子どもの遺伝子は
人の生殖年齢が20-40(現代では)歳程度であること
あるいは、受精に関わる精子、卵子の遺伝子は
おそらく他の細胞に比べて、
遺伝子構造が高度に保護されていることから、
一般的に中年以降、高年齢で生じるような
高い突然変異負荷(high mutation burden)の状態は(1)
遺伝子構造的に経過しないで、
生まれてくると思われます。
実際に
小児がんは 0.02-0.49 mutations per megabase
大人のがんは 0.13-1.8 mutations per megabase
という統計が示されています(2)。
すなわち、生殖細胞系列の遺伝子変異の数は
顕著に高齢時の体細胞変異の数を下回る。
これが一般的であるということです。
逆説的に
そうでないと今の人類の繁栄はない。
それまでの環境ストレスに耐えられなかった。
このように推定もできます。
このことから小児で生じるがんは共通的に
低い突然変異負荷で生じるのが一般的です(2)。
従って、
非常に限定的な遺伝子変異が
顕性がん発生の素因の一つ(全てではない(3:Fig.4))。
このようなケースが多いです。
例えば、脳腫瘍のケースでは
TP53、BRAF、FGFR、RB1。
これらの遺伝子変異が頻発します(4)。
しかし、
小児がんに対する遺伝子的な影響は
このような特定の染色体の遺伝子コード部の
ヌクレオチド構造が破壊、入れ替わるような
典型的な遺伝子変異だけではなく、
その遺伝子の発現を決める
1- エピジェネティック因子
2- 制御因子(シス、トランス)
3- クロマチン3次元構造の折りたたみ状態
(クロマチンリモデリング)
これらによっても影響を受けます(2)。
1- エピジェネティック因子
これには
1.1- DNA装飾
1.2- ヒストン装飾
これらがあります。
1.1- DNA装飾
これはメチル化、脱メチル化など
それぞれのDNA領域にメチル基の着脱によって
pre-mRNAやDNA合成のためのアクセス性、
駆動力が変化します。
ただ、DNAメチル化による構造変化が
(特に)DNAフォークの形成、
DNAコピーにどのように影響を与えるか？
関係はありそうだが、はっきりわかりません(17)。
1.2- ヒストン装飾
- アセチル化（Acetylation）
- 脱アセチル化（Deacetylation）
- メチル化（Methylation）
- 脱メチル化（Demethylation）
- リン酸化（Phosphorylation）
- ユビキチン化（Ubiquitination）
- サモユビキチン化（SUMOylation）
- ADPリボシル化（ADP-ribosylation）
- グリコシル化（Glycosylation）
2- 制御因子(シス)
2.1- プロモーター（Promoters）
2.2- エンハンサー（Enhancers）
2.3- サイレンサー（Silencers）
2.4- インシュレーター（Insulators）
2.5- 非コードRNAを生成する調節領域
3- クロマチン3次元構造の折りたたみ状態
(クロマチンリモデリング)
3.1- SWI/SNFファミリー
クロマチンをゆるめて転写を活性化。
3.2- ISWIファミリー
ヌクレオソームの再配置を行う。
3.3- CHDファミリー
クロマチン構造の安定化や修復に関与。
3.4- INO80ファミリー
DNA修復や複製に関与。
これらは遺伝子でコーディングされる
タンパク質の構造の変化よりも
発現されるたんぱく質の過剰、過少に関連するものです。
小児がんは遺伝子変異数は限定的で
発現状態に異常がより多いということは
小児がんを顕性させるたんぱく質病理としては
タンパク質の構造の異常よりも
むしろその量に問題があることが多い。
このように示すことができます。
そうすると必然的に小児がんの治療は
そのタンパク質の量を制御する治療。
これが奏功しやすいということになります。
遺伝子変異による異常であれば、
根本的にはDNA改変が必要ですが、
遺伝子の量の異常であれば、
多くの場合、一時的な効果になるため、
継続的な介入が必要なものの、
転写活性を制御するmRNA、miRNA,siRNA。
これらなどによって調整可能です。
まだ、強固な証拠はありませんが、
小児がんはたんぱく質の異常な構造よりも
量の異常のほうにより重きがあるのである。
とすれば、
その量の異常を
- 細胞種特異的細胞外小胞分離技術
- トランスクリプトーム解析(5)
これでつかんで
RNA、たんぱく質、たんぱく質分解(6)などで
タンパク質の量を正常に戻すということです。
但し、こうした治療の構想は
どちらかというとがんの影響受けやすい
癌微小環境にある癌化前の細胞(7)が
癌化しないようにするということに
より整合する治療であり、
すでに顕性、あきらかな癌特性を示す
増殖性の高い異常細胞は
従来の抗がん剤と同様に、
細胞増殖を物質的に強力に阻害する薬でもって
数の増加を防ぎ、細胞死させて減らしていく。
このことが必要です。
転写因子に対する上述した介入は
先端技術が必要な中で
RNAやたんぱく質の寿命に制限され
効果が一時的になってしまうので、
その作用時間を顕著に伸ばすような
物質安定性の向上や
転写因子に関わるDNA改変がやはり必要になります。
こうした介入は上述したように
前がん細胞状態に対する予防的な処置。
その色合いが強いです。
では、なぜ、小児がんは
タンパク質の構造変化ではなく量に異常がでやすいのか？
染色体、クロマチン、ヒストンDNA複合体。
このような遺伝子階層構造がありますが、
子どもの遺伝子は生後間もないので、
端のテロメア構造を含めて
遺伝子の状態も非常に良いです。
従って、
制御性も高いし、高度に守られています。
ゆえに、共通的に最も内部に守られた構造である
DNAのヌクレオチドを分解させるために
必要なエネルギーを必要とし、
かつアクセスのための空間的制約が多い。
ということがあります。
また、そうした変異はDNAの場合、
一部は修復されず残存し、
蓄積されますが(mutation burden)、
生まれてからの時間が絶対的に短いですから
そもそも蓄積させるための時間も少ない。
ということが挙げられます。
また、仮に破壊が起きたとしても
修復機能が細胞の若さから高い。
このことも想定されます。
遺伝子構造に明らかな異常が出る。
それは、適応の結果であるともいえます(8)。
細胞にかかるストレスは様々です。
1- 物理的ストレス
1.1- 機械的ストレス
1.2- 温度ストレス
1.3- 放射線ストレス
2- 化学的ストレス
2.1- 酸化ストレス
2.2- 酸塩基ストレス
2.3- 薬剤や毒物ストレス
2.4- 浸透圧ストレス
3- 生物学的ストレス
3.1- 感染ストレス
3.2- 栄養ストレス
3.3- エネルギーストレス
子どもは細胞の年齢は若いといっても
消化器などを中心に組織学的に未熟であったり、
脳神経(10)、免疫細胞(9)の発達も発展途上です。
受精後の胎内、体外の環境的な作用で
特定の細胞、組織が
強いストレスを受けることがあります。
そうするとそれぞれの細胞、組織は
そのストレスに対する応答をします。
細胞単位でみれば、
細胞は生き延びようとしますから、
そのストレスによって
細胞の機能がゆがめられたのを修正しようとします。
そのためには遺伝子発現の修正を含めた
物質的作業、すなわち
タンパク質を含めた
新たな物質を余分に生み出す必要があります。
その時に、通常では開かない
緊急の遺伝子領域が開くことがあります。
そのオープニングの程度がより高くなることで、
普段は高度に守られている
重要な遺伝子構造に改変が入りやすいです。
通常、遺伝子構造を破壊するよりも
メチル基、アセチル基のように化学基が装飾するほうが
エネルギー、アクセス性の面で有利で
その観点から優先されると思われます。
遺伝子需要が異常に高まった状態で
それが閾値を超えると
細胞の自然な適応として今度は
遺伝子の発現状態を制御しようとします。
それがエピジェネティック因子です。
一方で、こうしたエピジェネティック因子も含めて
生殖細胞から子孫に継承される可能性もあります(11)。
その場合、何千世代もわたり、
生殖細胞の染色体構造の
改変と修復の中の揺らぎで
結果としてそのお子さんに継承された
エピジェネティック因子が生まれながらに存在する
ということです。
それは、高度に守られている生殖器の中の比較的
閉じられた世界の中での遺伝子変化、継承です。
このように考えると、生殖後
胎内、胎外の生後から顕性がんに発展するまでに
該当する癌細胞の前駆状態の細胞
それを取り巻く組織、微小環境において
なんらかの種類の強いストレスが入った。
このような素因があった可能性は高いです。
このように考えると
今は生後すぐに全遺伝子検査。
これを全ての子どもには実施しませんが、
両親、先祖の多くが
がんに罹患していたりする場合には
がんのリスク遺伝子が生まれながらに
継承されている確率があがるので
様々なストレスに対しての配慮が必要ですが、
そうしたストレスは
生活している限り避けられないので、
漠然とした答えとなりますが、
そのような遺伝子的な素因が推定される人は特に、
総体的に健康的な生活を意識することの重要性。
それが上がります。
私のこの１次調査の中で
今は小児脳腫瘍のための調査の期間ではあります。
計画に基づいて、その調査に集中しています。
もう、残り、この記事を含めて３テーマとなりました。
その小児脳腫瘍の調査の重要なテーマ、
小児がんサバイバーシップとして
ヒト全体の健康について
45年間積み上げてきた知識、知恵、経験。
これらを総動員して、定義することを試みています。
正直なところ、多くの場合
しっかりした証拠がない状態で
状況証拠と分野横断的かつ科学的根拠
人工知能での確認を組み合わせながら
一定の合理性を持たせて推論、仮説を立てています。
そうした中で、
わからないことが多い。
このように感じる部分と、
そこまでヒトが健康のために
徹底的に生活習慣を見直す必要があるのか？
このように考えている部分もあります。
そのように懐疑的に考えている部分があっても、
断固、定義を試みるのは
- がんの遺伝的な素因がある方
- がんに関連がある方、
- 小児がんの既往歴のあるサバイバーの方
これらの方には、
生涯に渡り、しんどい部分もあるけど
よりあなた(お子さん)自身の心身を大切にしてほしい。
そのように思うからです。
自分の感覚を信じて、
自分の心、体にとって良いことを考えるということです。
そうしたより配慮が必要な方に対して、
私はガイドライン制定の一翼を担おう。
その出発点に今はあるということです。
端的に言い換えると
小児がんサバイバーシップは非常に難しいテーマで
その中でより高度な人の健康の定義。
それが必要になるということです。
私は小児脳腫瘍で世界で命を落とす子供をなくす。
それを目標にしています。
もちろん、段階的に考えている部分もあります。
うまくいけば、
より多くの子どもにおいて、
顕性の脳腫瘍にかかった後の
生きるための時間が生まれるということです。
当然、親御さんにとっては
そういった時間はお金では可換できない
非常に貴重なものであると思われますが、
当の本人は病気による苦しさを
継続的に抱えたまま生きることは、
非常に辛いことかもしれません。
なぜなら、
小児脳腫瘍や白血病と比べても
晩期合併症の割合が90%以上と非常に高いからです。
「あの時、治療によって助からなければよかった。」
患者さんが本音の部分で予後に
多くの時間、そのように思う人生だと
多くの方々と思いを共有しながら
私たちは進めていきますが、
「果たして何のために
多くの公的資金も含めて資源を投入したのか？」
その前提の部分を問う必要性が出てきます。
その本質的な前提に関わる事なので
小児脳腫瘍で助かったお子さんが
その後、生涯に渡り、より多くの時間、
「あの時、助かってよかった。」
「今、本当に幸せです。」
このように思えるような状況を作る事。
少なくとも、そういう状況に向けた
道筋をガイドラインとして示す事。
これらの重要性はひょっとしたら
急性期医療を奏功させること以上に
大切なことかもしれません。
少なくともその患者さんにとっての
人生の時間は急性期の治療の期間よりも
予後の時間のほうが圧倒的に長いです。
特に顕性小児がんはそうです。
こういうことが常に私の頭にあるので
小児がんサバイバーシップ。
これを今の重要な時期に
一番比重を上げて、
集中的にしているということです。
重要なテーマなので、
世界を巻き込んで考えていくにしても、
少なくとも「全日本」で取り組みたいです。
こういう背景から
このように計画で意思表明しています。
従って、この遺伝子関連以外の
最後の２テーマも小児がんサバイバーシップです。
そのように最終的に変えてよかった。
今までこの時期に自分の歴史史上
最高の知識、知恵、経験を持って
小児がんサバイバーシップの
- 運動
- 栄養
- 体重制御(肥満)
- 疼痛改善
- 腸内細菌
これらに取り組んできてよかった。
これは英断であったと自分自身考えています。
子どもの発達を考慮しながら、
子どもに好発する脳腫瘍の素因(predisposition)。
これを考えるにあたり、
TP53、BRAF、FGFR、RB1
これらなどの生殖細胞系列の変異。
これはほぼ絶対的ベースラインとしてあります。
体全体にある細胞のこの遺伝子変異を
DNA編集技術によって改変して
そのリスクの(一部)を解消することは
現在の技術では容易ではないので、
そうした可能性を排除はせず、追究しながらも、
脳神経系、血液系、
その他の希少がんを含めて
それぞれの組織特異的に入りやすいストレスを
脳神経系を最優先にして以下に定義し、
日々の生活習慣で親御さん、お子さんができること。
それについても掘り下げて、具体的に考察します。
これは小児脳腫瘍の医療を志す
私にとって一番大切な予防にもなりますが、
顕性がんに運悪く発症して、
急性期医療で緩解したとしても
特に脳腫瘍の場合は再発のリスク。
これとも向き合わないといけません。
その後にがんを再発を多面的に
強力に抑制するためにも大切なことです。
<脳特異的に入りやすいストレス>
0- 普遍的事項
胎児から２歳まで、受精からの
時間が短くなればなるほど
脳神経系の細胞の増殖速度、増殖率が高まります。
このように細胞が増殖するということは
その時にがん化ストレスが入ると、
その細胞増殖の機序を利用して、奪い取って
悪性度の高い癌細胞が神経系で生じることになります。
神経系では、神経細胞などの成熟細胞は
細胞増殖せずに、連結に特化するので
成熟前の未分化の細胞に対する
癌化ストレスについて考える必要があります。
こうしたストレスは
細胞核にある遺伝子構造に損傷、改変、適応として
刻印されますから、
すでにある癌リスクのある遺伝子的素因と
こうした刻印は相乗性を持ち、
より強くがん細胞を顕性へと発展させます。
これは比較的共通的な考え方です。
逆にいうとこの発達時期の
脳神経系の増殖性の高い未分化の癌細胞の
共通的な形質を明らかにし、
それに対する導入されうるストレスを定義します。
そのストレスの駆動因子、環境因子が明らかになれば、
その環境リスクをどうやって
日常生活の中で低減するか？
その具体的な対策を講じることが可能になります。
これは同時に少し焦点はずれますが、
大人、特に高齢になってからの
神経細胞をどのように守るか？
高齢になれば、神経細胞の劣化、減少。
(※神経細胞だけではないですが、、、)
これに気を払う必要性が出てきますから、
下述するようなストレスは
神経細胞に対してどういった影響を与えるのか？
それを考える出発点になります。
現時点の結論から言うと、
大気汚染、水質汚濁、化学物質なども
ストレスの原因となりますが、
日本の子どもに限定すると、
こういった環境面に関し、
私が子供のころ、すなわち1980年代に比べて、
大気、水質、化学物質などは
明らかに改善しているので、
それよりも、未だ、脅威となるのは
ウィルス、細菌などによる感染症暴露です。
それぞれの感染症が主な原因の
臨床症状があります。
例えば、
パルボウイルスB19では
伝染性紅斑（erythema infectiosum）。
皮膚が赤くなるというのが特異的です。
これは、赤血球の前駆細胞の感染によって
貧血などが生じるので、
直接は顕性がんとは関係ないのですが、
こうした感染症の際に、
少なくとも免疫システムが駆動されるので
その駆逐のために、エネルギーを消費し
その際に一定の活性酸素(ROS)が生成されます(86)。
このROSは通常は酸化還元のバランスの中で
適切に細胞内で処理されますが、
抗酸化物質が不足し、バランスが崩れ
活性酸素が過剰になると
その細胞の癌化の原因となります(87)。
特に免疫が発達過程にある年少の子どものころは
獲得免疫よりも自然免疫で
病原体と対峙する必要があります。
自然免疫のほうが病原体胎児のために
エネルギーを使う可能性があります(Open AI)。
それに伴いマクロファージや好中球などは
獲得免疫の選択的な作用よりも
多くの活性酸素を出す可能性があります(88.Opan AI)。
大人のように自然免疫と獲得免疫の
多元的なプロセスで病原体と対峙できないことと
蚊媒介の典型的な感染症を除いて、
病原体の主なアクセス系である
呼吸器、消化器が子どもでは未熟なこともあります。
日本の気候、人口密度などを考慮し
こうした状況を多層的に考えると
脳神経系が特異的な成長期にある
特に年少の子どもの
脳神経系へのストレスを考えるときに
状況的に一番配慮しなければならないのは
細菌、ウィルスによる感染症です。
これはエボラ出血熱のように
非常にリスクの高い感染症だけではなく、
アデノウィルスなど
普通の風邪の症状程度で収まるものも含まれます。
こうした感染症に対する暴露は
完全には防げませんし、
一定の暴露は免疫トレーニングにもなるので
最適な回答をお示しすることは難しいですが、
リスクの高い感染症に関しては
ワクチンや特効薬を用意し
そのリスクを下げる必要があります。
あるいは、こうしたストレスは
日常的な風邪も含めて避けられませんから、
こうした感染症のストレスを処理するために
比較的、高いレベルの活性酸素を伴うのであれば、
そのタイミングで栄養として
しっかり抗酸化物質を摂取する。
このような対処の軸もあります。
下述するように
細菌性、ウィルス性の感染症は
交感神経によって攻撃型の免疫機能を誘導するため
多くの場合、発熱を伴うため、
上述した酸化ストレス以外に
熱ストレスも因子として交絡します。
抗酸化物質はそのまま食材としてとるだけではなく
細胞内で合成する内因性のものも含まれます。
その内因性の抗酸化物質を生み出すための
栄養素が存在し、主要栄養素以外の
微量栄養素としては
- ビタミンB群
- セレン
- 銅
- 亜鉛
- マンガン
- 鉄
- マグネシウム
これらなどが挙げられます。
従って、これらがバランスよくとれる
自然食品は一定の比率で栄養素として
摂取する必要があります。
但し、活性酸素は非常に反応性が高く、寿命が短いため
活性酸素を誘導するプロキシとしての物質(※)が
循環器を拡散することはありますが、
活性酸素自体が循環器を拡散し、
全身に回ることはほとんどありません。
こうした局所性の観点を考慮すると、
お子さんの脳神経を感染症由来の
酸化ストレスから守るという観点でいうと
細菌やウィルスを
脳神経系に到達させないことが
酸化ストレスという点でより重要です。
(※)例えば、
- 脂質過酸化産物（MDA, HNE）
- 炎症性サイトカイン（TNF-α, IL-6）
- 一酸化窒素（NO）および過酸化亜硝酸（ONOO⁻）
- アラキドン酸代謝産物（PGs, LTs）
- 高糖化最終産物（AGEs）
- ミトコンドリア由来エクソソーム
- ホモシステイン
- ヘム由来分子
これらです。
1. 化学的ストレス
1.1 酸化ストレス
脳は酸化ストレスに特に弱い器官です(12)。
それは潜在的には子宮で守られた胎児のように
あるいは、生殖器で守られた生殖細胞のように
ヒトにおいてエッセンシャル(本質的に重要)で
高度に守られているからです。
逆に、そういった防御機構を
巧みにすり抜けるストレス因子があると
細胞を比較的容易に障害することになる。
ということです。
酸化ストレス感受性が高い具体的要因は
- 酸素消費量が多い
- ω3不飽和脂肪酸など酸化しやすい脂質が多い
- 比較的抗酸化能力が低い
酸化は温度特性があり、
温度が上がると酸化しやすくなりますから
下述するように発熱などの温度上昇際、
こうした酸化ストレスを駆動することになります。
従って、
遊離基、活性酸素(Reactive oxygen species(ROS))。
これらから損傷を受けやすいです。
ゆえに活性酸素の生成を抑制する
抗酸化物質について考えることは
医師(先生)の監修のもと
個人個人ができる
生活習慣的な対策につながります。
抗酸化物質を腸で消化して
循環器を通して、脳の未分化の細胞に運ぶとき、
脳の場合は血液脳関門を超えないといけないので、
その抗酸化物質を毛細血管に送達することと、
血液脳関門を超えやすい抗酸化物質を定義する。
この必要があります。
血液脳関門を超えやすい抗酸化物質は
- 脂溶性抗酸化物質
このように言われています。
脂溶性抗酸化物質が血液脳関門を超えやすい理由は
血液脳関門を形成する細胞膜が
脂質二重層なので、膜に溶け込んで、
抗酸化物質が細胞内に浸透するからです。
その他、考えられる理由としては、
神経系がより多くの脂質を必要とするので
その脂と親和性の高い栄養素は
その脂に引っ張られる形で
脳神経系に届きやすいということです。
これは水分を必要とする
善玉細菌が水分子に引っ張られる形で
栄養素を獲得しやすい(かもしれない)ということと
一部、考え方としては重複します。
また、毛細血管の窪みである小窩(しょうか)の
受容体であるコネキシンなどと
結合性を持つ抗酸化物質は
小窩ではエンドソームが形成されやすく
細胞質内でエンドソームによって
分解ストレスから保護される形で
一部、エクソサイトーシスされるため、
血液脳関門を透過する確率が高まります。
コネキシンと結合性を持つ抗酸化物質、
それを含む自然食材が以下です。
- レスベラトロール（Resveratrol）
-- ブドウ（特に皮付き）
-- ブルーベリー、
-- ラズベリー
-- イチゴなどのベリー類。
- カテキン（Catechins）
- エピカテキン（Epicatechin）
-- (カフェインレスの)緑茶
-- カカオ（ダークチョコレート、ココア）
-- リンゴ
-- 梨
- クルクミン（Curcumin）
- ターメリック（ウコン）入りカレー
- グルタチオン（Glutathione）
-- アボカド
-- ブロッコリー
-- カリフラワー
-- キャベツ
-- にんにく
-- 玉ねぎ。
- α-リポ酸（Alpha-Lipoic Acid）
-- ほうれん草
-- ブロッコリー
-- トマト
-- キャベツ
-- サツマイモ
-- レバー（※)
レバーは子供に適量を与えるのが良いですが、
特に鉄分が豊富です
- ビタミンE（トコフェロール）
-- ナッツ類（アーモンド、ヘーゼルナッツ）
-- ひまわりの種
-- アボカド
-- ほうれん草
-- サツマイモ
-- 植物油（オリーブオイルやヒマワリ油など）
この中で脂溶性で安定性の高い抗酸化物質は
- レスベラトロール
- クルクミン
- ビタミンE（トコフェロール）
これらです。
これらは脂溶性がありますから
食用油と一緒に取ると
消化器での吸収率が上がります。
酸化ストレスのことを考えると
野菜と果物など植物性食品を
積極的に食べていきたいし、
それを有効に脳に送達させるためには
脂溶性の抗酸化物質を含む食材を(さらに)
食用油と一緒に取るといいです。
例えば、
ビタミンEが豊富なサツマイモは甘くて
子供は比較的好きかもしれないですが、
オリーブオイルを少しかけて
食べるとよりいいかもしれません。
小児脳腫瘍のがん、
小児がんサバイバーの方
(大人も含む)、
お子さんの親御さん(お母さん)への
私から朝食メニューの提案。
・ごはん
・納豆
・卵(生、ゆで、焼き)
・小魚、青魚(ローテーション)
・いちご、ぶどう、ブルーベリー(ローテーション)
・ヨーグルト
・オリーブオイル
ごはん、納豆、卵を混ぜて食べて
それに熱に比較的強い
オリーブオイルを少しかけます。
量が多ければ、魚を昼食か夕食に回しましょう。
味付けかわりに醤油の代わりに
味付け海苔があってもいいかもしれません。
足りないとしたら、野菜ですね。
ちなみに私は
・ごはん・納豆・卵(生)・オリーブオイル・カツオだし
・りんご・ヨーグルト
これを週4,5回食べています。
活性酸素だけではなく、脳は酸素消費量も多いので、
脳腫瘍にリスクのある方は
脳が低酸素状態にならないこと。
これを配慮する必要があります。
例えば、
旅行とかでも普段経験しないような
(酸素濃度が薄い)高地にいく。
こうしたことはできるだけ
避けたほうがいいかもしれません。
より、基本的な事は
- 心臓血管の機能
この健全性です。
脳への影響供給は毛細血管が介入するので
未分化、成熟細胞関わらず、
栄養をいきわたらせるためには
主に主要血管などの心臓血管の機能だけではなく、
脳の毛細血管をしっかり整えることが大切です。
- 身体活動(しっかり遊ぶ)
- 栄養摂取(過不足なく食べる)
- 睡眠(しっかり寝る)
身体活動もできるだけ体全体を動かしたほうがいいので
動かしていない筋肉を含めて
全身の体操や
ストレッチ運動はいいかもしれません。
運動の強度も低いので、家でもできるし
季節、時間関わらず家でもできます。
子どもが自然と興味を持つように
音楽なども含めて楽しく
全身体操できればいいですね
ということになります。
1.2 薬剤や毒物ストレス
胎盤を通過しやすい物質
- アルコール(13)
- 鉛(15)
- メチル水銀
これらや、母乳を介して取り込まれる毒物は、
胎児や乳幼児の脳に直接影響を与えます。
上述したように胎児の時期には
一番、脳神経細胞が相対的に増えていく時期ですから
癌化のストレスが入って、
細胞が癌化すると細胞数を増やしやすいです。
必ずしもすぐには
画像で所見できるほどの大きさにならず
数年後の顕性がんへの発展リスク。
これにも関わる可能性があるため、
少なくとも高いリスクのあることは避ける。
ということです。
妊娠女性のアルコール摂取はリスクがあります(13)。
特に脳の発達への影響が懸念されます(13)。
なぜでしょうか？
アルコール飲料を飲むと脳に働きかけること。
これはアルコールを嗜む人はすでに分かっています。
アルコールは飲料である限り、
消化器から吸収され、循環器に回りますが、
アルコールが脳に強く作用するのは
アルコールが高分子として
脳神経系に高い走化性と浸透性を持つからです。
これは、当然、胎児の脳でも同じです。
アルコールは脂溶性（炭素鎖）を持ち
組織への高い浸透性を持ちながら、
水溶性（ヒドロキシル基）を持ちます。
このことは循環器の流れの源泉である
水分子との結合性の高さを表し、
循環器中の拡散性の高さを示唆します。
妊娠女性から胎児の身体へのアクセスは
妊娠女性の循環器から始まり、
胎盤の絨毛組織を通る必要があります。
アルコールの循環器の拡散長の大きさは
胎盤の絨毛組織外へのアクセス性に関与します。
ひだ状の絨毛組織には
胎児を守る大切なフィルターがありますが、
アルコールはこのフィルターを通過してしまいます。
そうすると胎児の循環器に届き、
胎児の脳神経系の細胞に送達してしまいます。
この時期、脳の適正な発達を決めているため、
アルコールの暴露量が多くなると
その脳の発達に決定的な悪影響を与えてしまう(13)。
ということです。
この時期、酸化ストレスを含めた
ストレス耐性が胎児にはまだないです。
なぜなら、子宮、絨毛組織によって
空間的にも、組織学的にも、物質的にも
非常に強固に守られているからです。
アルコールは未分化の細胞の分化、増殖を妨げたり、
酸化ストレスなど神経毒性があるため、
神経組織の成長を阻害してしまいます。
増殖を妨げるということは
癌化とは逆の抑制機序のようですが、
増殖を妨げようとするストレスが
細胞に増殖を促そうとする適応を促すことになる。
そうした可能性も生じます。
こうした改変ががんの素因になる可能性があります。
実際に胎児性アルコールスペクトラム障がい
(fetal alcohol spectrum disorders (FASDs)）。
これの生後１歳までの死因の中に
がんは含まれています(14)。
次に鉛、水銀です。
水銀と同様に重金属は
食物連鎖の上位にいる大型の魚
- 骨
- 内臓
- 頭部
ここに蓄積されやすいとされています。
これらの重金属は化学的構造は非常に安定で
海洋中で分解されることはありません。
これらの物質は、
海流や海水の循環によって
表層から深層へと移動し、
最終的には海底に沈降することが多いです。
特に小魚は表面積が大きく
高い水圧にさらされやすいため
その水圧に耐えるために
浅い深水域を遊泳する傾向にあります。
その水域はこれらの物質が
人為的な活動によって過渡的に放出されたとき。
これを除いて、安定期では
浅い水域では重い重金属の濃度が低いため
こうした魚が水銀や鉛などの重金属。
これを多く取り込むリスクは非常に低いです。
従って、小魚の骨、内臓、頭部を食べることで
鉛、水銀の障害が出ることはほぼない。
このように断定されます。
(実際に魚消費量の多い日本でそうした事案はない。）
問題はマグロ、ブリなどの大きな魚です。
通常、マグロは頭、内臓、骨を食べることはありません。
基本的には大丈夫です。
ただ、ブリくらいの大きさになってくると
アラが売っているので、
その頭部があるアラが大丈夫かどうか？
ということになりますが、
スーパーのアラをみても
大きな魚の場合は頭部は省いています。
また、ほとんどの場合、
内臓を食べることもありません。
内臓を食べるとしたら
サンマ程度以下の大きさの魚です。
もし、それでも
妊娠女性で心配な方は、
魚の頭部や内臓を食べることを
少なくとも赤ちゃんがおなかにいるときには避ける。
こうしたことはより慎重な対策として
ありうると思います。
後は、妊娠女性に関しては
特に初期は動ける状態ですが、
海外渡航は気を付けたほうがいいです。
- 発展途上国や新興国
- 農業や工業による汚染が問題の国
これらや鉱山や金採掘地域には
いくことがないと思いますが、
そういう場所には
意識的にいかないようにすることです。
また、逆にこうした国、地域では
その国、地域における子供は
その人たちにとって宝だと思われるので、
そうした重金属汚染の状況を
その国の自助努力とともに、
日本など先進国主導でも解決していくことも必要です。
海は世界的につながっているので、
日本を含め、あらゆる国の問題となります。
こういった重金属(鉛、水銀)は
- 細胞の増殖抑制
- 細胞の分化抑制
- 細胞、組織の形態以上
- 細胞死
- シナプス機能障害
これらなど広範な影響があり、
子どもの神経系を中心とした
発達に重篤な影響を与えます。
鉛、水銀は
胎盤の絨毛組織でフィルターされないため
母親が鉛、水銀を誤ってとると
その一部が胎児の循環器に流れ出てしまいます。
1.3 栄養ストレス
妊娠女性の中で知識のある人は
葉酸をサプリメントで摂取していると思います。
以下、日本先天異常学会からのメッセージを引用します。
2018年3月27日改訂
葉酸サプリメントの摂取により神経管閉鎖障害の
発症リスクを減らしましょう。
日本先天異常学会は、
神経管閉鎖障害(脳や脊髄の生まれつきの障害)の
発症リスクを低減するために
次のメッセージを発信します。
妊娠を計画している女性、
または妊娠中と考えられる女性が、
妊娠前4週から妊娠12週までの期間、
葉酸サプリメントによって
毎日葉酸を400マイクログラム(0.4mg)を摂取すると
お子さんに神経管閉鎖障害が起きるリスクが低減します。
(以下、続く：引用終わり)
このことから葉酸を0.4mg(単位、量は間違えないで！)。
このサプリメントを摂取することを推奨している
このように判断されます。
そもそも、なぜ、葉酸が議論の的になるのか？
その一つの理由は
葉酸がDNA、RNAの遺伝子、
核酸の合成に関わっていること。
また、
一部のたんぱく質の合成にも関わっていること。
健全な細胞増殖、組織成長において
葉酸は欠かせない物質であること。
これらが関わります。
より具体的には以下です。
- 核酸（DNA、RNA）の合成
葉酸は、テトラヒドロ葉酸（THF）という
活性型に変換され(16)、
核酸合成の中間体である
プリン塩基とピリミジン塩基の生成に
必要な一炭素単位を供給します。
DNAの構成要素であるチミンの前駆体である
dTMPの合成に関与し(16)、
細胞分裂時にDNAが正常に複製されるよう支えます。
- アミノ酸代謝
アミノ酸の代謝、特にメチオニンの生成に関与します。
メチオニンはタンパク質合成に不可欠なアミノ酸であり、
細胞の成長や修復に重要です。
葉酸を含む食材は
- 野菜
ほうれん草 ケール ブロッコリー
芽キャベツ アスパラガス レタス（特にロメインレタス）
- 果物
アボカド オレンジ イチゴ
パパイヤ バナナ
- 豆類とナッツ類
レンズ豆 ひよこ豆 インゲン豆
ピーナッツ アーモンド（少量）
- 全粒穀物と強化食品
全粒パン オートミール
葉酸強化シリアル 葉酸強化米
- 動物性食品
鶏レバー 牛レバー
(注意)レバーは葉酸が非常に多いですが、
妊娠中の方は摂取量に注意が必要です。
- その他
卵黄 きのこ 海藻類（特にアオサ）
概観すると
普段頻繁に食べる精製された穀物(ごはん、麺類、パン)、
魚、肉類などに含まれないため、
葉酸は不足しやすいといえます。
日本先天異常学会が示すように
妊娠前から摂る必要があるのは、
こうした栄養素には一定の時定数があることと、
妊娠前の子宮内の環境づくりもあること。
また、妊娠初期は
特に胚性細胞も含めて
脳の組織形成の運命を決定づける重要な時期であること。
これらが関係していると思われます。
葉酸は男性、女性関わらず子供、成人でも必要ですが、
特に妊娠女性は胎児の分も適切に栄養を付加的に摂る
必要があることと、
葉酸は細胞分裂の根幹にかかわる遺伝子の合成に
関わるエッセンシャル(極めて重要な)物質であること、
また、日本の現代の食事では
食生活によっては不足しがちな栄養素であること。
これらが議論の的になることと関係してます。
ここまで重複的に関わってくると
さすがに一部で異常がでるリスクが出てくる。
ということです。
当然、程度の差はあれ、妊娠中期、後期、
出産後の新生児、乳児、幼児、子ども、青年。
いずれでも必要になります。
葉酸の機能はビタミンB12でも補えますが、
葉酸は核酸の合成において高いレベルで必須の栄養素です。
これは外因的に摂る必要があります。
葉酸が不足するときのシグナルは
栄養が取りにくい末梢部に現れると思うので、
手足の爪の形成に異常が出ていて
自分の食生活を振り返ったときに
葉酸が不足しているようだと
食生活を見直すか、
適量の葉酸サプリメントが必要になります。
葉酸はDNA、RNAの合成に関わるため
遺伝子構造の健全性に関わります。
不足すると遺伝子修復のために合成に
より葉酸が優先されて使われるため、
細胞の増殖、その際の核酸の合成に異常がでます。
これが、
- 赤血球の異常(貧血）,
- 免疫機能の低下
- 神経発達の遅れ
だけではなく、細胞の増殖に異常がでるので
この記事で問題とする
- 顕性がん(Overt childhood cancer)
このリスクも挙げてしまいます。
１歳までは母乳で育てると思いますが、
その母乳にも葉酸が含まれますが、
それは母親が葉酸を摂取している場合です。
また、母乳が出ず、人工乳を使う場合には、
葉酸のサプリメントは検討されるかどうか？
市販の人工乳は、乳児の成長と発達に必要な
栄養素が適切に配合されており、
葉酸も含まれています。
日本新生児成育医学会（旧：日本新生児学会）から、
人工乳使用時に
葉酸サプリメントの追加摂取を推奨する
具体的な見解は示されていません。
このようです(Open AI)。
離乳後、段階的な離乳食訓練を経て、
麺類も含めて、精製された穀物中心の生活を送ると
特に低年齢の子どもは葉酸が不足する可能性があります。
上述したこと、他の記事を総合的に考え、
- 腸内細菌(腸組織の保護、免疫系の発育)
- 健全な細胞、組織成長(良質なたんぱく質)
- 特に脳の健全な成長(不足しがちな葉酸)
これらを含めて考えると
納豆は味が好意的に受け入れられるのであれば、
特にこれを読んでいるあなたが日本人なら、
日常的に摂取する検討の価値のある食材です。
1パックに含まれる納豆(50g)あたり
葉酸が約50µg
あとは、卵(卵黄)、
卵黄1個（約17グラム）には
おおよそ 150 µg（マイクログラム）
これで、200μg程度とれます。
卵は、たんぱく質源としては優れています。
私は、特に朝食に良いものを食べる事が
重要だと思っています。
日本人であれば、食文化を考慮し、
もし、味が好きであるならば、
納豆は朝食の定番としておすすめしたいです。
実は、DNA、RNAの修復、合成は
どちらかというと寝ているときに生じている
という評価もあります(Open AI)。
ただ、体の物質構成比として
水の次に多いたんぱく質を
多く必要とするのは起きている時間ですし、
活動のためのエネルギーも必要です。
環境からのストレスがかかるのも起きている時間です。
消化には一定の時間がかかるので
起きている時間のエネルギー源、
ストレスに対する(即時的)対応のための源として
重要なのが朝ご飯です。
特に子供は成長期であり
物質的需要も多く重要です。
従って、
朝、急いで、精製された穀物だけで
済ませるのではなくて、
子どもにはちょっと眠いけど、
しっかり、朝食の時間を用意して、
お父さん、お母さんと一緒に
良いものを食べてほしいです。
栄養素をどのタイミングでとるかというのは
血糖値をどういったタイミングで上げたらいいか？
といったことも関係すると思いますが、
特に葉酸や脂質など栄養素による
神経系などの細胞の可塑性の構築や
体細胞も含めた遺伝子修復などは
起きている時間、寝ている時間、
休むことなく起きていると思われるので
他の栄養素も含めて、
常時ある程度血中に存在する状態がいいと思います。
ただ、ずっと一定がいいかもわかりません。
例えば、
糖は24時間の中で
血中濃度がある程度、揺らぎます。
私の今の見解は、
日常ある程度血糖値を上下させることは
急激な変化は良くないものの重要である
という立ち位置にいます。
だから、夕食はどうでもいいか？
というと少なくともそうではないと思いますが、
タイミングからして
一番低血糖になるのは朝ですから、
そして一番活動性があがる昼間の
一番、直前に取るのが朝食ですから、
その活動や様々な外的ストレスに対応するために
朝食を少なくとも疎かにしたくない。
ということがあります。
これは特に成長期の子供に対していえます。
西洋の地中海食でもパンを中心とした
最適な組み合わせは考えられると思います。
ただ、せっかく日本人で
良い食材を安く買える環境にあるので
その食習慣が嫌いで苦痛でないならば、
味噌汁なども含めて、
伝統的な日本食を見直すことも
検討として価値があるとは思います。
2. 生物学的ストレス
2.1 感染ストレス
トキソプラズマ症は、
トキソプラズマ（Toxoplasma gondii）という
アピコンプレクサに属する
一属一種の寄生性原生生物（原虫）
これにより起こされる感染症です
トキソプラズマは
ほぼ全ての温血脊椎動物（哺乳類・鳥類）に感染能を持ちます。
但し、トキソプラズマ（Toxoplasma gondii）は
通常、人から人に直接感染することはありません。
感染ルートは以下です。
- 動物から人への感染（食物媒介）
最も一般的な感染経路は、
感染した動物（特に猫）の糞に触れることによってです。
猫がトキソプラズマに感染していると、
その糞便に卵胞（オーシスト）が含まれ、
これを人間が誤って摂取することで
感染する可能性があります。
また、生肉や加熱が不十分な肉（特に豚肉や羊肉など）を
食べることも感染源となり得ます。
但し、糞から動物や人が感染する場合には
糞にオーシストと呼ばれる休眠構造体が必要で
それを形成する動物が限られます。
- ネコ科の動物
これらです。
従って、犬を散歩させて、誤ってネコ科の糞に触れて
犬がトキソプラズマに感染したとしても
その犬から排出された糞を人が触って、
そこから経口して感染することは
非常に確率が低いです。
ただ、トキソプラズマに感染している野生動物を
実際に生の肉として食べるときには
オーシストを作る有無関係なく、
ヒトに感染するので注意が必要です。
- 母子感染（胎盤を通じて）
妊婦が初めてトキソプラズマに感染すると、
胎盤を通じて胎児に感染することがあります。
これを「先天性トキソプラズマ症」と呼び、
未熟児や奇形などの障害を引き起こすことがあります。
トキソプラズマ（Toxoplasma gondii）の感染ルートは
口腔、食道、消化器です。
これが消化器系を通じて体内に入り、
腸内で孵化し、その後血流に乗って全身に広がります。
トキソプラズマ（Toxoplasma gondii）は、
人間が感染した後、主に以下の場所に生息します。
- 筋肉組織
トキソプラズマは、体内に侵入後、
最終的に筋肉組織にシスト（嚢胞）を形成します。
これらのシストは、感染が慢性化する一因となり、
長期間にわたって体内に存在することがあります。
特に横紋筋（心筋や骨格筋など）にシストを作り、
感染が続きます。
- 脳
トキソプラズマは、脳にもシストを形成します。
脳内での感染は、しばしば無症状ですが、
免疫力が低下しているとき
（例えばHIV感染者や免疫抑制薬を使用している人々）に、
トキソプラズマによる
脳炎（トキソプラズマ脳炎）を引き起こすことがあります。
- 眼
トキソプラズマは眼にも感染することがあります。
これにより、網膜炎が引き起こされ、
視力に影響を及ぼす可能性があります。
これは「トキソプラズマ網膜炎」と呼ばれ、
免疫力が低下しているときに発症しやすくなります。
Toxoplasma gondii の嚢胞（シスト）内には、
多数のトキソプラズマの
シスト内小体（ブラディゾイト）が存在します。
これらのブラディゾイトは、
嚢胞内で非常に高密度に存在し、
一般的に1つの嚢胞に数十個から数百個の
ブラディゾイトが含まれます。
このブラディゾイトがトキソプラズマ細胞と呼ばれ、
トキソプラズマの最小単位です。
基本的に不活性であるにしろ、
細胞内で生息するためにはエネルギーが必要です。
細胞内の代謝のバランスが崩れることによって
最終的には細胞核の遺伝子発現のバランスも崩れます。
基本的に余計な生命が何百個も存在しますから
それが代謝的に休眠状態にあったとしても
細胞全体でみれば、余分なエネルギーが必要です。
そのためには基本的に
細胞核の遺伝子発現を活性にして
エネルギー源となるたんぱく質源を多く発現する
必要があります。
それによって、エピジェネティック因子も含めて
遺伝子構造が崩れやすい。ということはあると思います。
HIVなどと同じように
多くの人の体内に共生できるというのは
がんの休眠と同じように
不活性な状態で細胞内に生息できるからです。
トキソプラズマもそういった性質があります。
ただ、不活性とはいっても
単一細胞でみれば、影響がないわけではありません。
明らかに細胞に問題が出れば、
免疫細胞、細胞間、細胞死などで
そういった細胞は駆逐される可能性がありますが、
仮に未分化の細胞に一旦感染して、
それで遺伝子構造を傷つけてしまうと
分化、増殖後に娘細胞に
トキソプラズマの細菌としての実態はなくても
遺伝子構造に感染時に生じた損傷を引き継いでしまう。
ということになります。
従って、多くの人に感染して
顕性の症状として現れにくいといっても、
脳神経系は、筋組織、眼と並んで
メインの感染細胞ですから、
脳腫瘍リスク、既往歴のある人は
このウィルスに対する特別な配慮が必要です。
すでに感染しているなら仕方がないです。
ただ、感染は量という軸があるので
感染ルートが
- 感染した動物のフン
- 生肉
これらです。
従って、特にネコ科の野生動物のフンは手で触らないこと。
肉を食べるときには生肉を避けて、
きっちり火を通すこと。
これらは生活の中で意識してできることです。
このトキソプラズマは脳神経系に走化性がありますから、
癌化する増殖性を持つ脳の未分化の細胞や
星状膠細胞に感染すれば、
その細胞の癌化の素因の一つとなります。
実際にトキソプラズマのメタ分析では
- Gliomas (OR: 1.64, 95%CI, 1.15-2.33)
- Meningioma (OR: 2.30, 95%CI, 1.0-5.27)
- Other types of brain tumors (OR: 2.19, 95%CI, 1.02-4.71)
このようになっています(19)。
ここからはすごく大切なことです。
よく検討してみてください。
従って、少なくとも
(小児)脳腫瘍既往歴のある人は
動物は確かにセラピーの効果はありますが、
特に猫をペットとして飼うことは避けたほうがいい。
かもしれません。
なぜなら、人から人への感染は稀だけど
動物から人への感染があり、
ネコ科の動物の場合は糞から人の手に細菌が付き
それを誤って口腔に入れることで
その猫がトキソプラズマに感染していた場合に
糞にオーシストがあった場合、
量という程度は存在しますが、感染します。
猫と一緒に生活すれば、糞の処理が常にあります。
そういう機会が多いということは
日常的に感染のリスクがあるということです。
細菌の感染というのは
ウィルスの感染と共に感染の有無だけではなく
感染の「量」という軸が存在します。
猫を含めてトキソプラズマ感染のリスクの高い
動物と共に生活をするということは、
特に脳腫瘍、精神疾患も含めて
脳に疾患のある人は良く検討したほうがいいです。
少し強い言い方になりますが、
小児脳腫瘍の罹患歴のある人は、
特に猫を飼うことは避けてほしいです。
これはより安全をみていっています。
というのは、
猫がトキソプラズマに感染する主な経路は、
生肉や感染した動物（特に小動物）を食べることです。
従って、
ペットとして飼う猫は生まれてから
主に生活のするのが家の室内で、
餌が管理されている限りにおいては
感染率が非常に低い可能性があります。
ただ、どこで何を食べるかというのを
完全にコントロールできるわけではありません。
一度感染すると終生免疫が継続するが、
感染率は国・地域・年齢によって異なります。
食肉習慣やネコの抗体保有率、衛生状態などが
複雑に関連すると考えられます。
ブラジル、フランスなどで感染率が高いとされています。
世界的に見ると
全人類の1/3以上（数十億人）が感染しているとされ
非常に広く蔓延していることが知られている。
健常者が感染した場合は、
免疫系の働きにより
臨床症状は顕在化しないか
軽度の急性感染症状を経過した後で、
生涯にわたり保虫者となる。
しかし、HIV感染患者などの免疫不全者には
重篤な症状を引き起こすため、
十分な注意が必要であります。
また、妊娠中の女性が感染することにより
起こる先天性トキソプラズマ症は、
死産および自然流産だけではなく
子どもに精神遅滞、視力障害、脳性麻痺など
重篤な症状をもたらすことがあります(18)。
全人類の1/3以上が感染しているというデータがあると、
特に出産を考えている女性は、
ものすごく不安に感じると思います。
それについて、できるだけ明らかにします。
大事な事なので、よく考えて読んでください。
トキソプラズマは
新型コロナウィルスのように
宿主細胞内で命をつなぐことをします。
そういう意味で細菌なのですが、
腸内の粘膜にいるような細菌とは違い、
脳、筋肉、眼といった特定の組織の細胞の中に
膜を作ってその膜内で細胞と共生している形となります。
例えば、
あなたが小さい時に野生の猫の糞をさわり、
その糞の中の細菌を十分に洗い流すことなく
食事をしてしまい、消化器に入ってしまった。
そこから感染が続いているとします。
でも、そこから10年以上経過し、
今の安定期、慢性期では
量として循環器を回っているよりも
特定の細胞内で落ち着いているほうが量が多いはずです。
なぜなら、細菌も命をつなぐ必要があるからです。
血液内では生存のための有利な環境を築けません。
しかし、今、もし、あなたが
大切な人との子を胎内に授かっているとします。
そうした状況にあって、
「今、新たに」トキソプラズマに感染すると、
その菌はリアルタイムで循環器を周り、
一部は、絨毛組織を超えて胎児に到達してしまいます。
なぜなら、急性期だからです。
それが垂直伝染(Vertical transmission)です(20)。
だから気を付けないといけないけど、
妊娠女性の中にはさらに
猫をペットを飼っている人もいると思います。
今、結構、多いですよね。
でも、その問題が少なくとも
日本で顕在化していないことと
日本のペットとしての猫は
感染源となる餌が高度に管理されているので、
そうした感染の確率がかなり低いということだと思います。
ただ、わかりません。これは程度の問題なので。
従って、特に妊娠中、さらにいえば妊娠初期は
猫の糞の処理は旦那さんに任せてください。
それが無理であれば、
猫の糞を処理した後は
必ず、手をしっかり洗うようにしてください。
お節介(出しゃばって世話を焼くこと)ですが、、、
日本の食肉も餌が管理されています。
一番気を付けないといけないのは
鹿、イノシシなどの野生の動物の肉を食べるとき。
その肉が十分に焼けていない状態で食べると
感染する可能性があります。
あるいは、登山やキャンプなどに行くとき
野生動物のフンなどには注意が必要です。
ネコ科の動物のフンがある可能性があるからです。
特に妊娠女性は
- 野生の肉は避ける
- 自然活動をするときには糞に気を付ける
- 自然に触れた後は手を良く洗う
ということです。
より慎重に対策するのであれば、
- 一般的な食肉も生では食べない
ということです。
次に、風疹です。
風疹（rubella）は、
発熱、発疹、リンパ節腫脹
これらを特徴とするウイルス性発疹症です。
症状は不顕性感染から、
重篤な合併症併発まで幅広く、
臨床症状のみで風疹と診断することは困難な疾患です。
風疹に感受性のある妊娠20週頃までの妊婦が
風疹ウイルスに感染すると、
出生児が先天性風疹症候群を発症する可能性があります。
男女ともがワクチンを受けて、
まず風疹の流行を抑制し、
女性は感染予防に必要な免疫を
妊娠前に獲得しておくことが重要です(21)。
風疹ウイルスはTogavirus科Rubivirus属に属する
直径60〜70nmの(+)鎖の一本鎖RNAウイルスで、
エンベロープを有する。
血清学的には亜型のない単一のウイルスで、
E1蛋白質の遺伝子解析によって
13の遺伝子型に分類されている。
上気道粘膜より排泄されるウイルスが
飛沫を介して伝播されるが、
風疹の基本再生算数（R0）は5～7です(21)。
ちなみに新型コロナウィルスのオミクロン株の
基本再生産数は8.2と見積もられています(22)。
ただ、世界的な拡大がみられ、生存している場合
進化の選択則から考えると、
一般的には実行再生産数は上がる方向に行く。
このように思われます。
従って、今、流行している株は
ヒトに脅威を与えるほどかわかりませんが、
実行再生産数はもっと高いかもしれないですが(23)、
新型コロナウィルスのオミクロン株の
流行の仕方を想定すると、
風疹が流行したときには
有効なワクチンがありますが、
ワクチン未接種の状態では
かなり感染のリスクが高いと評価できます。
感染から14〜21日（平均16〜18 日）の潜伏期間の後、
発熱、発疹、リンパ節腫脹（ことに耳介後部、後頭部、頚部）
これらが出現するが、
発熱は風疹患者の約半数にみられる程度です。
また不顕性感染が15（～30）％程度存在します。
3徴候のいずれかを欠くものについての臨床診断は
困難であることに加え、
- 溶血性連鎖球菌による発疹、伝染性紅斑、修飾麻疹、
- エンテロウイルス感染症、
- 伝染性単核球症
これらなど似た症状を示す発熱発疹性疾患や
薬疹との鑑別が必要になり、
確定診断のためには検査室診断を要します(21)。
基本的には予後良好な疾患であるが、
高熱が持続したり、
血小板減少性紫斑病（1/3,000〜5,000人）、
急性脳炎（1/4,000〜6,000人）などの合併症により、
入院が必要になることがあります。
風疹に伴う最大の問題は、
感受性のある妊娠20週頃までの妊婦が感染したことにより、
風疹ウイルス感染が胎児におよび、
先天異常を含む様々な症状を呈する
先天性風疹症候群（congenital rubella syndrome：CRS）(24)
これが出現することにあります。
風疹は
- 上皮細胞
- 内皮細胞
これらに感染します。
内皮細胞に関連した場合、
血管透過性が変化し、
発疹やリンパ節腫脹などの症状が現れる原因となります。
上述したように妊娠女性が感染し、
風疹ウィルスが胎児に多く拡散した場合は
先天性風疹症候群になる可能性があります。
これに罹患すると典型的には
- 成長遅延
- 心臓欠陥
- 白内障
- 聴覚障害
これらの臨床症状が出ることがあります(24)。
細胞レベルの感染でいうと
- 神経細胞
- 心筋細胞
- 眼細胞（網膜や水晶体）
これらの細胞感染のリスクがあり、
順に(神経発達障害、聴覚障害)、
心臓欠陥、
白内障
これらの臨床症状と細胞感染が関連すると想定されます。
胎児の身体はまだ発達段階にあり、
特に神経系の血液脳関門のバリア機能が弱く
発達初期の未分化神経細胞への感染を許してしまう。
ということがあると思います。
一本鎖RNAの風疹ウィルスが感染すると、
成長中の胎児細胞の健康(恒常性)、分化、増殖
これらのために必要な転写・翻訳が
ウイルスRNAの転写・翻訳に置き換わることで、
細胞の正常な遺伝子発現が抑制されます。
基本的に基本再生算数が5～7であり、
外的な環境要因もあるため、
ウィルスの宿主環境内で
どれくらいの増殖力があるかは未知ですが、
胎児の場合は
未分化の神経細胞に感染すると
感染したときに生じた遺伝子構造の変化が
もし、その細胞が細胞死せず、
分化、増殖したら
ある一定の割合で娘細胞に引き継がれること、
さらに、ウィルスのRNA自身が
エンベロープを作り、細胞間を伝染することで
新たな細胞が感染してしまうこと。
これらによって
神経系、心臓などの正称初期の組織の
多くの割合の細胞の機能が障害されるリスクがあります。
また、胎児は免疫機能が発達していませんから、
本来はこうしたウィルスの勢力に対して
免疫機能で対抗してくれますが、
その抑制機能も非常に未成熟なため、
先天性風疹症候群で示される
- 成長遅延
- 心臓欠陥
- 白内障
- 聴覚障害
これらなどの決定的な組織異形成、機能異常。
これらが生じてしまうことになります。
日本の国立感染症研究所が示す
日本の疫学によると
流行する年、時期が明確にあり
最大で35倍程度感染者が変わります。
従って、流行しているとニュースになりますから、
妊娠女性は飛沫感染ですから
流行がみられる時期には
特に妊娠初期は人ごみをさける
マスクの着用といったように
より気をつけることができます。
風疹のワクチンは持続期間は
通常10年以上で場合によれば、
生涯に渡る免疫が手に入ります。
2回接種することで、99%以上の人が免疫を獲得し、
その効果は 生涯持続する可能性が高いとされています。
1994年の予防接種法改正により、
1995年4月からその対象は
生後12カ月以上〜90カ月未満の男女
(標準は生後12カ月〜36カ月以下)に変更になりました。
従って、30歳以下のほとんどの人が
風疹のワクチンを受けていることになるので、
日本において30歳以下の人に関しては
あるいはワクチンを接種した人に関しては
リスクは極めて低い感染症である。
このように評価できます。
サイトメガロウイルス
ヒトサイトメガロウイルス（以下CMV）感染症は、
CMVの初感染、再感染、再活性化。
これらにによって起こる病態で、
感染と感染症は異なることを明確にする必要があります。
通常、幼小児期に不顕性感染の形で感染し、
生涯その宿主に潜伏感染し、
免疫抑制状態下で再活性化し、種々の病態を引き起こす。
このウイルスが感染症を発症するのは
主に
- 胎児（一部は先天性CMV 感染症患児として出生）
- 未熟児
- 移植後
- AIDS患者
- 先天性免疫不全患者
これらなどであるが、
免疫学的に正常であっても
肝炎や伝染性単核症などを発症する場合があります。
従来、日本のCMV抗体保有率は欧米諸国に比して高く、
乳幼児期にほとんどの人が
感染を受けている状態が続いていました。
ところが最近、その状況に変化が認められ、
妊娠可能年齢の女性における
CMV抗体保有率は90%台から70%台に減少していることが、
いくつかの地域における研究で報告されています(26)。
日本で多いのは、日本の気候が湿潤で
サイトメガロウィルスが乾燥に弱いこと。
これが関係している可能性があります。
感染経路は人から人へが主です。
従って、サイトメガロウィルスは
ヒトを主な宿主として
継代、世の中に広く蔓延しているウィルスです。
- 母乳感染
- 尿
- 唾液
これらによる水平感染が主経路であり、
産道感染、輸血による感染、性行為
これらによる感染なども認められています。
初感染を受けた乳幼児は
ほとんどが不顕性感染の形で、
その後数年にわたって
尿あるいは唾液中にウイルスを排泄します。
このことから、
保育園などで子供同士の
密接な接触によって感染を受けたり、
ウイルスを含む尿との接触により感染が成立します。
また、既感染の女性は
母乳中にウイルスを排泄しているため、
母乳は感染源となります。
特に早産児においては、
母体から十分量の抗体の移行を受けずに
出生に至っているため、
初感染から感染症へと発展する可能性が高く、
母乳のみならず、
既感染者からの輸血にも注意が必要です。
サイトメガロウイルス(CMV)は、
- ヒトヘルペスウイルス6（HHV‐6）
- ヒトヘルペスウイルス7（HHV‐7）
これらと同じ
ヘルペスウイルス科βヘルペスウイルス亜科
これに属する。
直径約180nm、230kbp からなる
2本鎖DNA ウイルスで、
ヘルペスウイルス科の中では最大です。
２重層からなるエンベロープを有します(27:Fig.1)。
症状は、
- 低出生体重 - 黄疸 - 出血斑
- 肝脾腫 - 小頭症 - 脳内（脳室周囲）石灰化
- 肝機能異常 - 血小板減少 - 難聴
- 脈絡網膜炎 - DIC
これらなど多彩かつ重篤です。
サイトメガロウィルスは
子どもが母親の子宮内にいるときに生じる
発達脳障がい(Developmental brain disorder)。
これの最も主要な原因であるとされています(28)。
サイトメガロウイルス(CMV)は
- 線維芽細胞
- 血管内皮細胞
- 上皮細胞
- 平滑筋細胞
- 免疫細胞
- 神経細胞(28)
これらに感染する可能性があります(28)。
サイトメガロウィルスが
感染において水に依存するのは
逆に言うと乾燥に弱いのは
はっきりわかっていませんが、
次のことが関係している可能性があります。
- ２重脂質膜(Envelope)の流動性の高さ(29)
- 膜表面の糖鎖の高い密度
実際に細胞内での脂質合成において
多価不飽和脂肪酸の伸長が確認されています(29)。
糖鎖があることは確認されていますが(30)、
その密度が多いどうかはわかりません(58:Figure 3)。
ただ、状況証拠として
サイトメガロウィルスの感染ルートが
唾液、精液、血液、尿、これらなど
液体、水に依存していることから
このウィルスは高い親水性があると推定されます。
また、神経細胞に走化性があることは
このウィルスの親油性、
あるいは上述した脂質２重層が柔らかく、
神経系細胞に多いと考えられる
多価不飽和脂肪酸の構成比が高いかもしれない。
このことが関係している可能性があります。
サイトメガロウィルスが日本で蔓延がみられるのに
疫学的に、社会的に問題とならないのは、
多くの人が免疫系、それによる抗体によって
ウィルスの数を厳格に制御しているからである
と考えられます。
要は、感染の有無ではなく数の変動が重要です。
胎児、新生児などに問題が生じやすい理由は、
特に獲得免疫の未発達により(9:Figure 1)、
サイトメガロウィルスに親和性の高い
抗体の産生能力が低いことと、
特に胎児(もっといえば妊娠初期)の場合には
自然免疫系も含めて、免疫機能が絶対的に低い。
このことが挙げられます。
一方で、
これは(特にDNA)ウィルス全般に
言える事かもしれないですが、
サイトメガロウィルスは2本鎖DNAウイルスで
その存在を継承、つなぐためには
DNAの合成を細胞内でする必要があります。
言い換えれば、細胞内のDNA合成機序を
横取り、奪い取る必要があります。
細胞周期が増殖期に入り、DNA合成が活発になると
サイトメガロウィルスはそれを奪い、
DNA合成しやすくなります。
従って、基本的に
増殖率の高い癌細胞、未分化の神経細胞で
サイトメガロウィルスは数を増やしやすいと考えられます。
ゆえに多くの細胞が細胞増殖期にある
胎児の時期ではウィルスの影響を受けやすくなります。
特にサイトメガロウィルスは脂質膜構成から
神経系に親和性がある可能性があるので、
子どもの脳に影響を与えてしまう可能性があります。
当然、DNA合成に干渉するということは
細胞増殖に相互作用するということなので、
細胞の増殖機能をゆがめる可能性があります。
それが胎児のときに生じ、
さらに、その胎児が脳腫瘍リスク遺伝子を
すでに保有しているとすると
脳腫瘍罹患のリスクを上げてしまうかもしれません。
すでに、サイトメガロウィルスと脳腫瘍の関係。
これについてはわかっていない部分があるものの
関連性が疑われ、総括されています(31)。
ひょっとすると大人も含めて
日本の顕性脳腫瘍の素因の一つとして
サイトメガロウィルスの感染があるかもしれません。
とにかく私としては実態を明らかにする。
その必要があります。
同じように小児白血病においては
サイトメガロウィルスが免疫細胞や血液系の細胞が
感染細胞に含まれることから、
その関連性について疑われます。
白血病に罹患した時点で
サイトメガロウィルス量が特別多いわけではないが、
新生児の時に大量のサイトメガロウィルスに暴露すると
高二倍性の染色体をもつ急性リンパ芽球白血病の
リスクを高めるかもしれないとされています(32)。
これは当然、小児脳腫瘍でも当てはまる可能性があるし、
新生児ではなく胎児ではどうか？
胎児でもより初期に暴露した場合は？
このような疑問が当然生じます。
日本に広く蔓延したウィルスなので
どういった場合に問題になるか
これを定義する必要があります。
多くの日本人は
サイトメガロウィルスの抗体を保持しているので
特異的な獲得免疫がある状態では
サイトメガロウィルスの
活性型(※)としての体内保有量は下がる。
このように考えられます。
(※)
ここで、活性型とは
サイトメガロウィルスが細胞間を伝染できる
エンベロープ(脂質２重層)を形成している状態。
このように定義します。
では、なぜ、サイトメガロウィルスを根絶できないか？
それはサイトメガロウィルス感染細胞が
- 免疫機能
- 細胞間連携(33)
- 選択的細胞死(アポトーシス)
これらなどの駆逐機構から逃避能力があるということです。
癌細胞でいうと、休眠状態で
特に異常を示さないから検知されないということです。
では、具体的にウィルスにおける休眠状態とは何か？
先ほどの活性化の定義とも重なりますが、
ウィルスはウィルスをコードするDNAがあれば、
構成するたんぱく質を含めて
宿主細胞のリボソームで合成することができます。
脂質膜も宿主細胞の機能を拝借できます。
従って、
休眠状態とはウィルスのDNAが細胞内にある状態。
と定義することもできます。
このDNAの合成を起こすのは、
原理的には細胞周期が関わります。
分裂周期に入ると積極的に
たんぱく質を合成し始めるからです。
その時に、連動してウィルスも
完全体となるかもしれません。
とすると、がんの休眠状態のように
活発に細胞分裂しない細胞にウィルスDNAが入ったとき、
そのDNAは確率的に多くの場合、合成されない
ということになりそうです。
もし、そうであるとするならば、
このウィルスは免疫細胞や上皮細胞に感染しますから、
成熟細胞ではない増殖能がある細胞に感染した場合、
免疫機能が過剰に高まって、
免疫細胞に増殖圧が生じた場合、
あるいは創傷、炎症によって
上皮細胞に増殖圧が生じた場合、
それが感染していれば、
細胞は細胞分裂周期に入りますから、
細胞内に存在するサイトメガロウィルスDNAも
タンパク質や脂質膜を合成し始めます。
いわば、活性な状態となります。
だから、活性な増殖能がある癌細胞に
サイトメガロウィルスが感染すると厄介です。
そうすると対策としては
がんの休眠細胞と同じです。
そのまま細胞の増殖圧を減らして
ウィルスDNAをそのままにしておくということです。
できるなら、そのDNAを選択的に
分解してもいいとは思います。
あるいは遺伝子編集技術によって
決定的な欠陥を負わせるでもいいです。
ここからが非常に重要なことで
これは薬学の重要な応用にもつながる可能性があります。
同じく潜伏性がある
- ヒト免疫不全ウィルス(HIV)
- サイトメガロウィルス
これらのウィルスの違いは
前者はRNAウィルス、後者はDNAウィルスです。
サイトメガロウィルスは2本鎖のDNAです。
これらのウィルスが潜伏性を持つための
必要条件は何だと思われますか？
私が考える重要な条件は
- 核酸分解圧から逃れる事
- 核酸構造を守ること
- 核酸構造の寿命を長くすること
これらです。
これらは概念としては重複します。
RNAよりも2本鎖DNAのほうが
おそらく核酸の構造としての安定性が高いので
ウィルスのエンベロープの中の
核酸構造の守られ方が違う可能性があります。
構造を見ると(58:Figure 3)、
サイトメガロウィルスはTegumentというのがあり、
DNAゲノムの周りにNudeocapsidがあります。
一方で、HIVは
単鎖のRNAが２つあり、
その周りにp24、p17という構造によって守られています(59)。
どちらにしても細胞質に露出したら
比較的短い寿命で核酸は分解されると考えられるので
守られていることそのものが重要ですが、
潜伏性の高さを決める重要な要因は
周りにあるシールド構造が
どれだけ頑強に中のDNA、RNAを守れるか？
それに集約されるかもしれません。
そうであるとするならば、
潜伏性を下げるためには
こうしたシールド構造を破壊したい。
このことがあります。
これは核酸そのものを破壊するよりも
選択的にできる可能性があります。
但し、それをすると
DNA、RNAの合成機会のスイッチをいれてしまうかもしれません。
従って、その介入をするのであれば、
その細胞の細胞周期は核酸合成が生じにくい
細胞周期にとどめるような介入が付加的に必要です。
一方、これは薬学に応用できます。
核酸ウィルスの休眠状態から活性状態に起きる
というメカニズムが正確にわかれば、
休眠癌細胞をそのメカニズムを利用して
活性化したときにだけ、細胞死させること。
これが可能かもしれません。
潜伏性のあるDNA、RNAウィルスの
DNA、RNAを癌細胞を細胞死させるそれに置き換えて
同じようにタンパク質でシールドするということです。
これらのウィルスは
おそらく細胞が活性になり、増殖しようとすると
それをハイジャックして、
ウィルスを構成する
おおよそ全ての物質を作ろうとします。
このシステムをそのまま利用して、
中にあるDNAやRNAだけを自在に
好きなコーディングを持つ核酸に入れ替えればいいです。
それが癌細胞の細胞死を誘導するのであれば、
休眠細胞が活性化したときに、
ウィルスが本来なら「今だ！」っていって
数を増やそうとするところを、
それをすり替えて、その細胞を殺すということです。
これはHIV、サイトメガロウィルス
感染細胞の潜伏性にも利用できます。
感染細胞に同じウィルスのようだけど、
核酸だけ人為的に入れ替えた
人工的な良いウィルスを同じ
潜伏性の感染細胞に入れるということです。
その人工的な良いウィルスは
細胞が細胞増殖期に入り、活性化しときに
その細胞を細胞死させるようにプログラムされています。
それによって、HIVが数を増やすきっかけを
根本から絶つことができる可能性があります。
ただ、ウィルスのシールド構造を維持した状態で
核酸だけをうまく入れ替えることができるか？
その手段、方法が現在のテクノロジーで用意されているか？
それについては実務経験がないのでわかりません。
ただ、これだけ蔓延したウィルスですから
風疹ウィルスのように
効果的なワクチンがあればいいですが、
それは現在まだ少なくとも日本にはありません(34)。
現在、神戸大学病院で治験が始められているところです。
風疹ウィルスワクチンのように生涯維持すればいいですが、
サイトメガロウィルスワクチンの場合は
それは期待できないかもしれません。
少なくとも自然感染の時のIgMのレベルは
数か月程度で顕著に低下するとされています。
IgG抗体はわかりません。
確かに効果的なワクチンによって
体の中の量を減らせればいいですが、
潜伏性があるので、免疫機能が低下したときに
再活性化する可能性があります。
特に胎児、新生児、乳児などに対しての
大量暴露は絶対に避けたいですから
それを実現するためにできることは何か？
ということになります。
国立感染症研究所が示しているように、
IgG抗体保有比率が70%に下がっている。
ということは、良いように思えますが、
ことはそう単純ではありません。
抗体を十分に保有していない30%の女性が妊娠し、
もし、その状態で特に妊娠初期に
何らかの経路で大量にサイトメガロウィルスに暴露した。
このような時、抗体がすぐにはありませんから、
胎児に大量に垂直伝搬する可能性があります。
他方で、サイトメガロウィルス量が
その人の免疫機能と密接に関連しているのであれば、
- 一般的な高齢者
- 免疫的疾患のある方
- 何か顕性疾患のある方
はっきりした証拠はないので憶測になりますが、
体の中の(DNAだけも含めて)
サイトメガロウィルスは多いかもしれません。
妊娠時、特に初期には
新婚の時期の人もいて辛いかもしれないですが、
- (旦那さんとの)キス、性行為を避ける
- スプーン、箸など口にする食器は分ける
これらが日常生活でできる対策として考えられます。
仮に何らかの事情で輸血する際にも注意が必要です。
また、生まれて間もない時期には
母乳は健康の上で避けらないですが、
避けられる体液交換を最小にするということです。
特に、おじいちゃん、おばあちゃんは
お孫さんが可愛いと思いますが、
特にスプーン、箸など口に運ぶ食器を共有したり、
口同士でキスなどすることは
おそらく避けたほうがいいです。
私はウィルスは特に蔓延してしまっているものは
感染の有無ではなくて、
(ウィルス)量、程度が重要だと思っています。
日本は湿潤な国なので、生命にあふれていて
植物も含めて、細胞種も多彩ですし、
細胞内に共生するウィルスも同様だと思います。
湿潤なことによるメリットもありますが、
逆に、上述したリスクもあります。
従って、日本では風邪をひきやすい
ということがあります。
特にサイトメガロウィルスは
年長の子ども、成人(の特に健康な人)では
多くの場合、問題となりませんが、
- 胎児
- 新生児
- 顕性がん罹患中の患者さん
- 免疫疾患がある方
、、、
免疫系が未成熟、低下しているときにはリスクが上がり、
脳神経に高い親和性があるウィルスである可能性があり、
特に脳神経系の発達の時期である
胎児、新生児に対しては
大量暴露がないように配慮が必要である。
これは小児脳腫瘍の
予防、治療、予後管理でも同様です。
従って、これを知った以上、
無視できる問題では私の中ではなくなりました。
健康上明らかな問題を胎児、新生児自身が
自然と解消したとしても
特に未分化の状態で感染して
その遺伝子的痕跡が残ると、
蓄積された形で顕性がんの素因となる可能性があります。
あるいは他の脳神経系の
発達障害とも関連があるかもしれません
そうした事実は今は隠れて、
見えない状況かもしれません。
このように１次評価しています。
憶測もあるので、より正確な情報が知りたいです。
2.2 エネルギーストレス
低血糖や酸素不足は、
発達中の脳に直接的なダメージを与える可能性があります。
このことから高齢の方がするような
１日２回しか食事しないとかいうこと。
あるいは、今、私が推奨するように
空腹、低血糖の時間を比較的長くとること。
これは特に
胎児の成長を支援する必要がある妊娠女性、
年少、年長の身体がぐんぐん大きくなる
子ども(成長の)時期は
避けたほうが良いと考えられます。
妊娠時に特に必要な栄養素は
- 葉酸(上述した) + 240 μg/day (400-480 μg/day)
- ヨウ素(※) + 110μg/day (170-240 μg/day)
これらです(35:表1)。
(※)
ヨウ素は
- 甲状腺ホルモンの合成
甲状腺ホルモンは神経系の発達に欠かせない役割を果たします。
ヨウ素が不足すると、神経系の発達が遅れ、
知的障害や発達障害を引き起こすことがあります。
藤田医科大学病院の伊藤先生の資料によれば(35:表1)、
妊娠後期になると胎児(お子さん)の身体が大きくなるため、
身体の50%程度を占めるたんぱく質。
これを妊娠後期では通常の1.5倍くらい
摂取することが推奨されます。
従って、良質なたんぱく源である
魚、鶏卵などを少し多めに
とるのもいいかもしれません。
脂質に関しては脳神経と関連がある
ω3不飽和脂肪酸の量を10%程度多くが推奨されますが、
脂質や糖に関しては
より多く摂取が推奨されるという明記はありません。
ただ、胎児にしっかり栄養を送るための
調整役として働くのが甲状腺ホルモンです。
これが細胞の代謝を調整するからです。
この甲状腺ホルモンの合成に関わるヨウ素は
通常の2倍程度摂取することが推奨されます。
妊娠中のヨウ素の摂取量が過不足ない状態では、
子どもの特に脳神経の発達に関連するかもしれません(36)。
ただ、
ヨウ素の場合は過剰摂取が問題となる可能性もあります。
なぜなら、
海藻類に含まれるヨウ素の量が非常に多いからです。
卵と味噌汁にわかめをいれる食事はいいかもしれません。
とにかく海藻類が多いので、
めかぶ、昆布なども含めて
極端な量を取らないようにして
こまめな摂取を意識するといいかもしれません。
胎児の脳の体重比: 10 ～ 25%
大人の脳の体重比: 2%
子どもが相対的に頭が大きいのは自明ですが
胎児の時には最大で10倍も違います。
従って、
胎児のときに配慮するエネルギー問題において
一番、影響が大きいのは脳神経の発達です。
栄養が不足する場合には程度の差はあれ、
脳神経の発達に影響を及ぼす可能性があるし、
そうしたことは細胞レベルでみれば、
遺伝子構造にも関わるので、
しっかりした栄養管理、ストレス管理は
小児脳腫瘍の予防にもなります。
特に脳の発達に関しては
出生時：大人の脳の約25％のサイズです。
1歳：脳は約50％に達します。
2歳：脳は約75％に達します。
5歳：
脳の容量はほぼ90〜95％に達し、
ほぼ大人の脳のサイズに近づきます。
6〜10歳：
脳の発達は引き続き進み、
神経回路がさらに強化されますが、
容量的には大人の水準にほぼ達します。
このようになるので
特に２歳までは
脳神経の発達を過不足なく支援する必要があります。
脳神経の発達とは細胞レベルでみれば、
脳神経系細胞の増殖と血管系細胞の増殖です。
この時期に
ここで述べている
物理的、化学的、生物学的なストレスが
強く許容値を超えて入ると
細胞は顕性な癌化をしめし、
それが免疫機能や組織連携により排除されず、
積みかさなると小児脳腫瘍になります。
小児脳腫瘍はアメリカの調査では
0-19歳までの子どもの時期に
典型的に好発する年齢層はありません(37:Table 1)。
しかし、
がんは顕在化した癌(腫瘍組織)に発展するまでに
必要とする年月は個人差があり、
場合によれば、数十年に及びます。
従って、発症が年長の子どもの時期にあるから
その素因が胎児や新生児の時期にないとはいえません。
むしろ、癌は悪性度が高いものは増殖性を示すので
神経細胞が成熟化する年長の時期だけに
がんの環境的な素因が集中するとは
少し考えにくい部分があります。
従って、
全ての年齢での脳腫瘍を予防するためにも
脳神経が非常に高い速度で細胞数を増やしていく、
胎児から２歳までの脳神経系の
健全な成長を支援、
さらに過度のストレスがかからないように
ケアすることが大切です。
上述した脳に影響を及ぼす
細菌性、ウィルス性感染症の予防も大切です。
3. 物理的ストレス
3.1 温度ストレス
高熱（特に感染による発熱）は、神経毒性を引き起こし、
神経細胞のダメージを誘発する可能性があります。
発熱すると脳神経では
視床下部のWarm-sensitive neurons (WSNs)が
身体の温度制御をしますが、
この神経細胞自体も環境の温度に敏感です(37)。
異常高熱は神経構造や機能に様々な様式で
有害な影響を与えます(38)。
- 電気化学的脱分極の異常
- 経被膜イオン電導の異常
これらは神経伝達の異常を導きます。
- ミトコンドリア機能の異常
これらです。
特に温度に感受性が高い細胞の物質は
ミトコンドリアと細胞膜です(39)。
40℃以上になると
タンパク質の構造は不可逆となります(40)。
従って、発熱を解消しても
物質的な後遺症が残ります(39)。
循環器系の異常、細菌の転座なども
異常高熱で生じる可能性があります(38:Fig.1)。
このことは逆に
- MRIガイド経頭蓋超音波治療における
脳腫瘍の焼灼の可能性も示唆します。
脳腫瘍は脳神経系の細胞から癌化したものですから
その物質的特徴は脳神経系の形質と
少なくとも一定、類似します。
もし、神経系細胞が熱に感受性高いのであれば、
逆にその異常細胞、すなわち癌細胞を
死滅させるときには、
比較的低い温度、短い時間で
脳腫瘍を細胞死させることができるかもしれません。
但し、
放射線同様に熱的損傷が大きければ
オフターゲットのリスクも大きくなるため、
照射のより高い正確性が求められます。
これらは、私を含めた装置開発側の
ハードウェアの制限。
これに関連することです。
従って、脳神経が特に発達するまでの
胎児期には妊娠女性の発熱、
分娩後は子供(お子さん)自身の発熱。
これらに注意を払う必要があります。
特に通常はほとんどない40℃を超えるような発熱は
脳神経系に不可逆的な損傷を与える可能性があり
注意が必要です。
子どもの脳神経のリスク因子のうち
感染症とそれに関わる発熱はリスクが高いので
それについては省けないので、
少し詳しくいかに記述します。
--
子どもにおける39℃以上の発熱のリスクがある
症状を以下に列挙します。
1- インフルエンザ
高熱（39℃以上）が急に出ることがあり、
特にA型インフルエンザは急激に発症します。
インフルエンザワクチンは
生後6ヶ月から接種が可能です。
今は注射じゃなくても
鼻から投与可能のものもあります。
インフルエンザは感染そのものへの効果は
新型コロナウィルスのmRNAワクチンに比べて
緩やかかもしれないですが、
重症化を防ぐ効果はあるとされています(52)。
2- 細菌感染
2.1- 肺炎（特に肺炎球菌やインフルエンザ菌によるもの）
肺炎球菌は厚生労働省の発表によれば
2022年は髄膜炎を含む重篤な肺炎球菌感染症は
10万人当たり4.8人程度みられ、
肺炎球菌ワクチンの定期接種等が開始される前の
2008～2010年と比較して
８割程度減少していると報告されています。
かなり効果があって喜ばしいです。
初回接種については
生後2ヵ月以降（～7ヵ月まで）の間に接種を開始し、
27日以上の間隔をおいて3回、
追加接種については
初回接種終了後に3回目の接種を行ってから
60日以上の間隔をおいて1回の接種を行います。
5種混合ワクチン
- ポリオ
- 百日せき
- 破傷風
- ヒトインフルエンザ菌感染症（Hib感染症）
- ジフテリア
これらのような重篤な疾患の予防ができます。
生後2か月から初回の接種を行い、
一定期間を経て追加の接種を行います。
Hib感染症は、
ヘモフィルスインフルエンザ菌b型
（Haemophilus influenza type b）
この細菌によって発生する病気で、
そのほとんどが5歳未満で発生し、
特に乳幼児で発生に注意が必要です。
主に気道の分泌物により感染を起こし、
症状がないまま菌を保有（保菌）して
日常生活を送っている子どもも多くいます。
この菌が何らかのきっかけで進展すると、
肺炎、敗血症、髄膜炎、化膿性の関節炎。
これら重篤な疾患を引き起こすことがあり、
これらを起こした方のうち3～6%が
亡くなってしまうといわれています。
また、特に髄膜炎の場合は、
生存した子どもの20%に
難聴などの後遺症を残すといわれています。
肺炎球菌ワクチンと5種混合ワクチンの接種は
(しっかりした国のワクチンプログラムが用意
されているのですから)強く推奨されます。
2.2- 尿路感染症
尿路感染症は性器から尿路に逆行して
感染症をおこします。
従って、性器暴露量の高い、
尿道口が肛門に近い女性のほうが
尿路感染症のリスクが3-5倍程度高いです(48)。
原因の80%は大腸菌です。
尿中で長時間生存しやすく、
特に膀胱内で増殖しやすいため、
尿路感染症の主な原因となります。
大腸菌は腸内細菌の一つなので
便として一定生存した形で排出されます。
従って、お母さんは既知かもしれないですが、
特にお父さんは、
お子さんのオムツを変えるときに、
特に娘さんの場合には、
便が尿道に行かないようにしないといけません。
オムツの交換頻度も大切です。
2.3- 髄膜炎
髄膜炎は、通常、感染が脳や脊髄を包む
髄膜に広がることによって引き起こされます。
髄膜炎を引き起こす原因としては、
細菌、ウイルス、真菌などがあります。
発熱という観点でいうと
細菌、ウィルスなどの感染症は
免疫機能が反応するので
それに伴い体は発熱(fever)すると思いますが、
要は、その程度です。
例えば、日本で流行が顕著である
ワクチンで完全に近い形で防ぐことができない
インフルエンザも
新生児においては髄膜炎のリスクがあります(49)。
情報源はなく、憶測になりますが、
自律神経を高め、
感染源を消滅させるために働く
攻撃型の免疫細胞の機能を高めるための
信号を出すのは視床下部です。
この時、視床下部は体温の制御も行い、
それによる発熱(fever)も伴います。
特に、新生児において、
免疫機能が十分ではないですから
こうした制御が働きにくい事が、
異常な温度上昇のリスクを上げるかもしれません。
子どもは一般的に高熱を出しやすいです。
さらに、髄膜炎の場合は
炎症を起こす部位が脳と脊髄を覆う膜部分のなので
視床下部への制御不全に対する影響は
少なくとも体の末梢部の関節などの炎症よりも
解剖学的位置関係から考えて大きいかもしれません。
子どもにおいて特に
呼吸器、消化器から病原菌、細菌を
上皮組織の下の免疫細胞がある間質や
それを超えて内側にある
血液中に侵入させないようにすることは
基本的な事であり、
これが本来健康である子供の
健康を著しく脅かす、
世界共通の疾患でもあります。
組織も完全ではなくて、
免疫機能の発達も遅れていますから、
より厳格な対処が必要です。
ベースラインとしてあるのがワクチンですが、
流行がわかるものに関しては
流行している時期に
ヒト伝染による感染症ならば、
人が集まるところに行かないとか、
感染経路をできるだけ閉じることがあります。
子どもは外に出で
元気に遊ばないわけにはいかないですし、
それをしないと心身の健康もないので、
難しい問題ですが、
重度の発熱(Severe fever)は
特に年少の子どもに関しては
脳神経系の保護という観点からは避けたいです。
2.4- 敗血症（細菌による全身感染）
敗血症は細菌の血液内の侵入によって生じます。
これが生じているということは、
救急医療が必要なくらい
命を脅かす可能性のある緊急事態なので
それに発展するまでに
なんとかリスクをシャットアウトして
未然に敗血症、敗血症ショックを予防したいです。
小さい子供が敗血症になると
脳に後遺症を残す可能性があります。
2.5- 急性中耳炎（細菌感染が原因の場合）
急性中耳炎の多くは、
風邪やインフルエンザなどの
上気道感染症が原因で発生します。
上気道の炎症によって耳管が腫れると、
耳管の排水機能が低下し、
中耳内に液体がたまり、
細菌は水分の多い環境を好みますから
そこで細菌が繁殖しやすくなります。
子どもは耳管が比較的短く、水平に近いため(53)、
重力が働きにくく、
上気道感染が中耳に広がりやすいです。
さらにアレルギー性鼻炎は
中耳炎と関連性があることから(50)、
アレルギー性鼻炎を保有している子供が
インフルエンザに罹患したときに
中耳炎に罹患しやすく、
それに伴い発熱が重篤化するということ。
これはあるかもしれません。
2.6- 扁桃炎、扁桃周囲膿瘍
鼻腔や口腔にいくつか扁桃腺があります。
そこはリンパ節がありますから、
免疫細胞が集まっています。
そこが炎症を起こすとは
免疫細胞が強く働いているということですから、
それに伴い体の発熱する可能性があるということです。
インフルエンザウィルスや
身近な黄色ブドウ球菌でも生じます。
ここでは黄色ブドウ球菌について考えます。
ウィルスも細菌も基本的には同じで
インフルエンザウィルス、コロナウィルス、
黄色ブドウ球菌、大腸菌などのように
ヒトと共生して、密接に関わる細菌においては
感染の「有無」よりも「量」が問題になります。
もっと言えば、時間当たりの量です。
従って、
離乳して、普通の食事を
多く提供するようになって間もない、
まだ年少のころには、
上述したようにウィルスや細菌性の感染症。
これに一定、気を払う必要があります。
その際に必要な考え方は
上述した常在しているウィルス、菌に関しては
できるだけ量を減らす。
同じ量ならその暴露時間を長くする
という考え方が当てはまります。
黄色ブドウ球菌は人の皮膚に共生していて、
菌膜(Biofilm)を作って
液状の連続な生息域(コミュニティ)を形成するので
比較的、乾燥に強いです。
当然、人の手にもいることなります。
黄色ブドウ球菌は食中毒や
この節で述べる扁桃周囲膿瘍とよばれる
口腔に膿がたまる疾患の原因となります(51)。
明らかな嘔吐などの食中毒はなくても
軽い胃腸の不調などは
その一部においては
マイルドな黄色ブドウ球菌の侵入。
これが関連している可能性もあります。
子どもは消化器の機能が
組織学的にもまだ未熟なので、
大人のようにはいかないので、
短時間の大量暴露は少なくとも避けたいです。
でも、それをゼロにすることはできません。
これらは口腔、食道、消化器を介しますから
食事を通じて、流入、感染することになります。
そうすると調理、提供する条件を
特に実際の一般的な食事を与え始めた、
年少の子どもに対しては
大人よりも慎重に考える必要があります。
基本的に
- 高たんぱく質
- 高脂肪
これらの食品は細菌の物質構成の主要なもので
栄養源として利用でき、繁殖しやすいといわれています。
従って、脂肪分の多い青魚、豚肉などもあるし、
マヨネーズがついた卵製品などもあります。
ここで、私の失敗談を話します。
一昨日、昨日と調理済みの食材を余らせてしまって
一昨日はマヨネーズをつけたまま、
冷蔵庫で一晩保存して、朝食べました。
それを２日続けました。
冷蔵庫とはいえ、胃腸の調子が悪い時には
細菌は有無ではなくて、量なので、
その量の観点から
リスクがあることは避けたほうがいいです。
しかも、非常に良い刺身があったので、
それも調子にのって購入してしまった。
冷蔵しているとはいえ、
生魚もどうかなと思う部分があります。
胃の調子が悪いといっても
何も食べないわけにはいかないので、
まあ、リスクの高いことは考えて避ける
ということを考えなくてはいけません。
後は食材を切るときに手を洗わずに
生の手でブロックの刺身を切った
ということもあります。
従って、今調子が悪いのが
何が原因かわからないけど
自分の食生活を振り返ったときに
リスクは積みあがっている部分があります。
ちょうど、消化器に関わる感染症の記事を
普段の生活まで踏みこんで書いているので
自分自身がまさにそういう体験をしている
かもしれないので、ちょうど良かったです。
今日、こうやってお子さんのために書いて、
自分に対する教科書にもなっています。
私も40代の一人暮らしの男性のなので
清潔面とか女性のように細かいところまで
気が回らない部分もあります。
今、こうやって重要な活動、仕事を
毎日、長時間しているので
細かい掃除とかできないところがあって当然です。
黄色ブドウ球菌は、手にいますから
今、100円均一ショップで
ポリエチレンの使い捨ての手袋が売っています。
最大で120枚/100円くらい入っています。
調理する際に、手を洗うことも重要ですが、
生の食材を扱う前に、
ポリエチレンの使い捨ての手袋をつけることで
黄色ブドウ球菌が食材につく
リスクを減らすことができます。
気になるなら、まな板の上も
サランラップなどを引けばいいかもしれません。
そんなに潔癖になる必要はないけど、
こういったことは安価な道具による工夫なので
手を隅々まで数分かけて洗うとかよりも
簡単に習慣的にできるということがあります。
他方で、黄色ブドウ球菌は、
温度が20℃〜37℃の範囲で最も活発に繁殖します。
このため、食材が室温や温かい状態で放置されると、
菌が繁殖しやすくなります。
従って、調理済みの食材、
特に高たんぱく、高脂肪のものを
長く放置するというのはリスクが高まります。
基本的に調理したらすぐ食べたいけど、
そうはいかない場合は、基本、冷蔵保存です。
温度が低いほうがいいですから、
冷蔵庫の空間の中でも
より低温になるところがいいです。
黄色ブドウ球菌は、
食品の中心部を75℃で1分以上加熱すると殺菌できます。
ただし、黄色ブドウ球菌が産生する
エンテロトキシンは熱に強く、
100℃で30分間加熱しても壊れないため、
加熱調理しても安全とは言えません。
エンテロトキシンは毒素で、
腸管毒とも呼ばれます。
エンテロトキシンを摂取すると、
神経系に作用して嘔吐や下痢などの
急性胃腸炎症状を引き起こします。
症状は
食後2～4時間後に激しい嘔吐が起こるです。
但し、問題は細菌暴露量でゼロにはできないので
毎日、潔癖になる必要はないけど、
特に小さいお子さんがいる人は、
簡単にできる対策は並列してやりましょう。
ということです。
(本当に、大きなお世話ですが、、、)
基本的に食品を扱う仕事をしてる方なら
周知のことだと思いますが、
私は生命科学を知っているので
その観点を含めて内容を紹介しました。
(以上、子どもの発熱に関して)
--
魚の脂であるω3不飽和脂肪酸は
Arachidonic acid C19H31COOH
これで -50℃です(41:Table 17.2.1)。
従って、非常に融点が低いです。
従って、魚にω3不飽和脂肪酸が多いといっても
これだけ低い融点だと
全てがアラキドン酸なら
完全に液体となってしまいますから
一定の飽和脂肪酸を当然、含んでいます。
ゆえに、魚中心の食事をしても
飽和脂肪酸を摂取できない
ということは考えにくいです。
一方、飽和脂肪酸の融点は44～63℃です(41:Table 17.2.1)。
脂質膜の構成によるのですが、
温度が高くなると、
また、ω3不飽和脂肪酸の構成比が高いと、
発熱したときの神経細胞の
脂質膜崩壊のリスクがあがります。
一方で、
胎児から２歳まではこの
ω3不飽和脂肪酸の構成比が大人に比べて
高い可能性があります(42,43)。
脳神経細胞増えるということは
それだけ新たに細胞膜を合成する必要がありますし、
大人になれば、すでに構築した
神経細胞は多くは残りますから、
新たに多くの表面積を誇る
脳神経系の脂質膜を合成する必要は、
細胞膜のエンドサイトーシス(回収)、
エクソサイトーシス(追加)があるので
一定の物質回転はあると思いますが、
子どもに比べて低いです。
従って、
子どもの脳の発達時期において
栄養摂取の上で(良質な)脂質量を
特に多くとる必要がある。
このようなガイドラインはありませんが、
体の重量比が高い脳が発達している中で
神経細胞は表面積が大きく脂質需要が大きいので
程度はあると思いますが、
潜在的には脂質需要は高いと思われます。
また、ω3不飽和脂肪酸の量が多ければ、
これは融点が-50℃ですから、
融点の高い飽和脂質膜と複合体を形成するとはいえ
重篤な発熱(Severe fever)によって、
脳神経系が温度上昇すると脂質膜が溶けて、
崩壊する可能性があります。
端的にいうと、
子どもの神経系の細胞は熱に弱い。
このようにいえるかもしれません。
そうすると異常な高温(体温)とその持続性。
これは脳機能をミトコンドリア、
その器官内にも存在するたんぱく質の
不可逆的な変性以外にも
上述したように細胞膜を傷害する可能性があります。
この点からも
子どもの重度の発熱、長期間の発熱。
それは脳神経の健全性を支えるうえで
過渡的であっても避けるべきです。
大なり小なり後遺症が残る可能性があります。
少し観点を変えると
胎児、２歳までの脳の発達時期に
脳の神経細胞の柔軟性を支援する
ω3不飽和脂肪酸を過不足なく、
いや、やや多めに提供することは
発熱に対する脂質膜のリスクは高まりますが、
その子の脳の発達、知的機能、運動機能を
強力に支援する可能性があります。
なぜなら、脳神経系の細胞そのものの基礎。
これを合成している時期だからです。
従って、
特に胎児、授乳期が長くて早期で重要です。
魚油のサプリメントは
母乳のω３不飽和脂肪酸の濃度を上げた
という報告があります(44)。
従って、母親が妊娠してから
産褥(さんじょく)、すなわち
出産後に妊娠前の状態に戻っていく期間を経て、
離乳期までにおける食生活。
これは、子どもの脳の発達に
私たちが想定している以上に
影響を与えるかもしれません。
DHA(ω３不飽和脂肪酸)だけではなくて
主要栄養素、微量栄養素、機能性物質。
これらを過不足なく、すんわち
おおよそ日本産婦人科学会が
ガイドラインとして定めた量を
サプリメントを含めて
バランスよく摂取することは
特に脳神経系の75%程度を決める発達に
少なからず垂直伝搬、授乳を通じて
お子さんに影響を与える可能性があります。
(確かに、大きなお世話ですが。)
ただ、これは小児脳腫瘍の予防のために
ここまで詳しく突っ込んで書いている
側面があるので、理解していただきたい。
こういったことはすでに世界で着目されていて
ω３不飽和脂肪酸のサプリメントを
妊娠女性がとったときに
子どもの発達にどういった影響があったか？
それについての報告が複数あります。
効果があったという報告(45,46)と
効果がなかったという報告にわかれます(47)。
いずれもサプリメントです。
どれくらい胎児の脳の細胞膜に
酸化など劣化しないで届いたかわかりません。
たとえば、脂溶性のビタミンである
ビタミンＥと一緒にとれば、どうか？
という話もあります。
例えば、将来的には
生まれて間もない新生児の尿をいただいて、
細胞外小胞を取得して、
神経系細胞由来の細胞外小胞を分離して、
その細胞外小胞の脂質膜の構成を分析することで
より正確にω3不飽和脂肪酸が
本当に子どもの脳に構成として作用しているか？
このエビデンスを取ることができるかもしれません。
それは、ものすごく知りたいし、調べたいです。
3.2 放射線ストレス
特に小さいころの脳神経系への放射線ストレスは
その子の成長を強力に阻害するため、
通常、小児脳腫瘍があっても
２歳以下であれば、放射線治療は対象外となります。
神経細胞の分裂やDNA修復に影響を与えます。
日常生活で曝露される放射線量は非常に低く、
通常は1年あたり約2～3ミリシーベルト（mSv）程度
とされています。
これは、放射線による
健康リスクを引き起こすほどの高い量ではありません。
4- 心理的ストレス
心理的ストレスが脳神経系に与える効果は多様です。
4.1- 神経突起の萎縮
長期的なストレスにより、
海馬や前頭前皮質の神経細胞で
樹状突起の萎縮が観察されることがあります。
この萎縮はシナプス数の減少や、
神経回路の再構築につながる可能性があります。
4.2- 神経細胞死
過剰なストレスが続くと、
神経細胞にアポトーシス（計画的細胞死）が
誘導されることがあります。
4.3- ストレスホルモン過剰分泌
海馬などの脳領域の神経細胞が損傷を受けやすくなります。
神経細胞のカルシウム恒常性を乱し、
神経伝達に影響を及ぼします。
4.4- 活性酸素の発生
ストレスにより活性酸素種（ROS）が発生することがあります。
上述したように脳神経は酸化ストレスに弱いので
過剰な心理的ストレスが
脳神経系を傷害する可能性があります。
4.5- 自律神経の乱れ
グルタミン酸の過剰放出し、興奮系神経が
抑制系神経に対して相対的に高まり、
自律神経の調整が乱れる可能性があります。
副交感神経による安心、リラックス感が損なわれ、
不安や緊張感を過剰に助長する可能性があります。
4.6- ミクログリアの活性化
中枢神経系の免疫細胞である
ミクログリアが過剰に活性化され、
神経細胞に有害な環境を作り出すことがあります。
4.7- 神経再生の抑制
特にストレスに対して海馬の神経細胞が
脆弱であるとされています。
しかし、一方で、海馬の神経細胞は
未分化の神経細胞が大人になっても保持され
同時に回復力を有しているので、
適切なストレス緩和介入によって
海馬の機能は可逆的に改善する可能性があります。
次は、白血病について調べます。
白血病はいくつかの分類がありますが、
小児脳腫瘍と同じように白血病の源泉は
未分化のリンパ球、骨髄系細胞、
もっとも未分化の造血幹細胞。
これらが癌化、
あるいは前がん状態となることである。
このように現在は認識しているので、
この今までの記事の中で優先的に考えたいことは
白血病のリスク遺伝子について
ここで整理することではなく、
リスク遺伝子だけでは決まらない、
顕な形でのがんに発展させる必要条件と考えられる
他のストレス因子について整理することです。
基本的には上述した脳神経系で示した
- 酸化ストレス
- エネルギーストレス
- 放射線(高エネルギー)ストレス
- 熱ストレス
こういった共通的に過剰の場合に
細胞にとって脅威となるストレスがあり、
それについてはすでに整理しました。
ここで特異的に取り上げたいことは
- 感染症に対するストレス
これです。
基本的に白血病は免疫細胞の癌化なので
それに対する特異的なストレスを考える場合、
免疫機能を強く刺激する
細菌性、ウィルス性の感染症について考える事です。
特に白血病の原因となる
未分化の免疫系細胞に感染能力がある
細菌、ウィルスについて整理します。
まずは、ウィルスです。
1- ヒト免疫不全ウイルス (HIV)
特に未分化のリンパ球に感染能力があります。
後天性免疫不全症候群
（acquired immunodeficiency syndrome, AIDS, エイズ）は、
ヒト免疫不全ウイルス
（human immunodeficiency virus；HIV）
このウィルス感染によって生じ、
適切な治療が施されないと
重篤な全身性免疫不全により
日和見感染症や悪性腫瘍を引き起こす状態をいいます。
日和見細菌は腸内の100兆個いる細菌の7割を占める細菌であり、
その多様性は様々なバランスによって維持されていますが、
こうした腸の粘膜にいる細菌を
それに影響を受ける免疫システムが
双方向で影響しあっています。
ヒト免疫不全ウイルスでは特にCD4+T細胞が
機能不全になりますが、
そのサブタイプであるTh17細胞は
日和見細菌の量を制御する重要な役割を担っている
可能性があります。
なぜなら、Th17細胞は腸内細菌が生息する
小腸の固有層に最も豊富に存在する免疫細胞だからです(55)。
実際にTh17が日和見細菌全体に
どのように抑制的に作用しているか？
これの研究は不足していますが、
個別の日和見細菌に対する作用は確認されています(56)。
従って、
当然、ヒト免疫不全ウイルス感染者では
腸内細菌の種の多様性に改変が生じます(57)。
近年、治療薬の開発が飛躍的に進み、
早期に服薬治療を受ければ免疫力を落とすことなく、
通常の生活を送ることが可能となって来ました。
そうとはいえ、2016年末現在、
日本での新規感染者及びAIDS患者数は
累計で２万７千人を突破した。
また、世界中で感染者はおよそ3670万人、
年間180万人の新規感染者と
100万人のAIDSによる死亡者が発生している。
この事実から考えると、
いまだ人類が直面する
最も深刻な感染症の一つと言っていいです。
また、自分やパートナーへの感染を予防し、
且ついわれのない差別や偏見をなくすためにも、
AIDS/HIV感染症に関する
正確な情報を知ることはますます重要となっています
(National Institute of Infectious Diseases)
(国立感染症研究所より)(54)。
HIV治療は、主に
抗レトロウイルス療法（ART: Antiretroviral Therapy）
これを使用して、体内のウイルス量（ウイルス負荷）
これを減少させます。
ここからわかるように基本的に
- インフルエンザウィルス
- (様々な系統の)コロナウィルス
- サイトメガロウィルス
これらなど、基本的にヒトと、
もっといえば、細胞と共生してきたウィルスは
RNAワールドの時代にさかのぼると
祖先は同じかもしれないので、
そうであるとするならば、
細胞とは別の運命をたどって進化し、
下手したら38億年間、共生してきたといえます。
簡単にゼロにできるわけがないというのが
私の現在の見方ですし、
日本は湿潤で生命にあふれていますから、
ウィルス、細菌に対するリスクは
他の乾燥している国に比べて決して低くないですよ。
ということです。
日本疾病予防管理センターは必要です。
今、私がクリスマスイブに家で腹痛の中、
粛々と一人でやっていること。
まさに、日本を中心に考えた疾病予防です。
それは食生活にまで及んでいます。
ただ、それは
「誰も頼んでない」「大きなお世話」
である可能性もあります。
もちろん数を完全にゼロ、すなわち撲滅。
これが実現したらいいですが、
より現実的な手段としては「数のコントロール」です。
端的に言い換えると、
如何に、世界中の人の細胞の中にいる
ヒト免疫不全ウィルス完全体、
もっといえば、そのRNA数を減らすか？
それに集約される部分があります。
別の観点では
ヒト免疫不全ウィルスのRNAが体内にない人は
それを生涯、自分の体の中にいれないこと。
その対策を考え、実行するということです。
抗レトロウイルス療法は
ヒト免疫不全ウィルスの生活環(Life cycle)を理解して
改善の余地があるものの、
おおよそ考えられるアプローチは取られています。
- 細胞への侵入阻害
- ウィルスRNA → DNA合成阻害
- DNA転写利用阻害（組み込み阻害)
- ウイルス粒子の成熟阻害
これら複数の経路を
毎日１回投薬のよって実現するということです。
それでも体内に残る。なぜか？
基本、おおよそ類似性が見出せます。
癌細胞も
DNAウィルスも
細胞共生細菌も、
このRNAウィルスも。
その理由は不活性な状態で隠れるということです。
では、その不活性な状態とは？
RNAが構造的に守られた状態で
細胞内に存在するということです(59)。
いずれにしても細菌やウィルスが増殖するとは
タンパク質や脂質の合成を伴うので、
それを細胞の機能を利用して行うためには
細胞自体もそのような
DNAから物質を活発に合成するような
細胞周期に入っている必要があります。
この周期は細胞分裂周期なので、
活発に細胞が分裂するときに、
同じようにウィルスや細胞共生の細菌も数を増やす。
ということが推定されます。
もし、そうであるとするならば
上述したように細胞分裂周期に入ったときに
良人たちの叡智を結集したウィルスは
物質合成するけど、
その設計図となるRNAやDNAは
全然、別の仕事をして、
その細胞を細胞死させるようにすることができるか？
ということがあります。
それは再発性の高い小児脳腫瘍の再発を防ぐ
強力な薬学的なプロトコルとなります。
「あなたが分裂するなら私はスイッチを押すよ。」
ということを
逆に私たちはウィルスの自然な機序を利用して
それをバイオテクノロジーで実行するということです。
これは休眠から再発に至る
最も根本的なところにアプローチできるかもしれないことです。
しかし、問題は、
そうした休眠している癌細胞にだけ、
どうやって、そういった
人工的なウィルスを潜伏させるかを考える必要があります。
すでに休眠細胞に潜伏性のあるウィルスがいる。
この可能性もあります。
そうであれば、そのウィルスを
そのまま利用すればいいということになります。
もし、その細胞で合成されるウィルスが１個でないなら
細胞ごとまとめて細胞死させることで、
まとめてウィルス遺伝子を
分解されやすい核酸丸裸にすることが
できるかもしれません。
細胞死だけではなく、
核酸が開かれたときに、
ウィルスを直接的に物質的に分解する
核酸やたんぱく質など考えられる方法は
いくつかあります。
HIVウィルスの生存戦略を借りると、
同じ遺伝子コードのDNA、RNAを複数入れて
それらの冗長性をもって、
より強固に私たちの目的を果たせばいい。
ということも考えられます。
こうした機序は細胞レベルの
自然に体が保有する免疫的な監視を
別のテクノロジーで支援する方法となりえます。
ウィルスは一旦感染すると潜伏性のあるものは
簡単にはゼロにすることはできません。
がん細胞をゼロにはできないのと同じです。
だから、感染の有無というのは
感染を出入り口で制御できる
(完全に制御できる可能性がある)
ヒト免疫不全ウィルスにおいては
非常に予防として重要で欠かすことができませんが、
それ以外に「量」という観点があるということです。
例えば、
検出限界以下でも
ウィルスが10^5個いるのか
それとも10^2個しかいないのか？
それで同じウィルス感染があるにしても
その人のそのウィルス感染に対する
身体へのリスクは全然異なってきます。
また、数を減らせば、
ヒトからヒトへの感染リスクも減らせるし、
その中で胎児に母親から感染する
垂直伝染も防ぐことができます(60)。
それによって、世界で問題となっている
HIVパンデミックの問題は緩和方向に向かいます。
実際に抗レトロウィルス療法によって
特に子ども（15歳未満）の新規感染は
この６年で30万人から16万人と47％減少しました。
但し、これは
社会的啓蒙(けいもう)活動の成果も含まれるかもしれません。
ヒト免疫不全ウィルスは
造血幹細胞に感染することができます(61)。
未分化の免疫系細胞に感染できますから、
基本的にDNAを通じて、細胞の物質合成圧を上げれば、
未分化の細胞の染色体にその遺伝子的な痕跡。
これを残す可能性があります。
そうした理由もあるのか、
ヒト免疫不全感染している方は
急性骨髄白血病(acute myeloid leukemia (AML) )
これに罹患するリスクが２倍高いと推計されています(62)。
ヒト免疫不全ウィルス感染は
一旦、体内にRNAシールド構造が入ると、
簡単にその個体(感染者)から
物質的に撲滅することはできないので、
感染自体が非常に大変なことで
まずはその門を閉じる必要があります。
私が対象とする小児(お子さん)の場合は、
日本の場合は、誤った輸血や、
よっぽどひどいことがない限りは、
その感染ルートは母親からの垂直伝搬だと思われます。
従って、
子どもを小児がんから守るためには
まずは、性行為ができる大人の
男性、女性のHIV感染者を減らすことですが、
それは容易ではないので、
社会的な啓蒙活動に協力するものの、
私の知的資源を使ってできることは
生命科学、薬学的なアプローチが
私の目指す一つの方向となります。
但し、あくまで主要な目的は
小児脳腫瘍で生きる時間を奪われる人をなくす。
さらにその時間が生まれたら
できるだけ長い時間
- 安心
- 幸福
- リラックス
- 充実、目的
- 将来への希望
- 痛みがない
- 食欲
- 趣味
これらを持っていられるように
非常に多面的に考えるということです。
その多面的に考えた結果としてこの記事があります。
従って、このHIVの内容も
最終的にはがんの再発予防に利用できますから
小児脳腫瘍に罹患した子供の予後に関わります。
HIVが数を増やそうとした瞬間に
同じような機能持つウィルスを入れて、
それを細胞ごと強力に阻害することを考えます。
これは、私の構想に大きな欠陥がなければ、
がんの非常に重要な治療アプローチになり、
それは再発を防げる可能性あるため、
今述べたように、
再発性の高い小児脳腫瘍罹患歴のある
サバイバーの方を強力に支援することにつながります。
本当に免疫と違う人為的な様式で
確かに効果があるとなると
HIVも含めて潜伏性のある感染症や
潜伏性のあるがんの患者さんは安心だよね。
その安心も幸せにつながるし、
免疫機能にも良い影響を生み出します。
2- ヒトT細胞白血病ウイルス (HTLV-1)
感染対象細胞は未分化リンパ球（特にT細胞）です
ヒトT細胞白血病ウイルス1型
（Human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）
これは
- 成人T細胞白血病・リンパ腫
（ Adult T-cell leukemia：ATL）
- HTLV-1関連脊髄症
（ HTLV-1 associated myelopathy：HAM）および
- HTLV-1ぶどう膜炎（HTLV-1 uveitis：HU）
これらなどの疾患を引き起こす。
これらのHTLV-1関連疾患は
HTLV-1感染者（キャリア）から発症しますが、
キャリアの大部分は無症状です。
HTLV-1キャリアおよび関連疾患は、
日本では沖縄地方を含む南西日本に特に多く見られ、
先進国の中で唯一HTLV-1の浸淫(しんいん)国です。
つまり、HTLV-1が進行して
共通的にみられるということです(63)。
このウィルスが細胞間感染であることを考慮すると
浸淫の背景には、何か特別な条件があるといえそうです。
HTLV-1は、1980年にヒトの初めての
病原性レトロウイルスとして
Gallo R.博士らにより単離・報告されました。
HTLV-1は直径が約100nmのほぼ球状のウイルス粒子で、
エンベロープを有します。
その内部にRNAゲノムを保持し、
そのゲノムはgag, pro, pol, env, pX
これらの遺伝子で構成されます。
HTLV-1は、ウイルス粒子自身での感染性は弱く、
細胞−細胞間による感染伝播が主流です。
感染細胞のほとんどは、CD4陽性T細胞ですが、
細胞浸入に関わる受容体はCD4分子ではなく、
他の蛋白分子やヘパラン硫酸の関与が考えられています(63)。
HTLV-1の構造はHIV-1と非常に類似性を持ちます。
相補的なssRNAが2本あり、
それをCapside(p24)、Matrix(p19)で
２重でシールドしています(64:Figure 1)。
このような厳重なシールド構造が
この病原性レトロウィルスHIV-1の
潜伏性の長さに関与しているかもしれません。
しかしながら、
HTLV-1の感染経路は細胞間感染です。
この細胞間感染は
ウィルスが細胞外に放出されることなく
細胞間にコネキシンなど
チャンネル構造を持つギャップ接合。
これを形成する細胞接着分子などを通じて
細胞間を伝搬します。
従って、
HTLV-1は細胞外の環境において
特にウィルスの活性を決める脂質膜(エンベロープ構造)。
これが脆弱である可能性があります。
細胞に侵入する機会が少ないため、
おそらく細胞膜を構造的に支持する
gp46/gp21タンパク質の密度が低く、
エンベロープが露出され、分解されやすい
ということはあるかもしれません。
一般的に免疫細胞は表面受容体を
束で、多数、同時に接合させる
免疫学的シナプス「Immunological synapse」
という現象があります(65)。
これはCD4+T細胞と抗原提示細胞と異種的におきますが、
HTLV-1が細胞伝搬するときには
CD4+T細胞同士が結合する
「Virological synapse」を形成します(66:Figure 2)。
このウィルス細胞間伝搬に関わる接合は
異種性をあまり持っていないのか？
このウィルスがCD4+T細胞に
比較的、特異性をもって
感染している可能性があることと、
CD4+T細胞は抗原刺激があると活性化します。
それで細胞増殖するので、
ウィルスが完全体として数を増やすためには
CD4+T細胞の抗原刺激による活性化、
それによる増殖が必要だと思われます。
従って、
未分化の
常に増殖性のある細胞に感染するよりも
ウィルスの構成物質を合成する機会。
これが抗原刺激を受けたときなど限られます。
また、細胞間伝搬の時には
シナプス形成する必要が多くの場合あり、
新たな細胞に感染する機会も限られます。
従って、
人の細胞内で硬いシールドでもって、
ウィルスRNA存在をつないだとしても
感染細胞の数や、ウィルス数の増加は
同じような構造を持つHIVと比べて緩やかである
と想定されます。
また、子どもは
このような感染細胞となるCD+4細胞の
獲得免疫が発達していないため
子どもは母親からの垂直伝搬によって
生まれながらにこのウィルス宿主であっても、
このウィルス起因で白血病になることは
非常に稀であると推定されます。
大人、特に高齢になって、
慢性的な炎症などにより
CD4+T細胞が活性化された状態が続くと
このウィルスの増殖機会を与え、
顕性の白血病に発展するリスクが上がる。
このように考えられます。
従って、HTLV-1起因の白血病は
CD4+T細胞性リンパ腫です。
成人T細胞白血病・リンパ腫(ATL)は、
その典型例では末梢血に
花びら様の異常リンパ球が出現し、
全身の各種臓器に浸潤する悪性の血液腫瘍であり、
1977年に高月清博士らにより最初に報告されました。
また、1981年にはHTLV-1が
ATLの原因ウイルスであることが
日沼頼夫博士らにより明らかにされました。
ATLは未だに有効な治療法がなく、
特に急性型およびリンパ腫型ATLは
現在の最新の治療法によっても
捗々しい(はかばかしい:順調に進む)ものではなく、
血液腫瘍の中でも
最も予後不良な疾患のひとつです。
3. エプスタイン・バーウイルス (EBV)
Epstein Barrウイルス（EBV）は、
Epsteinらによって
Burkittリンパ腫培養細胞から発見された
ヘルペスウイルスである。
EBVは世界中に広く浸淫しており、
通常小児期に唾液を介して
口腔・咽頭粘膜に感染が成立し、
口腔・咽頭粘膜上皮細胞で産生されたウイルスは、
さらに上皮間を通過するBリンパ球に感染し、
感染Bリンパ球は全身に広がる。
免疫監視機構により、感染Bリンパ球は傷害をうけ、
一方
EBVもウイルスを産生しない潜在感染状態となり、
症状を起こすことなく（不顕性感染）、
EBV保有細胞の増殖が極めて抑制された
平衡状態（キャリアー）となる。
思春期に達して初めて感染した場合、
感染Bリンパ球の一過性の増殖に伴い、
伝染性単核球症を引きおこす。
EBVはヒトがんウイルスとしても重要で、
これまでBurkittリンパ腫、鼻咽頭癌
これらに関与していることが知られていた。
これらの腫瘍では、
- 腫瘍細胞にEBV DNA及
- EBV潜伏感染期遺伝子の遺伝子産物
これらが存在し、
腫瘍組織中のEBVはモノクローナルであることから、
腫瘍化あるいは腫瘍の維持に
EBVが関係していることは疑いありません。
最近、検査室レベルでも、
EBV潜伏感染期遺伝子産物の一つで、
感染細胞当たり10６－７コピー存在している
小RNA分子EBERをin situ hybridization。
これで検出することが可能となりました。
この事情もあって、
以下に挙げる種々の
- リンパ腫、
- 上皮・非上皮性腫瘍
これらにEBVの存在が認められているが、
各腫瘍でEBVがどのような働きをしているのか、
どのように腫瘍化に関与しているのか、
その詳細については、十分に解明されていません(67)。
私の今の見解は
このウィルスが80- 90%程度の癌化の原因である
上皮細胞に感染することと(69)、
癌化への関連が指摘されていることから(67)、
小児がんも含めて、
顕性がんの素因の一つになりうる(68)。
このように評価しています。
また、感染者数を世界的に減らす。
あるいは個体(個人)において
ウィルス量を減らすことが難しいウィルスの一つである
ということは言えます。
4. サイトメガロウイルス (CMV)
サイトメガロウィルスに関しては上記のとおりです。
5. ヒトパピローマウイルス (HPV)
ヒトパピローマウイルス
（human papillomavirus：HPV）
これは、パピローマウイルス科に属するウイルスの一つ。
ヒト乳頭腫ウイルス
（ヒトにゅうとうしゅウイルス）
これとも言われます。
パピローマまたは乳頭腫と呼ばれる疣(いぼ)。
これをを形成することから名付けられました
百数十種類以上の型があり、
型によって、
- 手足・顔などにできるイボ
- 陰部にできる性感染症の尖圭コンジローマ
- 子宮頚癌
これらに関わりがあります(70)。
通常は様々な免疫が応答し体内から排除されます。
発がん性のリスクが高いといわれる
HPV16型や18型でも、
出生時に感染がみられ(71)、
日本の5歳でも、口腔から
16型が1/3の子供から検出されています(72)。
9割が検査で「クリアランス」検出限界下レベルとなるが、
長期間、非活性状態として潜伏し、
高齢化などの免疫低下により10～20％が再活性化します。
エンベロープを持たない
環状構造の二本鎖DNAウイルスです(73)。
HPVは接触感染で皮膚や粘膜の微小な傷から侵入し、
扁平上皮基底部の細胞に感染します。
血中にHPVウィルス侵入しないので
ウイルス血症を起こしません。
従って血液感染はありません。
また感染した細胞を破壊せず
ウイルス粒子を大量に放出させることもありません。
このため抗原提示細胞の活性化や
抗原認識の過程が回避され、免疫が誘導されにくいとあります。
HPV 感染の70%が1年以内に消失し、
約90%が2年以内に消失します。
HPVワクチンはあくまでも予防ワクチンであり、
治療ワクチンではありません。
しかし、抗体陽性であるが
ウイルスDNA陰性の女性においては、
ブースター効果によって抗体価が増幅され、
その結果、同じ型のHPVのその後の感染は防がれます。
小児がん既往歴のある人(サバイバー)は
HPV関連の顕性がん発展のリスクが高いため(74)、
特に、性交渉前の適切な時期に
HPVワクチンを接種することが推奨されます。
6. アデノウイルス
アデノウィルスは免疫細胞である
- リンパ球(例えば腸)(75:FIGURE 1)
そのほかには
- 上皮細胞
- リンパ球以外の血液細胞
これらに感染することができます。
二重鎖直鎖状DNAウイルスで、
カプシドは直径約80nmの正20面体の球形粒子をしており、
エンベロープは持ちません(76:Fig.5)。
「風邪症候群」を起こす
主要病原ウイルスの一つである。
高熱を出すこともあることから
年少のお子さんの場合は注意が必要です。
子どものほうが顕性感染率は高いです(77)。
但し、免疫システムにより同じ遺伝子型において
(顕性)感染後の再(顕性)感染が少ないのが特徴です。
他方で、小さい時のアデノウィルス感染が
小児がん、あるいは成人してからのがん、
さらには血液性のがんとどのように関連があるか？
それについてはわかっていません。
7. ヒトヘルペスウイルス6型 (HHV-6)
ヒトヘルペスウイルス6 (Human herpesvirus 6; HHV-6)
これは、ヒトを主要な宿主とする
ヘルペスウイルス9種のうち、
Human betaherpesvirus 6A (HHV-6A)
および
Human betaherpesvirus 6B (HHV-6B)
これらの2種の総称です。
ウイルス学上はともに
ベータヘルペスウイルス亜科ロゼオロウイルス属
これに所属させる。
1986年、ロバート・ギャロの研究チームが
エイズや白血病の患者の
末梢血由来単核球を培養している過程で、
細胞核や細胞内に封入体を生じる
大きく屈折性の高い細胞を見出しました。
但し、HV-6と血液性のがんの関連についてはない
という報告もあり、
その関連性については懐疑されています(78)。
他方で、
HHV-6Aは成人由来であることが多くより
神経向性が強く、
脳腫瘍との関連性がある可能性があります(79:Table 2)。
ただ、これも癌細胞から検出されたという事実なので、
HHV-6Aが顕性がんへの確かなドライバーとなっているか？
それについてはわかりません。
HHV-6のウイルス粒子は直径およそ200 nmです。
外側からエンベロープ、テグメント、カプシド
という構造をしています。
それらにウィルスDNAは多層的に保護されています。
最外層のエンベロープは、
ウイルス由来の糖タンパク質を含む
宿主由来の脂質二重膜である。
カプシドは正二十面体をしており、
その内部に直鎖状二本鎖DNAを含んでいます(80)。
HHV-6は世界中に広く分布しています。
生後13ヶ月における感染率は、
アメリカ合衆国、イギリス、日本(81)、台湾
これらの国で64-83%と高率です。
また成人における血清陽性率は、
タンザニア、マレーシア、タイ、ブラジル
これらの多様な集団で39%から80%です。
8. パルボウイルスB19
伝染性紅斑（erythema infectiosum）は、
ヒトパルボウイルスB19（Human parvovirus B19）
これを病原体とし、
幼児、学童の小児を中心にみられる
流行性の発疹性疾患です。
典型例では両頬に
蝶翼状の紅斑が出現することが特徴的で、
リンゴのように赤くなることから
「リンゴ（ほっぺ）病」と呼ばれることもあるが、
本疾患の約4分の1程度は不顕性感染です(82)。
本疾患の特徴的な症状は、
感染後10～20日の潜伏期間を経て
出現する両頬の境界鮮明な紅斑であり、
続いて腕、脚部にも両側性に
網目状・レース様の発疹がみらます(83:写真1,2)。
感染後約1週間で、約半数に
インフルエンザ様症状などを呈することがあります
（倦怠、発熱、筋肉痛、鼻汁、頭痛、掻痒症など）。
この時期にウイルス血症を起こしており、
ウイルスの体外への排泄量は最も多くなります。
発熱はあっても軽度です。
発疹出現時期を迎えて
伝染性紅斑と臨床的に診断された時点は
抗体を産生する頃であり、
ウイルス血症はほぼ終息し、
既に周囲への感染性は殆どないといわれています。
発疹は1週間前後で消失するが、
一度消えた発疹が短期間のうちに
日光や熱（入浴や運動など）により
再出現することがあります。
成人では両頬の蝶形紅斑は少ないです。
非典型例の鑑別診断として風疹は重要です。
日本での、2015年第26週の伝染性紅斑の
定点当たり報告数は1.12（報告数3,522）となり、
第26週としては過去10年間で最高であり、
また、1週間の定点当たり報告数としては
前回全国的に流行した
2011年第25週の定点当たり報告数1.47（報告数4,629）。
これに次ぐものでありました。
都道府県別の2015年第26週の定点当たり報告数は、
1- 滋賀県（2.91）
2- 長野県（2.54）
4- 福島県（2.41）
5- 大分県（2.03）
これらの順となっている。
パルボウイルスB19は赤血球の前駆細胞に
高程度で特異的に感染することが知られています(84)。
赤血球は細胞核がないので、
この成熟段階に分化すると
癌としての特質を持つことはありません。
そうすると
このパルボウイルスB19と癌化の可能性を考えるうえでは
その前段階の赤血球前駆細胞が癌化することがあるか？
これを考える必要がありますが、
疫学的に赤血球前駆細胞が癌化するということは
ほぼ皆無なので、
子どもがこのウィルスに感染したときの
癌化リスクの影響を考えるときには
細胞感染そのものによる
直接的な癌化のリスクは
極めて低いと評価しました。
9. 新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）
SARS-CoV-2の構造はEnvelop膜があり
その中にNucleocapsid proteinと複合体化する形で
一本鎖のRNAが形成されています(85:Fig.1)。
体内の潜伏期間は短く、長くても数週間程度です。
飛沫感染による呼吸器を通じて感染するウィルスで
気道や肺胞の上皮細胞へACE2受容体を通じて感染します。
上皮組織の炎症を伴うため、
細胞レベルでみれば、修復のため、
上皮細胞の数を増やそうとしますが、
その細胞分裂周期に乗じて、
SARS-CoV-2ウィルスも数を増やすかもしれません。
このウィルスに対する免疫機能は
抗体としても、細胞性免疫としても働くため、
若い人であれば、感染後速やかに
ウィルスの数を抑制するための免疫機能が働きます。
ウィルスとしての寿命が長くないため、
ヒトだけではなく、他の宿主動物も含めて
常に移動しながら生活環を動的に
つないでいく必要がおそらくあります。
そのことから、
上皮細胞が入れ替わることも考えると、
特に、脳神経系、造血幹細胞などに
遺伝子的に痕跡を残す形での干渉は
おそらくほとんどなく、
このウィルス感染が
顕性小児がん発症の
直接的かつ主要な素因となる
可能性は低いと現時点で評価しています。
他方で
ウィルス以外の細菌に関しては
細菌は原核細胞を持ちますから、
元々、人の真核細胞に共生して生息する細菌が限られることと
もっといえば、小児白血病と関連する
造血幹細胞、リンパ球、骨髄系前駆細胞に
特異的に共生する細菌は
私が調べる限り、見つかりませんでした。
細胞間連携の中での干渉としては
腸内細菌などが影響を与えますが、
主には細菌が放出する
代謝生成物などによる物質的な介入なので、
癌化などに関わる前駆状態に対する影響は
干渉の程度というのはありますが、
他の離れた(真核)細胞間の
内分泌物質を通じた干渉と
一定の類似性を見出すことができます。
この記事ではストレスと遺伝子について考えています。
ヒトの細胞の46本の染色体には約6億塩基対の
遺伝子シーケンスがあります。
その遺伝子座、特定の位置の
遺伝子構造の変化によって
がんのリスクの決定的な素因となることがあります。
結局のところ、
DNA構造の最小単位としてヌクレオチドがあり、
そのパターンは4種類に収束されます。
言い換えると
約6億塩基対ある
どの遺伝子座の遺伝子コードでも
単位構造として4種類のどれかの構造である。
ということです。
そうすると、遺伝子の破壊、変異を
より共通的に定義するときには
このような限定的な核酸構造を分解できる
能力を持つ細胞内の物質を特定すること。
これが重要になります。
それは以下です。
1- ヌクレアーゼ（Nuclease）
2- デオキシリボヌクレアーゼ（DNase）
3- アポトーシス関連酵素
4- DNA修復酵素
5- ヌクレオシダーゼ
6- 核内リボヌクレアーゼ
7- フリーラジカル生成酵素
ここで一つ着目されるのが、
3番がアポトーシス関連酵素です。
すなわち、細胞死関連の核酸分解酵素です。
その細胞を細胞死させるための条件は何か？
それを具体的に定義することは
薬学として、治療として
がん細胞を死滅させるための条件を考えるうえでも
一つの本質的なことです。
- カスパーゼ（Caspases）
- CAD（Caspase-activated DNase）
これらのようなアポトーシス関連酵素は
DNAヌクレオチドを分解させる機能を持ちます。
ということは
細胞死させるために必要なことは、
細胞核にあるDNA構造を多く分解していくことです。
それによって細胞の活動のための
タンパク質生成ができなくなり、
結果、細胞は死亡します。
従って、薬剤によって
がん細胞を選択的に死滅させるときには
細胞分裂の際に物質合成の機能を
徹底的に破壊すること。
これが一つの方向性としてありますが、
もう一つの軸として
今あるがん細胞のDNA構造を
壊滅的に破壊すること。
これがあります。
実は、このことは
ひょっとすると人と生と死の境界。
これにも関連することかもしれません。
少し逆説性をもって言い換えると
人が生命活動する必要条件には
構成する細胞たちのDNA構造の
必要最低限以上の維持が存在する。
このことです。
結局どこに収束するかというと
遺伝子のダメージはストレスにたどり着きます。
上述した遺伝子を破壊する酵素は
- 酸化ストレス
- 高エネルギーストレス(紫外線、放射線)
- 感染症ストレス
(熱ストレス、機械的ストレスもあるでしょう)
これらと関連があり、
それと相関がある形で
- 免疫機能の高まり
- 炎症
これらが関係します。
また、DNAが損傷すると
細胞は、自ら死に向かわせるように
アポトーシス関連酵素を発現させ、
さらにDNA損傷を助長することをします。
もちろん、これとは逆に
遺伝子の修復という機能もあります。
破壊されてばかりだと、
その生命活動は非常に脆弱になってしまいます。
ここから改めて考え直す必要があること。
それが浮かび上がります。
例えば、発熱です。
人為的に集束超音波を当てるときのように
45℃以上に局所的に高熱になることはないですが、
発熱が深刻になると、40℃以上になり、
それが、全身ではなくても
脳神経系を含めて、広範に温度が上がるとなると
小さい子供であっても問題が出てきます。
特に、風疹などは高熱がでますから、
それはワクチンで防ぎたいということです。
遺伝子的な異常は
体に数十兆個ある細胞のうち、
極端な話、1個の細胞だけに
壊滅的な遺伝子異常が生じる事、
あるいは、その数が１億個あるけど、
その細胞が1秒で代謝回転され消え去ること。
こういった場合は、問題になりません。
問題になるのは、
多く細胞の遺伝子異常が残ることです。
例えば、
神経細胞のように
長く維持することを前提とした細胞において
何らかのストレスで遺伝子構造異常が広範に入り、
その細胞死圧が抑えられていると、
その不良細胞はずっと残ります。
ただ、その神経細胞が数として問題がでるほど
広範に異常が入る確率は非常に低いです。
そうなる最も確率が高いことは
「時間の経過」です。
すなわち、高齢になることです。
もう一つは、循環器の問題です。
主要循環器が閉塞すると
若くても一気に問題が生じます。
そうでなければ、
脳の広範囲で
酸欠、高熱、放射線、感染症、炎症、外傷。
これらなどにさらされるなどなければ、
生を受けてそれほど時間が経過していなければ
そうなる確率は非常に低いです。
では、どういった場合が問題となるか？
細胞が増えているときに
その細胞の分化、増殖の系統樹の中で
その系統樹の頂点にあるような未分化の細胞に
非常に深刻な遺伝子異常が生じたとき。
その場合、分化した細胞にも
その遺伝子異常が残るし、
分化後、分裂して成熟した全細胞に
基本的に遺伝子異常が残ります。
そうしたことが起こりにくいようになっている。
このように思いますが、
そのような抑制圧を超える形で
非常に強いストレスが入ると、
多くの細胞に異常が出てしまいます。
脳神経系は2歳までに75%が出来上がります。
大人になると星状膠細胞や
海馬などの細胞では細胞数が変化しますが、
基本的には組織における細胞の状態は
比較的、固定的です。
そういった状況で、
細胞の増殖の異常である癌になる
可能性は非常に低いです。
基本的に細胞の増殖がある状態で
その増殖の乗じて、
異常な増殖へと運命を逸脱させること。
これががんの一つの定義だとすると、
脳神経においては
２歳までの75%まで大きくなる
変化率の大きい時に決定的な
顕性脳腫瘍発展のための素因が大きくなる。
このように考えても、大きな矛盾はありません。
大人になって脳腫瘍になる人もいますが、
全てではないにしろ、
２歳までの脳神経が顕著に増えるときに
未分化の細胞において
生殖細胞系列遺伝子変異以外の
何らかの後天的な遺伝子的な構造異常が生じた。
この可能性は少なくとも否定はできません。
どちらかというと合理性があるように思われます。
特に上皮細胞性ではない、脳腫瘍に関しては、です。
但し、星状膠細胞は活性化すれば
大人になっても増殖性を持つかもしれないので、
上で「全てではない」としました。
その理由は、星状膠細胞は
成熟細胞になっても癌化する可能性があるからです。
もし、そうであるとすると
小児脳腫瘍を予防するために
特に２歳までの脳の健全な成長を
遺伝子構造レベルまで踏み込んで
基礎医学から臨床医学、
さらには生活習慣に至るまで
トランスレーショナルに考え、定義し
ガイドラインを制定すれば、
単に、小児脳腫瘍の発症率を減らすだけではなく
大人の脳腫瘍の発症率も
結果として減る可能性もあります。
この記事では遺伝子構造の改変の
大きな駆動因子となるストレス。
そのストレスの中で
年少の子どもにとって共通的に問題となりやすい、
感染症について考えてきました。
感染症と胎児、年少の子どもの
脳神経の発達の関連性。
単に感染症のストレスが
特異的な臨床症状だけではなく、
免疫系と関連する中で
より抽象的な
- 酸化ストレス
- 熱ストレス
これらに関わるのであれば、
その関連性は想定以上に高いかもしれません。
端的に言い換えると、
実は大人も含めた脳腫瘍の大きな素因は
実はウィルス、細菌などの感染症が
間接的な事も含めれば、
少なくとも上位に含まれるという仮説です。
もし、そうであるとするならば、
私が本気で
小児脳腫瘍によって
本来あるはずの生の時間が奪われる人を
世界からなくす。
これを実現するためには
世界の細菌、ウィルス、古細菌など
細胞とは別のルートで何十億年も
運命を共にしてきたと考えられる媒体による
妊娠女性(胎児)、年少の子どもの感染症の問題。
これに少なくとも
私の残りの人生の少なくともどこかの時点で
かなり比重を上げてアドレスしなければならない。
このことを示します。
上のことは仮説も含まれるので
事実関係を確かめたうえで
ある程度、根底から覆る可能性がありますが、
ここでは仮説が成り立つとして、
これを踏まえて、
今まで約束してきた方々もいますから、
そういう方の思いも含めて
今の段階でどういった結論を出すか？
それについて整理して明記します。
少しだけたとえ話として回り道します。
ストレスの中で
- 酸化ストレス
というのがあります。
酸化ストレスを防ぐためには
酸化ストレスを抑えるという方法と、
抗酸化物質を強化するという考えがあります。
私は生命科学、薬学を今まで分野横断的に
４年半もかけて集中的に学んできました。
私の活動はがんに始まり、
それが小児がんになり、
それが最も注力する疾患である。
このことは継続的に変わっていないことです。
その小児がん治療において、
私が貢献するのは、
酸化ストレスでいう
「抗酸化物質の強化」です。
すなわち、サッカーでいうと
- ディフェンス
- ゴールキーパー(最後の砦)
これに当たります。
ウィルス性、細菌性感染予防を
この記事で明記してきた生活習慣も含めて
様々な様式で実施してほしいということもあるし、
そのための日本を中心とした
ガイドライン制定にも関与することも検討の範囲です。
それよりも比重が高いのは、
一番優先度が高いのは、
小児脳腫瘍に結果、罹患した人を治癒させる。
ということです。
すなわち、１次急性期医療です。
これは今までと変更ありません。
そのうえで、
小児脳腫瘍に罹患してしまった人の
- 身体的
- 心理的
- 社会的
その予後の健康について考えるということです。
ただし、このサバイバーシップで
欠かすことのできない重要なことは
がんの再発の予防もあります。
再発したときの治療もあります。
この記事でがんの再発の予防。
これについての
具体的な薬学的手法は示しました。
自然なシステムを使った
がんの再発に対する
新たな治療につながる可能性があり、
急性期治療ほどではないものの、
取り組みにおいて少なくとも無視できないことです。
ただ、この治療に関してはは
今の構想ではウィルスや細菌のこと。
これについて詳しく知らないといけないので、
これが実現するということは、
同時に感染症由来の脳腫瘍の予防に
直接的にも、間接的にもつながる可能性があります。
これを私の限られた資源を配分しながら
全て高いレベルで実現しないと、
小児脳腫瘍の死亡者数をゼロにする。
これはおそらく難しいです。
そのような圧倒的な奏功を実現するためには
少なくとも進化、改善した
特別な手法が多層的に必要になります。
一方で、資源の有効活用という観点では
これは世界の公衆衛生に
少なからず影響を与える可能性があります。
もちろん、その裏には
明言しにくいリスクもあります。
良いことばかりではないということです。
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