありません。
1- 成長ホルモン（GH）補充療法
1.1- 診断に基づく量
GH補充療法は、主に
成長ホルモン分泌不全（GH不足）
これと診断された場合に行われます。
通常、GH不足が確認された後に治療を開始します。
診断には、成長ホルモンの
- 血中濃度測定
- 成長速度の評価
- 放射線治療歴
- その他の病歴
これらを考慮します。
1.2- 投与量の決定
GHの補充量は、
体重や身長に基づいて決定されることが多いです。
一般的には、
0.025〜0.05 mg/kg/日の範囲で投与が始まりますが、
治療を開始した後は
- 血中のIGF-1（インスリン様成長因子-1）レベル
- 成長速度
これらをモニタリングして、投与量を調整します。
1.3- 骨形成のモニタリング
例えば、下述するような骨の形成異常(※)のリスク(35)が
成長ホルモンの量がもともと不足していて
それを補充していく場合には
多少なりとも生じる可能性があるので
定期的にレントゲン、骨密度検査などで
骨の形成異常がないかどうかはチェックが必要です。
(※)
- 股関節すべり症（大腿骨頭すべり症）
Slipped capital femoral epiphysis,
大腿骨頭（股関節のボール部分）が、
大腿骨の首部分から
後方および下方に滑ってしまう状態。
通常、成長期の子供（特に10～16歳）に発生し、
肥満や成長スパートがリスク要因となる。
- 脊柱側弯症(Scoliosis)
背骨（脊柱）が異常に横方向に湾曲する状態。
成長期の子供（特に10代前半）によく見られるが、
軽度の場合は無症状のことが多い。
湾曲が進行すると、
外見上の変化や痛み、
呼吸機能の障害を引き起こす可能性がある。
2- 性ホルモン（エストロゲンやテストステロン）補充療法
2.1- 年齢と発育段階
性ホルモンの補充療法は、
- 性成熟の遅れがある場合
- 性ホルモンの分泌不足が確認された場合
これらの場合に行われます。
補充療法の開始時期や投与量は、
- 患者の年齢
- 性別
- 骨年齢
- 発育の段階
これらを考慮して決定されます。
2.2- 投与量の決定
性ホルモン補充療法の量は、
通常、以下のような点を考慮して決められます。
2.2.1- エストロゲン（女性）
エストロゲンの投与量は、
通常、思春期を迎えた年齢（13〜15歳）で開始され、
体重に応じて増減します。
エストロゲン補充の初期投与量は、
一般的に0.025〜0.05 mg/dayで、
少しずつ増やしながら月経周期を正常化させます。
2.2.2- テストステロン（男性）：
男性では、テストステロンの投与量は
50〜100 mg/月（筋肉注射）や、
経皮的なgel（1〜2％）を使用する場合もあります。
治療開始時は低用量から開始し、徐々に増量します。
2.3- ホルモンレベルのモニタリング：
性ホルモンのレベルを定期的に測定し、
体内で適切なホルモンバランスを
維持するために量を調整します。
特にエストロゲンは
骨密度や乳腺組織に影響を与えるため、
過剰にならないよう注意が必要です。
3. 甲状腺ホルモン（T4, T3）補充療法
3.1- 甲状腺機能低下症の診断
甲状腺ホルモンの補充療法は、
甲状腺機能低下症（hypothyroidism)。
これが診断された場合に行われます。
診断には血中のTSH（甲状腺刺激ホルモン）や
T4レベルの測定が使用されます。
3.2- 投与量の決定
甲状腺ホルモンの補充量は、
通常、体重や年齢に基づいて計算されます。
一般的な初期投与量は、
1.6〜1.8 µg/kg/日（レボチロキシンナトリウム）
これが基準となりますが、
年齢や体重、病歴を考慮して調整します。
3.3- 血中TSHとFT4（遊離T4）レベルのモニタリング
ホルモン投与量は、
TSHおよびFT4のレベルを監視して調整されます。
正常な甲状腺機能を維持するためには、
TSHが正常範囲内に収まるようにすることが目標です。
4- 一般的な考慮点
4.1- 個別化：
患者(さん)ごとの
- 病歴（例えば放射線治療歴）
- 身体状態
- ホルモンの不足具合
これらに基づいて、治療の開始時期や投与量を調整します。
4.2- 副作用のモニタリング：
過剰投与や不十分な投与がもたらす副作用
- 骨密度の減少
- 心血管系への影響
- がん(過剰の場合)
これらを避けるため、
- 定期的な健康チェック
- ホルモンレベルのモニタリング
これらが重要です。
4.3- 成長と発達のモニタリング：
特に小児の場合、
治療を受けている間の成長や発達を
注意深く追跡することが求められます。
また、これらホルモンが一時的に不足、過剰。
これらになったときに
急性症状としてどういったものが出るか？
継続的なモニタリングにおいては
それについて整理することも
常時、適量のホルモン量を実現するうえで重要です。
1. 成長ホルモン（GH）
過剰（急性）
高血糖（インスリン抵抗性の一時的な増加）
頭痛（急性の圧効果や代謝異常による）
動悸や高血圧
多汗
精神的不安定（不安感や焦燥感）
足の浮腫
関節痛
過少（急性）
急激な低血糖（特に小児で顕著）
全身のだるさや筋力低下
頭痛や意識混濁（重度の低血糖時）
集中力の低下や気分の落ち込み
2. 性ホルモン（エストロゲン、テストステロン）
過剰（急性）
エストロゲン：
血液凝固亢進（血栓症のリスク増加）
頭痛（片頭痛の悪化や新規発症）
急な乳房痛や乳房の腫れ（女性、男性共に）
感情の波（急激な気分の変化）
テストステロン：
急激な攻撃性やイライラ感
にきびや脂性肌の急速な悪化
血圧上昇や動悸
不眠
過少（急性）
エストロゲン：
急なほてりや発汗（ホットフラッシュ）
頭痛や集中力低下
骨痛（急激なカルシウム代謝変化）
テストステロン：
急激なエネルギー低下や疲労感
気分の落ち込みや集中力低下
筋力低下の自覚
3. 甲状腺ホルモン（T4およびT3）
過剰（急性）
動悸や頻脈
発汗の増加
不安感や神経過敏（振戦を伴うことも）
体温上昇（微熱や発熱）
下痢や胃腸不快感
過少（急性）
急激な倦怠感や脱力感
むくみ（特に顔面）
精神的な鈍麻や反応性の低下
冷えや体温低下（寒気を伴う）
徐脈や低血圧
少なくとも頭痛、集中力の低下なども含めて
ホルモン補充療法を実施している
患者さんの健康状態において
心身の調子に異常がある場合には
ホルモン量に異常があることを疑って、
その時に血液検査などで
その量を適宜、検査するなどは必要かもしれません。
小児期の脳腫瘍、白血病、
その他の固形腫瘍の治療後には、
下垂体機能低下症を合併することが多く、
その中でも
成長ホルモン分泌不全症（GHD）を呈することが多い。
このように評価されています。
白血病よりも脳腫瘍に
成長ホルモン分泌細胞がある
下垂体機能低下症の合併が多いです(24)。
頭蓋照射量と視床下部・下垂体機能異常との関係では
GHRH-GH系が最も放射線量感受性が高いです(24)。
小児期では、7～12 Gy でも
異常を呈する場合があります。
性腺系の障害は、
- 中枢性
- 原発性（末梢性）
これらに分類されます。
脳腫瘍では視床下部・下垂体腫瘍の多くに
中枢性の異常、すなわち
ゴナドトロピン分泌異常が認められます。
ゴナドトロピン系の分泌障害は、
- 分泌不全(不足)
- 分泌亢進(過剰)
これら両方が生じる可能性があります。
視床下部・下垂体に対する放射線照射は、
線量が 18 Gy 以上で
視床下部を活性化して思春期早発症、
約 30 Gy 以上になると
ゴナドトロピン分泌不全による性腺機能低下症。
これをきたす危険性が上昇します。
思春期早発症をきたす頻度は
女児の方が男児より高いです。
固形腫瘍や血液腫瘍の場合は、
その発生部位と治療により
原発性性腺機能低下を引き起こす可能性があります。
原発性性腺機能低下は、
男児、若年齢の方が危険が高いです。
原発性性腺機能低下症とは、
精巣が不活発で十分な量のテストステロンが
生産されない状態です。
放射線治療が全身に行われた場合
（全身照射：Total Body Irradiation, TBI）
精巣に直接影響を与えることがあります。
精巣は前思春期・思春期ともに
放射線照射とアルキル化剤により障害を受けます。
アルキル化剤はDNAの複製を障害します。
Leydig 細胞によるテストステロン産生能は
比較的維持されやすいですが、
Sertoli細胞と胚細胞はより障害を受けやすく、
性ホルモンによる二次性徴
- 体毛の増加
- 声変わり
- 乳房の発達
これらなどが発現して
必ずしも生殖能力獲得を伴いません。
精巣の直接照射では、20Gyを超えなければ
テストステロン産生能は障害されにくい。
このように説明されています(24)。
小児期の白血病･脳腫瘍・他の固形腫瘍の治療後には、
各種甲状腺異常の発症にも 注意が必要です。
小児脳腫瘍の放射線治療として
頭蓋への照射量 40 Gy 以上になると
中枢性甲状腺機能低下症を呈する
危険性が増加します。
他方で
原発性甲状腺機能低下症においては
頭蓋、頸部局所、および
全身への照射で危険があり、
照射量 10 Gy 以上で危険、
20 Gy 以上で極めて危険とされます(24)。
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