子供の神経膠腫

<要約>(1)
グリオーマは原発脳腫瘍で神経幹細胞、前駆細胞など未分化の神経系幹細胞が癌ドライバー遺伝子に駆動されて癌化したものです。特に(年少の)子供のころに発生する脳腫瘍は未分化性が高いと考えられます。細胞のミクロな幾何的、分子的性質に従い世界保健機関(WHO)は分類しています。他の悪性新生物と同様に、その分類の中で癌の悪性度に従い、グレード1～4まで分類されます。小児におけるびまん性神経膠腫（びまん性グリオーマ）は、臨床的に進行の遅い低悪性度腫瘍と、攻撃的な振る舞いを示す高悪性度腫瘍に分類されます。未分化性維持の抑制に関わるヒストン3 K27変異を伴うびまん性脳幹神経膠腫は細胞分化の異常であり、小児における神経膠腫関連の死亡原因の主要なものであります。橋(pon)など脳幹にできる脳腫瘍は、この部分が体と脳を連結する神経系が集中した部位であり、呼吸/心拍/血圧の調節/運動の協調など、生命に重要な機能を担当する神経の中枢が集中している場所です。そのため、外科的切除を行う場合、非常に慎重な判断が必要とされ、禁忌とされる場合もあります(2)。びまん性(diffuse)とは拡散性を示し、腫瘍組織と通常組織の境界をはっきりもたないため、外科的な摘出のための位置の特定が困難であるということがあります。現時点では放射線治療が標準治療となっていますが(2)、外科同様に位置の特定が難しいことから、現時点では100%の患者さんで再発が起こり、生存期間の中央値は9-12か月しかありません(2)。このように未分化性で通常組織の中に細胞レベルで入り込んでいる癌治療の場合は、薬物を含めた革新的な内科的治療も必要とされます。未分化性が問題となりますから、(中間径フィラメントの発現亢進を含めた)癌化しない神経細胞への誘導を含めた分化誘導療法や癌抑制的な環境条件での神経細胞/グリア細胞ex vivo組織をヒドロゲル保護し、経頭蓋集束超音波で血管崩壊させ、実質内に移植する治療法、あるいは既に研究が進められているCAR-T細胞治療(92)などが挙げられます。分化誘導療法は癌化しない成熟細胞への誘導を促す治療であり、細胞を生存させた状態を維持するため保護的な治療といえます。組織を埋め込む治療も癌微小環境の勢力図を癌抑制的に置換することを目的とするため、環境ごと破壊する治療に比べて保護的といえます。現時点で、放射線療法でも再発が100%生じるということはおそらく癌細胞レベルでの消滅が実現されず、治療後も多くの癌細胞が残存している状態であると推定されます。従って、診断の時点でのがん細胞の検出の精度も問われます。一方、再発時において外科的に遺伝子損傷が少なく非侵襲で治療できる可能性がある経頭蓋集束超音波装置を開発し、臨床応用する事は特に放射線治療の対象外である2歳以下の年少のお子さんへの治療を想定すると強く求められます。他方で、上衣腫(えんぴ腫)は、脳やせき髄にある上皮細胞性の上衣細胞です。脳は他の臓器に比べて、多くの上皮細胞性の細胞はありませんが、唯一、脳脊髄液が流れる脳室と実質を組織学的に分ける部位に上皮細胞性の上衣細胞が存在します。この上衣細胞が癌化するのが上衣腫です。小児に好発する癌で、上衣組織に結節を含む腫瘍組織ができると脳脊髄液の流れが咳止められることがあるため、この部位に塊として腫瘍ができることは往々にして水頭症の原因となることがあります(3)。組織学的特徴、分子バイオマーカー、および腫瘍の位置に基づき、生物学的および予後的に異なるタイプに分類されます。上衣腫は一般的にびまん性ではなく。結節状の腫瘍塊を作る傾向にあるので脳神経系以外の臓器の上皮細胞性の癌(腺癌や扁平上皮癌)と組織学的に類似します。現在では第一治療選択肢は手術です。放射線治療以外に今後は、開窓形成(排水路の形成)を含めて非侵襲で水頭症を有効に解消する目的も合わせて考えると経頭蓋集束超音波装置の開発、臨床応用が求められます。子供が水頭症を先に臨床症状として呈している場合には良性、悪性に関わらず、上衣組織に結節ができていることを疑う必要があり、その場所、細胞生物学的、分子的性質を速やかに評価することが求められます。なぜなら、小児脳腫瘍と診断する前に水頭症を呈しているケースは少なくないからです(4)。脳室の界面に結節として腫瘍形成することは内科的には脳脊髄液流路からの薬物アクセスが有効である可能性があります(Intrathecal Drug Delivery)(5)。血管からのアクセスの場合は、血液脳関門が少なくとも一定の障害になることがありますが、脳脊髄液流路からアクセスすることは血液脳関門より実質に送達しやすいといわれていることに加え上衣種の場合には脳室に露出した形で腫瘍形成しているわけですから血液アクセスよりも送達効率が上がる可能性があります。グリオーマ全体においては、上述したように一部例外はあるものの手術、放射線療法、アルキル化剤化学療法は神経膠腫治療の主要な手段です。腫瘍固有の支配的なシグナル経路に基づいた個別化治療戦略は、患者さんの一部において治療結果を改善しています。


(疫学)
大人を含めた統計ではグリオーマはすべての原発脳腫瘍の30%を占め、悪性脳腫瘍の80%を占めます。2016–2020 statistics of the Central Brain Tumour Registry of the　United States (CBTRUS)によれば、脳神経中枢系腫瘍の発症率は人口10万人当たり、24.83人とされています(9)。この発症率は年間であり、日本、ここ20年間くらいの出生数が80万人とすると20歳までの人口を考慮すると、おおよそ年間で4000人くらいの子供が脳腫瘍になる計算になります。ただし、この統計は良性脳腫瘍を含むかもしれません。しかし、脳腫瘍は日本を含め、アジアの発症率は低いかもしれません(12)(未成年の年間発症者数のデータは見つかりませんでした)。最も悪性度の高い膠芽腫(Glioblastoma)が全ての脳腫瘍のうち14.2%を占め、悪性脳腫瘍の50.9%を占めます(9)。ただし、膠芽腫は大人に好発する癌であり、子供が発症する割合は1%未満です。上述したようにびまん性脳幹グリオーマ(diffuse midline gliomas)。これの中で悪性度の高いH3-K27M-mutantタイプは10万人当たり0.06人です(10)。この比率で計算すると日本の子供の年間発症数は0.5人となり、日本全国で2年に1人いるかいないかの頻度になります。ただし、びまん性脳幹グリオーマが子供に好発するとすれば、
もう少し、発症率は高くなるかもしれません。上衣腫は子供において３番目に好発する脳腫瘍です。悪性腫瘍の10%を占めるといわれています(11)。


<細胞起源>
グリオーマがどの未分化の細胞から分化されるか？それは乏突起膠細胞系列の前駆細胞か神経幹細胞である可能性が高いとされています。「グリオーマ」と呼ばれる理由はグリア細胞が癌化することに関連しています。神経幹細胞が分化、成熟すると最終的には神経細胞、星状膠細胞、乏突起膠細胞になります(6)。しかし、成熟した神経細胞が癌化するわけではありません。神経幹細胞から癌化ドライバー遺伝子などの作用を受けて、その後の分化過程で癌化するか、成熟星状膠細胞が癌化することもあります。しかし、神経細胞はグリオーマとシナプス形成して物質交換、増殖に影響を与えることがあります(7)。星状膠細胞は一般的には活発に細胞分裂しませんが、反応性星状膠細胞になることによって細胞分裂が非常に活発になることがあります(8)。それが、癌化の原因となることがあります。こうした反応性はストレスや損傷が駆動因子になることがあり、グリオーマの一部の発生モデルを説明するかもしれません。それだけではなく、神経幹細胞が幹細胞の状態で、そのまま癌細胞になることも挙げられます。


<リスク因子>
小児脳腫瘍の標準治療の中には放射線治療がありますが、放射線による高エネルギーの暴露(ionizing radiation)がグリオーマの外部のリスク因子となります(13)。従って、放射線治療はがん細胞を死滅させることができますが、その治療そのものが長期的にみたときに２次的な脳腫瘍の発生のリスクを上げてしまう可能性があります(14)。例えば、頭皮の真菌感染症（白癬症）の治療のために平均1.5Gyの低放射線量の頭蓋内放射線治療でも神経膠腫(glioma)の発症リスクが3倍/髄膜腫(meningiomas)のリスクが10倍/神経鞘腫(nerve sheath tumours)のリスクが18倍の増加がみられることがわかっています(15)。脳腫瘍の治療の為の放射線治療の２次発生癌のリスクが見積もりにくいのは、その原因が残存病変による再発か、高エネルギー線暴露による遺伝子傷害による再発かが区別がつかないからです。真菌感染症で癌化のリスクが高まる事は、すでに癌が発生していて放射線治療する場合でも正味の２次的腫瘍の発生リスクが上がる可能性が高いです。集束超音波による温熱の刺激の場合には、温度感受性が一般的に高いのは細胞核にある染色体(DNA)ではなく、たんぱく質のため、たんぱく質依存で細胞障害を受けます。癌はたんぱく質が多く高温環境に弱いため、熱によるストレスは癌感受性が一般的に高く、周辺の通常細胞の遺伝子傷害が高エネルギー線に比べて発生しにくいと考えられます。このような理由から集束超音波治療は普及すれば2歳以下の年少の子どもにも提供できる可能性があり、また、繰り返し介入できることも期待されます。


<小児タイプ神経膠腫の分類>(1:Fig.2 Fig.3)
 高グレードびまん性脳幹神経膠腫(Diffuse midline glioma, H3 K27 altered, CNS WHO grade 4)の遺伝子的特徴はH3K27me3発現欠失/MP/IDH wild type/(ACVR/TP53/PPM1D/PIK3CA)変異/(FGFR1/NF1)変異が挙げられます。H3K27me3の発現ロスは異常な未分化性の維持、分化誘導/細胞成熟の不足による癌化と関連があると推定されます。ACVRは未分化性維持と幹細胞腫瘍化を促進します。TP53は細胞周期制御、DNA修復、アポトーシス誘導に関わる主要な腫瘍抑制遺伝子であり、この遺伝子異常は癌化のリスクを高めます。ユニバーサルな癌関連遺伝子です。PPM1Dの異常はTP53遺伝子異常と相関します。PIK3CA細胞の異常な生存を誘導し、癌特性を亢進させます。FGFR1/NF1はRASシグナルなどと関連し、細胞増殖が亢進します。分子的サブタイプとしてはH3 K27の三つのサブタイプ(H3.1/H3.2/H3.3 K27)変異/EGFR変異/EZHIP過剰発現が挙げられます。H3.1は約20%〜30%で見られ、S期依存的に発現します。免疫応答に関連、FGFR1/NF1変異と共存、悪性度が比較的低いとされます。H3.2はH3.1と機能的に類似します。稀なタイプです。H3.3は細胞周期非依存的に発現します。約60%〜70%で見られ、RAS/MAPK経路活性化しつつ、未分化の幹細胞特性維持します。悪性度・浸潤性が高いとされます。脳幹や視床で好発しますが、他のmidline構造部位でも生じます(17)。特に延髄(meddula)と中脳(midbrain)の間にある橋(pons)(18:解剖図)に脳腫瘍ができるとより治療が困難になります(19)(Diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG))。脳幹は生命活動の基幹の機能を担い、傷害のリスクが多く、特別な配慮が必要な事と、橋は組織が小さく脳幹の中央部にあり、非常に深い位置に存在するため外科的にアクセスするのが困難であるという事が挙げられます。85%のDIPGの患者さんはH3K27M変異があるとされています。より具体的には体細胞ミスセンス変異で遺伝子コードはH3.3 and H3,1です(19)。従って、直接的には両親(片親)から生まれつき受け継ぐ生殖細胞系列で生じる変異ではなく、組織の成長の段階で生じた可能性がありますが、他の生殖細胞系列の癌リスク遺伝子が変異を間接的に駆動した可能性もあります。このH3K27M変異は神経幹細胞特異的なグリオーマ生成を促すことが人のiPS細胞モデルで示されています(20)。神経幹細胞は神経細胞、グリア細胞の元となる細胞です(21:Figure 1)。神経系を形成していく発達段階ではこうした幹細胞の機能は高まっていると考えられます(22:Figure 1)。従って、発達期のころでは神経幹細胞の異常により癌化するリスクが高いとも考えられます。この腫瘍に関する効果的な薬がないとされています(19)。0-9歳までの子供に壊滅的な影響を与える疾患であり、この年齢層では、女性のほうが男性よりも予後が少し悪い傾向にあるとされています(23)。3-10歳に好発する癌でおおよそ全体の75%を占めます。3歳以下は少ないです。全体の10%にも満たないです(19:Figure 1A)。国ごとにも異なります。アメリカが多く55%、EUが30%、日本が15%です。臨床症状は手足機能の低下/言語障害/視覚障害/運動協調障害(Coordination problem)です。脳幹が障害されたときに障害されると考えられる機能です。橋(pons)が脳腫瘍により傷害されると、これらに加え顔面麻痺、呼吸障害、感覚障害、意識障害とされます。現在の標準治療は放射線治療であり、一時的に症状が緩和することもありますが、生存期間を長くすることにはほとんど貢献しません(19)。5年生存率は5%を下回ります。１年半くらいの期間でほとんどの子供が命を落とすことになります(24)。40年以上、DIPGに関しては医療の発展にも関わらず、全生存率は改善していません(19)。従って、小児脳腫瘍の世界の死亡者数をゼロにするという目標において必ず通らないといけない困難な課題であり、何かを抜本的に変えないと脳幹にできるびまん性の悪性腫瘍から生存を伸ばすだけではなく、完治させることは決して実現されません。
　びまん性(Diffuse)の小児脳腫瘍は結節を作る場合もありますが(25 Fig.1A,E)、通常細胞内を浸潤しながら成長します(25 Fig.1F)。こうして染色された細胞核を見ると結節を作る癌は上皮細胞化して空洞を作っているし、結節を作る癌は細胞核が大きく、当然、癌細胞充実度も高いです。一方で、浸潤したほうはスカスカの印象もあります。細胞核も比較的小さくて、形が不ぞろいな傾向もあります。おそらく間葉性、移動性が高いためにこうした形になっているのかもしれません。結節には血管が集まると推定されるので、その血管に特異的送達性を持つ重水ヒドロゲルを設計し、腫瘍マーカーたんぱく質に結合性を持つエクソソームを設計すれば単位量当たりの薬効は高まる可能性があります。あるいは結節そのものは大きければ、外科/放射線治療で除去されるでしょう。それが不適の場合には、将来的には経頭蓋集束超音波による焼灼(サーマルアブレーション)を用意する予定です。(25:Fig.1I)からH3K27me3が失われて背景色になって、びまん性脳幹神経膠腫である癌細胞は通常の神経細胞よりも顕著に高い勢力で拡大し、細胞間隔が一定空いている事が示されています。一方で、MRIではT2強調で信号が高くなる傾向にあることから腫瘍形成している領域において水分が多く、T1強調で強度が低い事から、タンパク質の蓄積などが生じる細胞の壊死が少ないことを示します(93)。こうした特徴で識別するため、この癌の特質を理解する上で水分量が多いという事が一つのカギとなります。微小なものも含めて水浮腫はびまん性神経膠腫の悪性度を上げる原因となるかもしれません。特に局所的な水の蓄積を防ぐためには温度的/機械的両方で介入する事ができる集束超音波は治療のカギとなります。癌微小環境中の温度が超音波によって上昇すれば、一般的に水分子の運動性が増加し、それに伴い粘性も低下します。それにより水分子の流れ、排出を促せる可能性があります。超音波による気泡生成(キャビテーション)によっても水分子を攪拌し、流動/排出を促すことができる可能性があります。それにより局所的な水分子の蓄積を抑制することを試みます。経頭蓋集束超音波は癌細胞自体を壊死させることもできますが、含水率を下げられる可能性を考えるとびまん性神経膠腫に対する外科的な治療としてより保護的で放射線治療に対して特に年少に子どもにおいてはその適正/適用性において大きく超越する潜在性を有すると評価できます。びまん性神経膠腫が水分子を細胞内に豊富に取り込む機能を利用して、その水を重水に変えることで細胞死を促すことができるかもしれません。なぜなら、重水は高濃度になれば、代謝反応経路を顕著に速度低下させ、細胞毒性があるからです。従って、重水ヒドロゲルでエクソソーム/遊離薬剤などをMRIで造影しながら癌細胞局所に送達させるとき、その重水ヒドロゲルそのものが細胞毒性を示し、水と相互作用の強いかもしれないびまん性神経膠腫を傷害させることができるかもしれません。そうであれば、重水ヒドロゲル自体も新手の治療になる可能性があります。少なくとも重水に関しては重水分子を供給することによる腫瘍組織の成長よりもむしろ抑制的に働く可能性があるという事です。逆に水のヒドロゲルでは水分量を増加を助長し、悪性度を高めるかもしれません。
　びまん性神経膠腫の組織学的特徴は(25 Fig.1)でもわかるように塊を作りながら間隔をあけて浸潤する傾向があります。従って、通常の細胞よりも細胞充実度は高い(94)ですが、ところどころ隙間もあり、その間質部分に通常よりもヒアルロン酸など極性を持つ細胞外マトリックスを多く形成し、水分子を多く保有していると考えられます。それぞれの細胞の細胞核の形は崩れています(94)。このことから細胞の老化ともいえるでしょう。しかし、そうした細胞核の変形は可逆的かもしれません。例えば、細胞の形状に大きく影響を与える細胞骨格において、ニューロフィラメント亢進/ネスチン抑制など成熟神経細胞に見られる典型的な中間径フィラメントの発現を強力に誘導すれば、それに応じてクロマチン/染色体はリモデリングし、細胞骨格/クロマチンリモデリング(それによる遺伝子発現)に誘導される形で細胞核の異形性は回復し、癌細胞特性が消滅するかもしれません。端的にいれば、癌細胞を細胞死させるのではなく、通常細胞化させるということです。但し、これは実験により証明されたものではなく、推測です。特に子供の脳幹にできる癌は組織の成長を阻害しない形、保護しながら治療していく必要がある為、分化誘導療法によって癌細胞を非癌化させるコンセプトが重要にになります。それに加えて上述するように一定の大きさの神経系を構築したのちそれを、あるいは単一の神経細胞やグリア細胞を(重水)ヒドロゲルで保護しながら、子どもの脳に送達させ、経頭蓋集束超音波で血管を破壊して実質へ埋め込むことを考えます。この時、重水ヒドロゲルは保護の役割と重水素共鳴のMRIによる造影に機能両方を兼ね備えることになります。さらに重水ヒドロゲル自体が既存で存在する水との相互作用の強い可能性がある含水率の高い癌細胞を一定選択的に抑制する働きも期待できます。
　磁気共鳴/経頭蓋集束超音波装置の開発/臨床応用成功によって、水頭症を解消できる(より微視的に水の蓄積を解消できる)/腫瘍組織を造影に基づいて壊死させる事できる/重水ヒドロゲルを重水素信号に基づいて生体内で追跡できる。まず、これらの機能が可能になる可能性があります。水頭症、水の蓄積の解消によりびまん性神経膠腫の悪性度を低下させることを試みます。癌細胞壊死により絶対的に一定の脳腫瘍を壊死させ、縮小させることを検討します。重水ヒドロゲルの形成、生体内追跡は下記を含めて様々な新手の可能性を開拓し、治療の幅を劇的に拡張させます。また、重水ヒドロゲルの重水そのものによって、その代謝的細胞毒性に基づいて水分子を多く取り込む(相互作用する)特性があるかもしれないびまん性の癌細胞のその特質を逆用し、やや選択性を持たせてびまん性神経膠腫の癌細胞を細胞死させることができる可能性があります。癌細胞特異的送達機能を要するエクソソームによりニューロフィラメントを亢進させる/(かつ)ネスチンを抑制するRNAを送達し、細胞骨格誘導により癌細胞を傷害せず、非癌化し神経細胞に誘導させることを考えます。そのエクソソームは重水ヒドロゲルによって保護され、重水素共鳴のMRIによって造影され、送達状況をリアルタイムで評価することができます。iPS細胞によって分化誘導した神経細胞/グリア細胞を単一細胞レベル/(あるいは/かつ)組織レベルで神経膠腫微小環境に移植する事を考えます。その時には造影/選択的送達可能な重水ヒドロゲルによって保護しながら循環器から送達させます。そのヒドロゲルは経頭蓋集束超音波によって患部で分解され、血管外滲出し、内科/外科的アプローチで開頭せず移植が成功する潜在性があります。神経細胞、グリア細胞、組織レベルで神経系を構築する際には生体外で事前に神経膠腫に対して抑制性を持たせる条件を確立し、そうした細胞/組織形質を保持させた状態で送達する事を考えます。それにより保護的な治療を目指します。こうした組織の保護を考慮する事は生命活動の基幹を担う脳幹の腫瘍に対しての新手の治療としての考え方としては不可欠です。重水ヒドロゲルは重水素信号に基づいて重水素共鳴MRIで生体内で追跡できるようにします。重水ヒドロゲルの骨格として複合体化させるDNAそのものにも抗がん性という薬効を持たせることができないか検討します。例えば、がん細胞質にある転写因子との結合性を利用して、抗がん性を有する効果的な遺伝子発現を誘導する事を同じく重水ヒドロゲルに複合体化させるエクソソームと独立して試みます。一定、バルク(塊)として保護的に供給する重水ヒドロゲルは他のCAR免疫細胞、抗体薬物副動態、分子標的薬剤、抗がん剤などを収納することもできるでしょう。重水ヒドロゲルは形、大きさなどを工夫することによって癌微小環境に存在する局所的な毛細血管への特異的送達性、滞在時間延長機能を持たせること考えます。例えば、毛細血管に小窩が多ければ、その小窩にはまり込むような微小形状を持つ重水ヒドロゲルのトポロジカル設計を検討します。あるいは、一酸化窒素によって血管拡張させた状態で重水ヒドロゲルを一定脳へ送達されやすい状態で投与し、縮小したタイミングで大きさ依存的に癌微小環境毛細血管中の移動度が顕著に低下するような最適な形、大きさで設計します。脳への長距離的な走化性は投薬条件、経頭蓋集束超音波による代謝活性制御によって効率化できないか検討します。こうした複合的な構想を骨格として、最も治療が難しい高グレードびまん性正中線(視床/脳幹)神経膠腫に罹患した40年以上治療が改善していないお子さんの運命を変えることができるか？その挑戦が始まります。


びまん性半球神経膠腫
(Diffuse hemispheric glioma H3 G34 mutant, CNS WHO grade 4）

/遺伝子的特徴/
H3-3AG34R or H3-3AG34V mut
IDH wild type
ATRX mut, TP53 mut, PDGFRA mut or amp, CDKN2A/B homo del
MP

/内容詳細/
27の研究における135人の患者さんを含むメタ分析では(38)、
診断時の年齢中央値は15.8歳(IQR:13.3 - 22.0)でした。
従って、未成年が多いけど、
比較的年長のお子さんが罹患するケースが多いようです。
遺伝子は上の遺伝子的特徴に含まれる
ATRX変異が93%
TP53変異が88%
MGMT promoter methylationが70%
これらでした(38)。
全生存期間は17.3か月(95% CI: 15.0 to 22.9).
癌を(外科的に?)切除できたかどうかが
生存期間に大きく影響を与えます(38:Figure 2F)。

びまん性半球神経膠腫は左右どちらかの脳にできる腫瘍で
正常な脳組織に拡散的に(びまん)浸潤する特徴があります。
典型的に腫瘍形成する脳の部位は
前頭葉(Frontal lobe)
頭頂葉（Parietal Lobe）
側頭葉（Temporal Lobe）
これらです(39)。
大脳新皮質であり、外側にあることから
外科的に切除できる場合もありますが、
この腫瘍はびまん性であるため、
通常組織に浸潤して、境界がわからない場合もあり、
完全な切除ができないケースもあります(38)。

遺伝子的な特徴では
H3-3AG34R or H3-3AG34Vが変異することで
クロマチンリモデリングが生じます。
このクロマチンリモデリングによって
p53、MYC、GSX2の遺伝子に対して
転写因子が結合し、発現しやすくなる可能性があります。
p53は通常はがん抑制遺伝子なのですが、
ほとんどのケースでp53が変異しており(40:Fig.1G)
結果として抑制機能が失われ、
逆に腫瘍形成を促進することがあります。
MYCは癌の進行に関わる遺伝子です。

H3F3A遺伝子のp.G34R/V変異によって、
ヒストンH3.3のアミノ酸34番目が
グリシンからアルギニンまたはバリンに置き換わります。
この変異による立体構造の変化は、
リジン36（K36）の二重メチル化および三重メチル化を阻害します。
K36メチル化は、染色体の構造を制御し、
グリア細胞への分化に不可欠です。
従って、グリア細胞への分化が阻害され、
未分化の状態で癌化して、増殖することが考えられます。

H3F3A遺伝子のp.G34R/V変異はクロマチンリモデリング。
これに関わります。
グリア細胞の分化のために必要な
クロマチン構造の変化、すなわち転写因子アクセスサイトの変化。
これが生じないため、未分化が維持されるということですが、
これ以外に、Open AIの回答であり
まだ、ちゃんとエビデンスがとれていませんが、
このクロマチンリモデリングは
がん抑制遺伝子であるp53コーディング領域の
アクセス性を高めるかもしれないとされています。
p53のアクセス性が高まるということは
そのコーディング領域が暴露されるということですから
様々な外的因子に対して遺伝子構造が書き換わりやすい状態。
このように解釈することもできます。
それによって、変異が生じやすくなる。
これが当てはまるかどうか？
このことがあります。

そもそも癌において頻繁にみられるp53の変異が
「いつ？」「どのように？」生じるのか？
それについては重要な問いとして定義されていますが、
よくわかっていないとされています(41)。
p53は小児脳腫瘍だけではなく、
大人も含めた様々な癌で変異したときに問題となる
代表的な癌抑制遺伝子です。

いくつかの癌タイプにおいて
変異がみられるところは
クロマチンオープニングが頻繁に生じていることが示されています(42)。
細胞に癌化のストレスが入ったときには
代表的ながん抑制遺伝子であるTP53は
おそらく抑制機能を惹起させるために
細胞の適応としてそのコーディング領域の
クロマチンをオープンにさせ、癌抑制機能を発揮しますが、
そうした3次元構造の動きは
逆にそのタイミングでコーディング領域に
変異となる構造変化が生じやすいというリスクも抱えることになる。
このように考えることはできないでしょうか？

びまん性半球神経膠腫
もう一つ多いのがATRXの変異で
これが、テロメアのメンテナンスに関わる遺伝子です。
テロメアは染色体の端にあるキャップ構造で
３次元構造を守るうえで非常に重要な働きをします。
これに変異が入ると、
クロマチンオープニングが起こり、
色んな遺伝子コーディング領域が暴露されます。
こうしたグローバルなクロマチンオープニングは
比較的、未分化の細胞の特徴と類似しますが、
こうした３次元構造の保護機能の低下が
クロマチンリモデリングに関わる
H3F3A遺伝子のp.G34R/V変異を駆動しているかもしれません。

どの遺伝子が最初の素因となっているかはわかりません。
ただ、H3F3A、ATRX、TP53は
ほとんどのケースですべての遺伝子で変異がみられます(40)。
また、細胞の分化、成熟に関わるPDGFRAも多くで変異がみられます。
一気にすべての遺伝子に変異が入るというよりも
一つの遺伝子変異が他の遺伝子の構造耐性を脆弱にすることによって
選択的に、雪崩的に変異を誘導している可能性があります。

特に年齢が低いケースでこれに罹患する場合には
PDGFRAが重要である可能性があります(40)。
びまん性脳幹神経膠腫と同じですが、
未分化の状態からできるだけ分化を促すように
PDGFRAの機能を抑制することが
一つの治療戦略として考えられます。

例えば、ATRX変異によって
癌細胞のクロマチンがオープンになっているなら、
DNAに結合して転写、翻訳をはじめに駆動する
プライマーRNAを細胞死するコーディング領域に作用させることで
オープンになっている癌細胞では
感受性高く細胞死を誘導し、
通常細胞ではその領域がクローズになっていることで
細胞死を誘導しにくいという治療システムを組めないか？
特に、びまん性の場合は
通常細胞と混在しているので、
RNA治療する際にオフターゲットが生じます。
従って、RNAを送達したときに
通常細胞では細胞死しないけど、癌細胞で細胞死する。
そのようなシステムを組みたいということがあります。
それにおいて、
癌細胞でクロマチンがオープンになっているのであれば、
その開いた構造の中で
通常はクローズになっているコーディング領域の中で
細胞死する機能あるところに
DNAに結合して転写駆動するプライマーRNAを送達させることで
それが可能にならないか？ということです。

こうした様式が特にATRX変異がある
びまん性半球神経膠腫において
より特異的に機能する可能性があります。

-
小児タイプびまん性高悪性度神経膠腫
(Paediatric-type diffuse high-grade glioma, H3 wild type and IDH wild type, CNS WHO grade 4)

/遺伝子的特徴/
IDH and H3 wild type
MP

/分子的サブタイプ/
pHGG-RTK1
pHGG-RTK 2
pHGG-MYCN

/詳細説明/
子供、若年で好発するタイプの脳腫瘍です(43)。
活発な細胞分裂を誘導し(with mitotic activity)、
びまん性(拡散性)の通常組織に浸潤する組織学的特徴を持ちます(43)。
他のびまん性神経膠腫でみられるH3K27Mに変異がありません。
その他、一部、神経膠腫と関連する
EZHIP、EGFR、H3G34RおよびH3G34V、IDH1およびIDH2
これらに変異も見られません。
特異的なメチル化プロファイルを持ちますが、
エピジェネティック因子によって
どの遺伝子の発現が異常になっているか？
上述したようにRTK2, RTK1, MYCNがあります(44)。
上小脳（supra-tentorial）および下小脳（infra-tentorial）の両方
にできることがあり、おおよそ脳全体、至るところに
腫瘍形成することを示します。
従って、高悪性度のびまん性の神経膠腫は
小児においては脳幹だけではなく、
全ての領域で発生する可能性があり、
かつ、半球だけにも限らないということです。
癌化する細胞種は
他のびまん性高悪性度神経膠腫と同様に
未分化の神経幹細胞や乏突起膠細胞前駆細胞、
あるいは星状膠細胞が癌化することがあります(44,45)。
分化、成熟が抑制されている可能性もちろんあります。
PDGFRAが同じように活性化されているかもしれません。
ただし、その証拠は多くはありません(46)。
-


<低グレード>
-
びまん性星細胞腫
(Diffuse astrocytoma, MYB or MYBL1 altered, CNS WHO grade 1)

/遺伝子的特徴/
IDH and H3 wild type
MYB or MYBL1 fusion
MP

/詳細説明/
びまん性なので拡散性で、通常細胞の浸潤する形の
組織学的特徴をとります(47)。
星状膠細胞が癌化します。
高悪性度のびまん性神経膠腫のように
通常は未分化の幹細胞が細胞の起源というわけではないですが、
癌化後、脱分化して未分化、幹細胞様の状態に戻ることはあります。
通常は進行は活発ではなく、
良好な予後をとります。
従ってWHO分類ではグレード1の脳腫瘍です。
10年無進行生存は89.6%で、全生存は95.2%です。

典型的には子供に好発します(年齢中央値:7.2歳(MYB) 5.0歳(MYBL1))。
小児低悪性度の神経膠腫のうち2%です。
全ての患者さんが外科的な切除を受けません。
手術対象となる年齢は4歳以上からです(48)。

ほとんどは小脳テント上におきます(90%以上)。
皮質(灰白質):58.7%
白質/深部灰白質核(視床や基底核など):26.1%
脳幹に腫瘍形成することはまれです。
最も共通的な領域は側頭葉です(42%)。

病因についてはわかっていません(48)。

てんかんが長期的に生じることがあります(48)。
ただし、手術後に解消されることがあります。

薬物療法を含めた詳細な治療方法ははっきりわかっていません(49)。
mTOR inhibitors (e.g., everolimus)
Histone deacetylase (HDAC) inhibitors
例えば、これらはMYB変異に対する分子標的薬剤となります。


-
血管中心性神経膠腫
(Angiocentric glioma, CNS WHO grade 1）

/遺伝子的特徴/
IDH and H3 wild type
QKI–MYB fusion
MP

/詳細な説明/(50)
表在性大脳皮質腫瘍(Superficial cerebrocortical tumour）であり
大脳皮質の表面近くに位置する腫瘍を指します。
組織浸潤性を持ち星状膠腫、上衣腫様の特徴を持ちますが、
実際の上衣腫との関連は明らかではありません。

主に子ども、若い人に好発しますが、
発症する年齢幅は広いです(年齢中央値:17歳 2-70 years)。

臨床症状としてはてんかんを呈することがあります。

組織学的特徴しては境界がはっきりしています(well delineated)。
固形性で、凝集しています。
このような固形性の組織学的特徴と、
大脳皮質の表面に近くに多く分布することから
手術による切除の対象になることも多くあると追われます。

再発することはまれです。


-
若年性多形低悪性度神経上皮腫
Polymorphous low-grade neuroepithelial tumour of the young (PLNTY)

/遺伝子的特徴/
IDH wild type
BRAF mut, FGFR2 or FGFR3 fusion
H3 wild type
MP

/詳細な説明/(51)
若い人のてんかんと関連が強い脳集です。
低進行性の腫瘍で、びまん性(拡散性、浸潤性)の特徴を持ち、
組織学的境界が不明瞭であることが多いです。
乏突起膠腫様の特徴を持つことがあり、
石灰化がしばしばみられます。
CD34表面マーカーを持ち、
MAPK経路の活性化に関連する遺伝子異常を持ちます。
BRAF変異はMAPK経路におけるRAFキナーゼであるため、
上述したWHOが定義する遺伝子的特徴が
このMAPK経路と関連しています。

典型的には子供、若い人に好発します。
(平均診断年齢:22.16歳(range 4 - 57))

皮質、皮質下に腫瘍形成しやすいです。
64.4%が右脳にできます。
69%が側頭葉に生じます。
脳梁や視床下部、脳室の周りにある部分や
後頭葉や小脳、脳幹の一部などに腫瘍形成することがあります。

CD34の異常な発現は異常な神経前駆細胞を示します。

治療は上述したように脳の内側の領域に影響を及ぼし
びまん性の特徴を持ちますから、
手術対象外やすべての組織切除が難しい場合もあります。
MAPK経路は薬物治療での分子的標的となります。
CD34はCAR免疫治療などの標的となる可能性があります(52)。


-
びまん性低悪性度神経膠腫
(Diffuse low-grade glioma, MAPK pathway altered)

/遺伝子的特徴/
IDH and H3 wild type
MAPK pathway alteration, e.g. by BRAF mut, FGFR1 mut
FGFR1 internal tandem duplication
No CDKN2A/B homo del

/詳細な説明/(53)
子供に好発しますが、詳細な疫学データはありません。
中枢神経系のあらゆる部位に発生する可能性があります。
たびたび、半球のみ、後方窩(posterior fossa)に生じます。
組織学的に異種性があり、
低悪性度の星状膠細胞腫、乏突起膠細胞腫の類似します。

受容体型チロシンキナーゼ（RTK）である
FGFR（線維芽細胞増殖因子受容体）
NTRK（神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ）
これらの異常な活性化し
細胞の成長、分化、生存などが活性化します。
遺伝子変異の種類は
ミスセンス変異、遺伝子内重複、融合遺伝子が見られます。

臨床症状は脳内圧力の増加により
頭痛、嘔吐、吐き気などが生じます。
脳内圧力の増加は水頭症を関連がある可能性がありますが、
実際にびまん性神経膠腫で水頭症が生じることは稀です(54)。
てんかんは共通的な症状です。

MAPK経路 (BRAF, FGFR1, FGFR2, NTRK1, NTRK2, NTRK3, MAP2K1, MET alterations)
これらの遺伝子改変があるかどうかで診断します(55)。
高悪性度と低悪性度の診断基準は
画像診断、発生部位、複数の遺伝子変異有無(H3K27M, TP53, PDGFRAなど)
臨床症状など複数の状況において総合的に診断されると思われます。

予後データは現在明らかではありません。
しかし、癌の悪性度が上がることはほとんどないとされています(53)。

治療は部位によって外科的切除が対象となりますが、
腫瘍形成した領域によっては対象外となる可能性があります。
薬物療法としては
MEK inhibitors, such as selumetinib and trametinib
これらが有効かもしれません(56,57)。


-

<限局性星状膠腫>
Circumscribed astrocytic gliomas
限局性: 腫瘍が特定の領域に限られていることを意味します。

-
毛様星状細胞腫
(Pilocytic astrocytoma, CNS WHO grade 1)

/遺伝子的特徴/
KIAA1549–BRAF fusion
BRAF mut, NF1 mut, MP

/詳細な説明/(58)
毛様（piloid）突起を伴う
円形、良性の星状細胞腫（アストロサイトーマ）は、
主に小児に見られる脳腫瘍の一種であり、
通常は良性とされています。
この腫瘍は通常、円形または卵形の形状を持ち、
周囲の脳組織との境界が明瞭です。
術で完全に摘出できる場合が多いとされています。

MAPK経路に関する遺伝子的な変異により活性化されています。
最も共通的には BRAF融合遺伝子変異です(59)。

発生部位は
小脳（42%）
小脳テント上領域（36%）
視神経経路 / 視床下部（9%）
脳幹（9%）
脊髄（2%）
これらで広範囲に腫瘍形成される可能性があります。
小脳テント下、小脳にできるケースが子供の場合多いです。

診断は主に組織学的特徴で行われます。
それでも明らかではない場合、遺伝子検査によって判別します。

外科手術のみの医療介入の後で10年生存率95%以上。
ただし、脳幹領域を含め、脳の深部組織に形成されると
外科的な切除ができないため、
あるいは不完全な外科的摘出による再発により
生存率が低下することがあります。

薬物治療の場合は
MAPK pathway targeted therapiesが有効かもしれません(60)。


-
多形性黄色星状細胞腫
(Pleomorphic xanthoastrocytoma, CNS WHO grade 2 or 3)

/遺伝子的特徴/
BRAF mut, CDKN2A/B homo del
MP

/詳細な説明/(61)
大きく、かつ複数の細胞核を持つ明瞭な組織学的境界を持つ
星状膠細胞性の神経膠腫です。
紡錘形細胞を持ち、好酸性顆粒体を伴う黄脂腫様細胞です。
脂質代謝異常が生じている可能性があります。
また、周りにはコラーゲンなどの
細胞外マトリックス構造が亢進されています。

側頭葉の髄膜を含む頭蓋骨に近い領域に腫瘍形成することが多いです。

診断年齢中央値は26.3歳で
発症年齢は開きがありますが、
子供、若い人に好発する癌です。

TP53変異を持つことは稀で
TERTプロモーター変異が入ると予後は悪化します。

臨床症状はてんかん発作です。
これは長期的に生じることがあります。
頭蓋内圧力が高まり、頭痛、吐き気、嘔吐、めまい、複視、眠気。
これらなどの臨床症状を呈することがあります。

MRI、摘出後の組織学的解析などによって
この種類の腫瘍であるかを診断します。
その際には遺伝子的解析が行われます。

これは頻繁に再発します。
低悪性度の神経膠腫よりも生存率は子供、若い人のケースで低いです。

治療は外科的な摘出がメインです。
明瞭な組織学的境界、あるいは外周側にある場合を含め
完全な切除が実現した場合には
Wait and watch strategg。
すなわち経過観察で、
再発、悪化がみられた場合にのみ医療介入を行います(62)。
ただし、これは大人のケースのヨーロッパのガイドラインです。

分子標的療法としてBRAF抑制薬、
それとMEK抑制剤が加えられることが薬物治療としての選択肢となります。


-
弦状神経膠腫
(Chordoid glioma, CNS WHO grade 2)

/遺伝子的特徴/
PRKCA^D463H mut
MP

/詳細な説明/(63)
第三脳室視床下部領域、あるいはそれに結合する領域。
これらに発生する成人の稀なグリア性腫瘍で、
ゆっくりと成長する特徴があります。
コード様構造（弦のような形状）と、
粘液状の基質（ムコイド基質）を背景に持つことが特徴です。
腫瘍は通常、境界がはっきりとしており、
周囲の組織に浸潤しにくいですが、
発見されることが少ないため診断が遅れることがあります。

この腫瘍の細胞は、交連下器官の上衣細胞に似ている場合があります。
交連下器官は、胎児期に第三脳室の
背尾側（背中側の後ろの方）に存在する構造であり、
出生後に退縮（消失）します。
つまり、この腫瘍の細胞は、
発生過程で一時的に存在する細胞に似た特徴を持つ
可能性があるということです。

非常に稀な癌で、世界で報告されている
ケースレポートは50にも満たないとされています。
診断年齢中央値は45歳で、63%が女性です。

上述したように癌の境界がはっきりしているため、
治療の第一選択は外科的摘出で、放射線治療が行われることは稀です。


-
高悪性度毛様星状細胞腫
(High-grade astrocytoma with piloid features グレード:未指定)

/遺伝子的特徴/
MP
KIAA1549–BRAF fusion, BRAF mut, NF1 mut
ATRX mut, CDKN2A/B homo del

/詳細な説明/(64)
境界がはっきりしている星状膠細胞性の神経膠腫です。
毛様、膠芽腫様の組織学的特徴をもっています。

元々、毛様とは組織学的、細胞生物学的には
樹状突起を多く星状膠細胞が延ばしているということで、
通常の星状膠細胞の形を反映していますから、
悪性度が低く、良性なのが一般的と考えられています。
悪性度の高い星状膠細胞腫は
一般的に細胞の形が崩れており、
頻繁な細胞分裂の痕跡などを残していることもあります。

従って、星状膠細胞が毛状を持ちながら
なおかつ高い悪性度を持っているということは
非常に稀なケースかもしれません。

包括的な疫学的データは現在のところ、存在しません。
中枢神経系の腫瘍組織の1 - 3%で稀です。
小児での発症は非常に限られます。
報告されているケースレポートは主に大人です。
診断中央値は40歳 (4 - 88歳）

まだ、はっきりとしたことはわかっていませんし、
推測の域を出ませんが、
好発する部位として小脳が挙げられています。
小脳のプルキンエ細胞は最大で10万もの連結性を持つ、
非常に精緻な神経系を築く脳の部位の一つです。
こうした小脳は、突起を伸ばしやすい
成長因子を環境に含んでいる可能性があり、
その影響はその生存を支援する星状膠細胞にも影響を与えている可能性があります。
そうすると星状膠細胞に癌化などストレスが入ったときに、
そうした突起が生じやすい環境が一部作用して、
毛様の特徴を持ちながらも、
一方で、高い悪性度も獲得してします。
そういったことが考えられるか？ということです。

治療は外科的な摘出が可能であればそうです。
それに加えてアドジュバント療法として
放射線治療、化学療法が検討されます。


-
室周巨大細胞星状細胞腫
(Subependymal giant cell astrocytoma, CNS WHO grade 1）

/遺伝子的特徴/
TSC1 or TSC2 mut, mTOR activation
MP

/詳細な説明/(65)
これは、横室の壁に通常発生する良性で
ゆっくり成長する腫瘍についての説明です。
この腫瘍は、大きな神経節状の星状膠細胞（ganglioid astrocytes）
で構成されています。
ganglion、すなわち神経節とは
例えば、網膜でその細胞の形が定義されますが(66)、
長い細胞突起を伸ばしている特徴があります。
このような神経節をともうなう
硬化性の結節を形成することがあります。

おそらく、このような形の制御が必要な特徴を持つ
癌腫は一般的に良性であることが多いと推測しています。
実際に、
この腫瘍は良性でWHOが定義するグレードは1です。


-
アストロブラストーマ
(Astroblastoma, MN1 altered グレード：未指定)

/遺伝子的特徴/
MN1 fusion, mostly MN1–BEND2
EWSR1–BEND2 fusion
MP

/詳細な説明/(67)
稀な（一次脳グリオーマの3%未満）腫瘍です。
血管の周りのロゼット状の硬化した組織を作ることが
組織学的な特徴です。
ロゼット状なので、上衣腫のような上皮細胞様の形質を
持つことがありますが、
実際の上衣腫との関連は明らかではありません。
それ以外に星状膠細胞腫様の特徴を持つこともあります。

子供、若い人に好発します(年齢中央値:11歳、1 - 58 years)

基本的な治療は外科的な摘出ですが、
悪性度が高く、進行性の場合は
薬物療法を含め、より積極的な医療介入が必要です。


<上衣腫>
Ependymal tumours

-
ZFTA融合陽性小脳テント上部脈絡膜腫
Supratentorial ependymoma, ZFTA fusion positive

/遺伝子的特徴/
FTA fusion, mostly ZFTA–RELA
MP
CDKN2A/B homo del

/詳細な説明/(68)
組織学的な特徴は非常に多様です。
多形性好酸性星状膠腫様（Pleomorphic Xanthoastrocytoma-like）
星芽腫様（Astroblastoma-like）
上衣腫様（Ependymoma-like）
肉腫様（Sarcoma-like）

全生存の中央値は39.3か月です。
子供に好発する癌で
診断時の年齢中央値は6.7歳(9か月 - 41歳)です。

血管周皮にロゼット状の組織を作ることがあります。
組織の石灰化が比較的共通してみられます(8/13 cases)。


-
YAP1融合陽性小脳テント上部脈絡膜腫
Supatentorial ependymoma, YAP1 fusion positive

/遺伝子的特徴/
YAP1 fusion, mostly YAP1–MAMLD1
MP

/詳細な説明/(69)
今まで、世界的にケース報告は限られています。


上衣腫の特に脈略膜腫に高頻度でみられる
血管周皮のロゼッタ状の組織形成があります。
顆粒状のクロマチン構造。
顆粒状のクロマチンとはループを含めた高次構造をとっていると考えられ
プロモーターとエンハンサーの相互作用や
クロマチンがオープンになっていることを示すかもしれません。

上皮細胞性特有の膜たんぱく質、抗原を提示しています。

15ケースの小規模レポートでは(69)、
13/15が女性で、女性が多いです。
子供に好発すぅる癌で、12/15が３歳以下です。
年齢中央値はわずか8.2か月です。

関連遺伝子であるMAMLD1 locus (Xp28) (10/14)。
つまり、MAMLD1はX染色体にあるので
XXの染色体構造を持つ女性に好発するかもしれません。

WHOグレードは2,3です。
しかし、予後は良好で、5年生存率は100%です(70)。

YAP1は組織の形状を決めるHippo経路に関わり、
これが腫瘍形成を抑制する働きがありますが、
融合遺伝子化によって機能が異常になることが
腫瘍形成の病理になっている可能性はあります。
ただ、この癌腫において
そこまで突っ込んだ内容にはまだなっていません。

治療は基本的には外科的摘出です.
複数回実施されることがあります(69:table 1)。

上衣腫は脳神経系では脈絡膜など脳室とわける
上皮組織に結節ができるがん。
従って、腫瘍の周りに浮腫、
水頭症が伴うことがあると考えられます。
場合によって、腫瘍組織の周りに浮腫が観られた(69)。
このようにされています。
上皮組織性なので結合組織の異常などがみられます。
例えば、密着接合を形成する細胞接着分子である
クローディン1が過剰発現していたとされています(70)。

従って、脳室、脳脊髄液ルートでの薬物デリバリーで
クローディン1抗モノクローナル抗体の
抗体薬物複合体で治療することは
予後に貢献する可能性がありますが、
一般的に結節をつくる境界性の明確な癌なので
治療の第一選択は外科、物理的摘出(手術)です(69)。
それで、5年生存率は極めて高いので
そのあとはWait and watch治療戦略、
すなわち経過観察で、積極的な薬物治療が必要かどうかはわかりません。


-
後頭蓋窩グループA脈絡膜腫
Posterior fossa group A ependymoma

/遺伝子的特徴/
YAP1 fusion, mostly YAP1–MAMLD1
MP

/詳細な説明/(71)
子供、若い人に好発し、予後不良です。
10年の無進行生存率は37.1% (95%CI: 25.9 - 53.1%)。
しかし、
がんのサバイバーの方は
神経認知機能の障害が多くの場合、生じます。

遺伝子的、特徴として WHOのガイドラインに含まれていませんが、
この癌腫は、びまん性高悪性度神経膠腫でも変異がみられる
ヒストンH3K27の脱メチル化が生じています。
これがグローバルにクロマチンアクセシビリティーを高めるので
変異が入りやすいということがあります。

この腫瘍はヒストンH3K27の脱メチル化の駆動も含めて
低酸素の環境による代謝改変が重要かもしれません(71)。
この低酸素化は通常の幹細胞の代謝機能を含めた
機能を支持するうえでの一つの環境条件であり、
未分化の幹細胞ではグローバルなクロマチンオープニングが生じる
傾向にあることから、
このヒストンH3K27の脱メチル化は
上皮細胞性の腫瘍でありながら、未分化の特徴も持っているかもしれません。
このことが
疫学的に子どもに好発することと関係している可能性があります。


-
後頭蓋窩グループB脈絡膜腫
Posterior fossa group B ependymoma

/遺伝子的特徴/
MP
Multiple CNVs, incl. −22q, −6, +15, +18, +20

/詳細な記述/(74)
後頭蓋窩グループA脈絡膜腫では予後が不良でしたが、
グループBの脈略膜腫は手術のみで治癒するとされています。
10年生存率は90%以上です。
再発時の治療方法を変えるサルベージ療法が功を奏することもあります。

年長の子供、大人に好発します。
このタイプの癌ドライバー遺伝子はよくわかっていません(75:Figure 6)。


-
脊髄脈絡膜腫
Spinal ependymoma

/遺伝子的特徴/
NF2 mut, −22q
MP

/詳細な内容/(76)
共通的に低悪性度の神経膠腫です。
1次治療で外科的に完全に切除できれば、治癒可能ですが
腫瘍組織が残存した場合には、再発する傾向にあります。
放射線治療、化学療法などのアドジュバント療法は定義されていません。

30 - 40歳に好発します。
脊髄脈絡膜腫(Spinal (cord) ependymoma)は
診断される数年前からの臨床症状は非特異的(多様)です。
ただし、稀に脳内出血がみられることがあります。

一般的な症状には
背中の痛み
下肢の痙性（筋肉のこわばり）
歩行失調
感覚の喪失
異常感覚（しびれやピリピリした感覚）
これらが挙げられます。

55 - 75%がグレード2です。

頸椎または胸椎の領域で発生し、腰髄ではまれです

組織学的な上衣腫全体の一般的な組織学同様にロゼットです。
血管周辺にロゼット(peudorosette)を形成することもありますし、
腫瘍組織が形成した空洞の周りにロゼット形成(True rosette)することもあります。

より悪性度の高いグレード3では
細胞分裂、内皮組織への増殖、細胞核多形がみられます(76:Fig.1k 1l)。

肉眼的全摘出(Gross total resection（GTR))。
これは84 - 93%です。
その理由として脊髄に浸潤がみられることが稀だからです。

全摘出が場所、組織学的に難しければ
補助的に放射線治療が推奨されます。
他方で、化学療法の効果については明らかではありません。

ErbBたんぱく質ファミリーが治療ターゲットです(78,79)。

-
MYCN増幅脊髄脈絡膜腫
Spinal ependymoma, MYCN amplified

/遺伝子的特徴/
MYCN amp
−10, −11q, −19q
MP

/詳細な説明/(80)
SP-EPN-MYCN腫瘍は、独特の増殖パターンを示し、
主に胸椎および頸椎内の髄内外（脊髄の外側、硬膜内）に局在し、
全中枢神経系（CNS）にわたる
びまん性くも膜播種および脊髄への浸潤性を示します。。

びまん性を持つので播種はほぼ100%でみられます。

予後は不良で無進行生存は17か月です。
全生存は87か月です。

10/13がグレード3、残りがグレード2です。

-
粘液性乳頭脈絡膜腫
Myxopapillary ependymoma

/遺伝子的特徴/
MP, multiple CNVs, incl. −10, −22q, +16

/詳細な説明/(81)
粘液性乳頭脈絡膜腫は脊髄脈絡膜腫(spinal cord ependymomas)。
これのサブタイプです。
腰椎（腰の部分）と仙骨（骨盤の後部に位置する三角形の骨）の接合部である
腰仙部（ようせんぶ）に好発します。

脊髄髄内腫瘍の13％を占め、
脊髄円錐（conus medullaris）における全ての腫瘍の90％を占めます。

一般的に組織成長率は遅く、良性です。
WHO分類ではグレード2です。

Myxopapillary（粘液乳頭状)とはこの腫瘍の組織学的特徴を表します。
Myxo- は「粘液（mucus）」を意味し、
腫瘍内に粘液状の基質が含まれていることを指します。
この粘液状の基質は水分が多い細胞外マトリックスです。
針状のコラーゲンなども含まれます。
水を含有するヒアルロン酸などが含まれます。
Papillary は「乳頭状」を意味し、
腫瘍が乳頭状の構造、つまり小さな突起や指のような形の構造をとります。

アメリカの統計では年間100万人に1人の割合で罹患し、
好発年齢は30 - 50歳です。
10年全生存は92.4%です。

最も一般的に発生する部位は、腰仙部脊椎であり、
特に脊髄円錐（conus medullaris）や馬尾（cauda equina）
これらの領域に多く見られます。
他の稀な発生部位としては、脳室や脳が挙げられます。

乳頭状なので、ソーセージ様、つまり指のような形をとります。
粘膜の劣化や出血を時に伴うことがあります。
乳頭状の組織の中央部には血管があります。
その周りに紡錘状のグリア細胞を起源とする癌細胞が形成されます。

癌細胞には 
S-100, GFAP, CD99, and COX-2。
これらの表面マーカーがあります。

腰部にできることが多いので腰痛などが
臨床症状として挙げられますが、非特異的で多様です。
運動、感覚、排尿、歩行などに異常が出ることもあります。
このような症状をほとんどの患者さんは
診断の前の数か月から、数年経験します。

治療のガイドラインは現在、存在しません。
１次治療の好ましい選択は手術による摘出である。
これが臨床医の中で意見が一致しています。
早期発見、治療が患者さんの予後に関わります。
上述したように
診断の前の最大で数年前から症状が出ることがあることから、
多様な症状がありますが、
早期に脊髄の組織学的異常に一定の注意が必要です。

脊髄の神経機能に関わる部分に
腫瘍組織が浸潤している場合には
全摘出は危険が伴います。
この場合は、残存した神経に近い領域は
現状では放射線治療による補助療法が推奨されます。

成長期の子供には放射線治療はリスクが伴うため、
残存病変に対する補助的治療として
薬物治療が好ましいです(82)。


-
上衣下腫
Subependymoma

/遺伝子的特徴/
MP
Subset of posterior fossa tumours: TERTp mut, −6

/詳細な説明/
上衣下腫は上衣細胞腫のサブタイプで組織成長率は低いです。
子供よりも大人に好発し、
脳や脊椎に発生します。

５年生存率は89.2%であり、
再発率はフォローアップ15.3 - 120か月で1.3%です(83)。

治療としては腫瘍が小さい場合には
経過観察により定期的に管理することが認められます(84)。
外科的な摘出が可能であれば、
手術後の放射線治療は必要ないかもしれません。
全摘出が成功した場合は予後は良好です(85)。


(Caイオン依存細胞機能)
神経膠腫では構成される癌細胞のCaイオンの振動が起こることがあります。
これはKCa3.1チャネルが過剰発現することによって生じます(86)。
このカルシウムイオンは移動の際に必要な
細胞の変形のための細胞骨格の再構築や
細胞外マトリックスと癌細胞の結合に関わる
インテグリンの接着、脱着の制御、
周辺の細胞外マトリックスの分解などに関わります。
従って、このKCa3.1チャネルの過剰発現の機能を抑制する薬剤は
移動性の高い癌細胞を有する神経膠腫の新手の治療になる可能性があります。
マウスのケースで縮小がみられました(87)。


(治療、維持管理)
外科的な切除ができない低悪性度の小児神経膠腫は
基本的に経過観察で、積極的な治療を行わず、
定期的な画像検査によって維持管理します(1)。
なぜなら、大人のタイプの神経膠腫のように
子供のケースでは高悪性度に転換することは稀だからです。
ほとんどのケースで進行しません(88)。
ただし、放射線治療を行った場合は注意が必要です(89)。

定期的な画像診断で、進行が確認された場合の
標準的な治療としては
カルボプラチンとビンクリスチンを用いた化学療法がおこなわれます。
あるいはベバシズマブやビンブラスチンも使用されています。

一方で、分子標的薬剤として
多くの小児型低悪性度神経膠腫は
MAPK経路の異常によって引き起こされているため、
最近の臨床的なエビデンスはMEK阻害剤の使用を強く支持しています。


高悪性度、びまん性で脳幹に主に形成するタイプの
小児脳腫瘍(H3 K27-altered diffuse midline gliomas)。
これでは、外科的な全摘出が不可能である場合が多いです。

組織取得のためにStereotactic needle biopsyを利用します。
その組織によって細胞分子的な診断を行います。

この高悪性度の小児神経膠腫において
高スループットの薬剤スクリーニングによって
2706種類の承認された薬の効果について調べましtが。
それによると
Panobinostat: Multi-histone deacetylase (HDAC) inhibitor panobinostat
Marizomib: Proteasome inhibitor
これらの治療効果が確認されています(91)。
そのほかの治療として
H3 K27-altered diffuse midline gliomasには
disialoganglioside GD2の発現が亢進されているので、
これを標的としたCAR免疫治療(GD2-CAR T cell therapyなど)。
これらが提案されています(92)。
このGD2は薬物送達媒体の標的としても利用できます。


(副作用、生活の質)(1:Box 2)
癌の大きさ、場所などの組織学的性質は
てんかんや神経認知機能障害などの症状に関連します。

外科的摘出は腫瘍組織量を減少させることができるので
臨床症状を緩和させることができますが、
場合によれば、神経認知機能障害など
外科的な介入依存の併存症を呈することがあります。

放射線治療は、癌の進行を遅らせることができますが、
短期の倦怠感、長期的な神経認知機能障害の原因になることがあります。

一方で、化学療法の場合は
同様に適切な薬剤が選択された場合には
癌の進行を遅らせることができますが、
出血や急性の重篤な副作用を誘導する可能性があります。

(長期的な)症状治療として、
副腎皮質ステロイドや抗けいれん薬が使用され、
症状の緩和に役立ちますが、
眠気、疲労、筋力低下、骨粗しょう症、
体重増加、吐き気、高血圧、精神的な問題といった
副作用を引き起こす可能性もあります。

がん発生、その治療によって引き起こされた
上述した副作用、障害は
患者さんの日常生活、社会参加に影響を与えます。
学校、就労などの問題や
再発に対する不安が継続的に付きまといます。



(参考文献)
(1)
Michael Weller, Patrick Y. Wen, Susan M. Chang, Linda Dirven, Michael Lim, Michelle Monje & Guido Reifenberger
Glioma
Nature Reviews Disease Primers volume 10, Article number: 33 (2024)
(2)
Aleeha Noon a, Stefanie Galban 
Therapeutic avenues for targeting treatment challenges of diffuse midline gliomas
Neoplasia. 2023 Apr 6;40:100899
(3)
UCSF Brain Tumor Center
Ependymoma
(4)
Tai-Tong Wong 1, Muh-Lii Liang, Hsin-Hung Chen, Feng-Chi Chang
Hydrocephalus with brain tumors in children
Childs Nerv Syst. 2011 Oct;27(10):1723-34
(5)
M Fowler 1, J Cotter 1, BE Knight 1, EM Sevick-Muraca 2, DI Sandberg 1,3, RW Sirianni 1
Intrathecal Drug Delivery in the Era of Nanomedicine
Adv Drug Deliv Rev. 2020 Mar 3;165-166:77–95
(6)
Yuewen Tang, Pei Yu & Lin Cheng
Current progress in the derivation and therapeutic application of neural stem cells
Cell Death & Disease volume 8, pagee3108 (2017)
(7)
Kathryn R. Taylor, Tara Barron, Alexa Hui, Avishay Spitzer, Belgin Yalçin, Alexis E. Ivec, Anna C. Geraghty, Griffin G. Hartmann, Marlene Arzt, Shawn M. Gillespie, Yoon Seok Kim, Samin Maleki Jahan, Helena Zhang, Kiarash Shamardani, Minhui Su, Lijun Ni, Peter P. Du, Pamelyn J. Woo, Arianna Silva-Torres, Humsa S. Venkatesh, Rebecca Mancusi, Anitha Ponnuswami, Sara Mulinyawe, Michael B. Keough, Isabelle Chau, Razina Aziz-Bose, Itay Tirosh, Mario L. Suvà & Michelle Monje
Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity
Nature volume 623, pages366–374 (2023)
(8)
Alexander Sosunov, Xiaoping Wu, Robert McGovern, Charles Mikell, Guy M. McKhann II & James E. Goldman
Abnormal mitosis in reactive astrocytes
Acta Neuropathologica Communications volume 8, Article number: 47 (2020) 
(9)
Quinn T Ostrom 1 2 3, Mackenzie Price 1 2, Corey Neff 1 2, Gino Cioffi 1 4, Kristin A Waite 1 4, Carol Kruchko 1, Jill S Barnholtz-Sloan 1
CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020
Neuro Oncol. 2023 Oct 4;25(12 Suppl 2):iv1-iv99.
(10)
J Bryan Iorgulescu 1 2, Chuxuan Sun 3, Corey Neff 4 5, Gino Cioffi 4 6, Catherine Gutierrez 1 2, Carol Kruchko 4, Jennifer Ruhl 7, Kristin A Waite 6, Serban Negoita 7, Jim Hofferkamp 8, Tarik Tihan 9, Roger McLendon 10 11, Daniel J Brat 12, Quinn T Ostrom 4 5 13 11, Jill S Barnholtz-Sloan 4 
Molecular biomarker-defined brain tumors: Epidemiology, validity, and completeness in the United States
Neuro Oncol. 2022 Nov 2;24(11):1989-2000. 
(11)
Medscape
Pediatric Ependymoma
(12)
Rebecca Leece 1, Jordan Xu 1, Quinn T Ostrom 1, Yanwen Chen 1, Carol Kruchko 1, Jill S Barnholtz-Sloan 1
Global incidence of malignant brain and other central nervous system tumors by histology, 2003-2007
Neuro Oncol. 2017 Oct 19;19(11):1553-1564.
(13)
Melissa Z Braganza 1, Cari M Kitahara, Amy Berrington de González, Peter D Inskip, Kimberly J Johnson, Preetha Rajaraman
Ionizing radiation and the risk of brain and central nervous system tumors: a systematic review
Neuro Oncol. 2012 Nov;14(11):1316-24.
(14)
Masazumi Fujii a, Masahiro Ichikawa a, Kensho Iwatate a, Mudathir Bakhit a, Masayuki Yamada a, Yosuke Kuromi a, Taku Sato a, Jun Sakuma a, Hisashi Sato b, Atsushi Kikuta c, Yoshiyuki Suzuki b, Kiyoshi Saito
Secondary brain tumors after cranial radiation therapy: A single-institution study
Rep Pract Oncol Radiother. 2020 Jan 30;25(2):245–249
(15)
Siegal Sadetzki 1, Angela Chetrit, Laurence Freedman, Marilyn Stovall, Baruch Modan, Ilya Novikov
Long-term follow-up for brain tumor development after childhood exposure to ionizing radiation for tinea capitis
Radiat Res. 2005 Apr;163(4):424-32
(16)
David N Louis 1, Arie Perry 2, Pieter Wesseling 3 4, Daniel J Brat 5, Ian A Cree 6, Dominique Figarella-Branger 7, Cynthia Hawkins 8, H K Ng 9, Stefan M Pfister 10, Guido Reifenberger 11, Riccardo Soffietti 12, Andreas von Deimling 13 14, David W Ellison
The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary
Neuro Oncol. 2021 Aug 2;23(8):1231-1251.
(17)
Narushi Sugii 1,⁎, Yuki Ninomiya 1, Yu Akimoto 1, Takao Tsurubuchi 1, Eiichi Ishikawa 
H3 K27-altered diffuse midline glioma in adults arising from atypical regions: Two case reports and literature review
Radiol Case Rep. 2023 Nov 3;19(1):200–206
(18)
National Cancer institute
pontine
(19)
Manuela Mandorino 1, Ahana Maitra 1, Domenico Armenise 1, Olga Maria Baldelli 1, Morena Miciaccia 1, Savina Ferorelli 1, Maria Grazia Perrone 1, Antonio Scilimati
Pediatric Diffuse Midline Glioma H3K27-Altered: From Developmental Origins to Therapeutic Challenges
Cancers (Basel). 2024 May 10;16(10):1814.
(20)
Daniel Haag 1, Norman Mack 2, Patricia Benites Goncalves da Silva 2, Britta Statz 2, Jessica Clark 2, Koji Tanabe 3, Tanvi Sharma 2, Natalie Jäger 2, David T W Jones 4, Daisuke Kawauchi 5, Marius Wernig 6, Stefan M Pfister 7
H3.3-K27M drives neural stem cell-specific gliomagenesis in a human iPSC-derived model
Cancer Cell. 2021 Mar 8;39(3):407-422.e13.
(21)
Ane Rodríguez-Bodero 1,2, Juan Manuel Encinas-Pérez 
Does the plasticity of neural stem cells and neurogenesis make them biosensors of disease and damage?
Front Neurosci. 2022 Sep 8;16:977209. 
(22)
Paloma Navarro Negredo 1,3, Robin W Yeo 1,3, Anne Brunet
Aging and rejuvenation of neural stem cells and their niches
Cell Stem Cell. 2020 Jul 28;27(2):202–223
(23)
Gi-Ming Wang 1 2, Gino Cioffi 1 3 2 4, Nirav Patil 4 5, Kristin A Waite 1 3 2 4, Robert Lanese 1 2, Quinn T Ostrom 4 6, Carol Kruchko 4, Michael E Berens 7, James R Connor 8, Justin D Lathia 9 10, Joshua B Rubin 11, Jill S Barnholtz-Sloan 1 3
Importance of the intersection of age and sex to understand variation in incidence and survival for primary malignant gliomas
Neuro Oncol. 2022 Feb 1;24(2):302-310.
(24)
L R Mandell 1, R Kadota, C Freeman, E C Douglass, J Fontanesi, M E Cohen, E Kovnar, P Burger, R A Sanford, J Kepner, H Friedman, L E Kun
There is no role for hyperfractionated radiotherapy in the management of children with newly diagnosed diffuse intrinsic brainstem tumors: results of a Pediatric Oncology Group phase III trial comparing conventional vs. hyperfractionated radiotherapy
Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Mar 15;43(5):959-64.
(25)
Murad Alturkustani, Jennifer A. Cotter, Roshan Mahabir, Debra Hawes, Carl Koschmann, Sriram Venneti, Alexander R. Judkins & Linda J. Szymanski 
Autopsy findings of previously described case of diffuse intrinsic pontine glioma-like tumor with EZHIP expression and molecular features of PFA ependymoma
Acta Neuropathologica Communications volume 9, Article number: 113 (2021) 
(26)
Yoshiaki Nakamura, Jun Watanabe, Naoya Akazawa, Keiji Hirata, Kozo Kataoka, Mitsuru Yokota, Kentaro Kato, Masahito Kotaka, Yoshinori Kagawa, Kun-Huei Yeh, Saori Mishima, Hiroki Yukami, Koji Ando, Masaaki Miyo, Toshihiro Misumi, Kentaro Yamazaki, Hiromichi Ebi, Kenji Okita, Atsushi Hamabe, Hiroki Sokuoka, Satoshi Kobayashi, George Laliotis, Vasily N. Aushev, Shruti Sharma, Adham Jurdi, Minetta C. Liu, Alexey Aleshin, Matthew Rabinowitz, Hideaki Bando, Hiroya Taniguchi, Ichiro Takemasa, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Masaki Mori, Takayuki Yoshino & Eiji Oki
ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer
Nature Medicine (2024)
(27)
Almira Chervova, Amandine Molliex, H. Irem Baymaz, Rémi-Xavier Coux, Thaleia Papadopoulou, Florian Mueller, Eslande Hercul, David Fournier, Agnès Dubois, Nicolas Gaiani, Petra Beli, Nicola Festuccia & Pablo Navarro
Mitotic bookmarking redundancy by nuclear receptors in pluripotent cells
Nature Structural & Molecular Biology volume 31, pages513–522 (2024)
(28)
Rebecca J. van Kalsbeek, Melissa M. Hudson, Renée L. Mulder, Matthew Ehrhardt, Daniel M. Green, Daniel A. Mulrooney, Jessica Hakkert, Jaap den Hartogh, Anouk Nijenhuis, Hanneke M. van Santen, Antoinette Y. N. Schouten-van Meeteren, Harm van Tinteren, Lisanne C. Verbruggen, Heather M. Conklin, Lisa M. Jacola, Rachel Tillery Webster, Marita Partanen, Wouter J. W. Kollen, Martha A. Grootenhuis, Rob Pieters, Leontien C. M. Kremer & the International Childhood Cancer Outcome Project participants
A joint international consensus statement for measuring quality of survival for patients with childhood cancer
Nature Medicine volume 29, pages1340–1348 (2023)
(29)
医療の部屋：iPS細胞リプログラミング技術に対する現在の私の理解
https://new-komadas-world.blogspot.com/2024/10/ips-ips-ips-4-ips-ips-ips-1-ipsct1.html
(30)
T R Insel
Brain somatic mutations: the dark matter of psychiatric genetics?
Molecular Psychiatry volume 19, pages156–158 (2014)
(31)
Craig Erker 1,✉, Adam Lane 2, Brooklyn Chaney 9, Sarah Leary 12, Jane E Minturn 13, Ute Bartels 14, Roger J Packer 15, Kathleen Dorris 18, Nicholas G Gottardo 20,21, Katherine E Warren 22, Alberto Broniscer 23,24, Mark W Kieran 25, Xiaoting Zhu 6,7,8, Peter White 10, Phillip J Dexheimer 10, Katie Black 9, Anthony Asher 9, Mariko DeWire 9, Jordan R Hansford 26, Sridharan Gururangan 32, Javad Nazarian 16,17, David S Ziegler 30,31, Eric Sandler 29, Allison Bartlett 9, Stewart Goldman 34, Chie-Schin Shih 35, Tim Hassall 36, Hetal Dholaria 19, Pratiti Bandopadhayay 22, Yvan Samson 36a, Michelle Monje 37, Paul G Fisher 37, Andrew Dodgshun 39, Sarah Parkin 39, Murali Chintagumpala 42, Karen Tsui 44, David Gass 45, Valerie Larouche 46, Emmett Broxson 47, Mercedes Garcia Lombardi 43, Stacie Shiqi Wang 26, Jie Ma 40, Cynthia Hawkins 41, Dima Hamideh 38, Lars Wagner 28, Carl Koschmann 27, Christine Fuller 3, Rachid Drissi 4,5, Blaise V Jones 11, James Leach 11, Maryam Fouladi 5,33,2
Characteristics of patients ≥10 years of age with diffuse intrinsic pontine glioma: a report from the International DIPG/DMG Registry
Neuro Oncol. 2021 Jun 11;24(1):141–152.
(32)
A R Calver 1, A C Hall, W P Yu, F S Walsh, J K Heath, C Betsholtz, W D Richardson
Oligodendrocyte population dynamics and the role of PDGF in vivo
Neuron. 1998 May;20(5):869-82. 
(33)
Pawel Buczkowicz, Christine Hoeman, Patricia Rakopoulos, Sanja Pajovic, Louis Letourneau, Misko Dzamba, Andrew Morrison, Peter Lewis, Eric Bouffet, Ute Bartels, Jennifer Zuccaro, Sameer Agnihotri, Scott Ryall, Mark Barszczyk, Yevgen Chornenkyy, Mathieu Bourgey, Guillaume Bourque, Alexandre Montpetit, Francisco Cordero, Pedro Castelo-Branco, Joshua Mangerel, Uri Tabori, King Ching Ho, Annie Huang, Kathryn R Taylor, Alan Mackay, Anne E Bendel, Javad Nazarian, Jason R Fangusaro, Matthias A Karajannis, David Zagzag, Nicholas K Foreman, Andrew Donson, Julia V Hegert, Amy Smith, Jennifer Chan, Lucy Lafay-Cousin, Sandra Dunn, Juliette Hukin, Chris Dunham, Katrin Scheinemann, Jean Michaud, Shayna Zelcer, David Ramsay, Jason Cain, Cameron Brennan, Mark M Souweidane, Chris Jones, C David Allis, Michael Brudno, Oren Becher & Cynthia Hawkins
Genomic analysis of diffuse intrinsic pontine gliomas identifies three molecular subgroups and recurrent activating ACVR1 mutations
Nature Genetics volume 46, pages451–456 (2014)
(34)
Yi Yan 1,†, Jiahui Yuan 1,†, Xiaomao Luo 1, Xiuju Yu 1, Jiayin Lu 1, Wei Hou 1, Xiaoyan He 1, Liping Zhang 2, Jing Cao 3, Haidong Wang 1
microRNA-140 Regulates PDGFRα and Is Involved in Adipocyte Differentiation
Front Mol Biosci. 2022 Jun 27;9:907148
(35)
Srivatsava Naidu, Lei Shi, Peter Magee, Justin D. Middleton, Alessandro Laganá, Sudhakar Sahoo, Hui Sun Leong, Melanie Galvin, Kristopher Frese, Caroline Dive, Vincenza Guzzardo, Matteo Fassan & Michela Garofalo
PDGFR-modulated miR-23b cluster and miR-125a-5p suppress lung tumorigenesis by targeting multiple components of KRAS and NF-kB pathways
Scientific Reports volume 7, Article number: 15441 (2017) 
(36)
Sean P Giblin 1, Kim S Midwood
Tenascin-C: Form versus function
Cell Adh Migr. 2014 Dec 6;9(1-2):48–82
(37)
Danielle H Lapin 1, Maria Tsoli 1, David S Ziegler
Genomic Insights into Diffuse Intrinsic Pontine Glioma
Front Oncol. 2017 Mar 28:7:57. 
(38)
Cameron Crowell 1 2, Daddy Mata-Mbemba 3, Julie Bennett 4, Kara Matheson 5, Michael Mackley 6, Sébastien Perreault 7, Craig Erker 
Systematic review of diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant: Outcomes and associated clinical factors
Neurooncol Adv. 2022 Aug 19;4(1):vdac133.
(39)
Hanbing Shao 1, Jing Gong 2, Xiaorui Su 1, Ni Chen 2 3, Shuang Li 1, Xibiao Yang 1 4, Simin Zhang 1, Zhangfeng Huang 1, Wei Hu 1, Qiyong Gong 1 5, Yaou Liu 6, Qiang Yue 4 3
MRI characteristics of H3 G34-mutant diffuse hemispheric gliomas and possible differentiation from IDH-wild-type glioblastomas in adolescents and young adults
J Neurosurg Pediatr. 2023 Dec 29;33(3):236-244
(40)
Calixto-Hope G Lucas 1, Sabine Mueller 2,3,5, Alyssa Reddy 1,5, Jennie W Taylor 3,4, Nancy Ann Oberheim Bush 3,4, Jennifer L Clarke 3,4, Susan M Chang 3,4, Nalin Gupta 6, Mitchel S Berger 5, Arie Perry 1,5, Joanna J Phillips 1,5, David A Solomon 1,
Diffuse hemispheric glioma, H3 G34-mutant: Genomic landscape of a new tumor entity and prospects for targeted therapy
Neuro Oncol. 2021 Sep 14;23(11):1974–1976.
(41)
Noa Rivlin 1,✉, Ran Brosh 1, Moshe Oren 1, Varda Rotter 
Mutations in the p53 Tumor Suppressor Gene
Genes Cancer. 2011 Apr;2(4):466–474.
(42)
Chie Kikutake 1, Mikita Suyama 1
Pan-cancer analysis of mutations in open chromatin regions and their possible association with cancer pathogenesis
Cancer Med. 2022 Oct;11(20):3902-3916.
(43)
Katja Bender 1, Johannes Kahn 2, Eilís Perez 3, Felix Ehret 1,4,5, Siyer Roohani 1, David Capper 3,4,5, Simone Schmid 3,#, David Kaul 1
Diffuse paediatric-type high-grade glioma, H3-wildtype and IDH-wildtype: case series of a new entity
Brain Tumor Pathol. 2023 Aug 10;40(4):204–214
(44)
Rao, Shruti; Sahay, Ayushi; Epari, Sridhar
Paediatric type diffuse high grade gliomas in the WHO CNS5 classification　What the pathologist needs to know?
Indian Journal of Pathology and Microbiology 65(Suppl 1):p S50-S58, May 2022. 
(45)
Maojin Yao, Shu Li, Xiaojun Wu, Shuo Diao, Guoxin Zhang, Hua He, Liuguan Bian & Yicheng Lu 
Cellular origin of glioblastoma and its implication in precision therapy
Cellular & Molecular Immunology volume 15, pages737–739 (2018)
(46)
Yuji Kibe, Fumiharu Ohka, Kosuke Aoki, Junya Yamaguchi, Kazuya Motomura, Eiji Ito, Kazuhito Takeuchi, Yuichi Nagata, Satoshi Ito, Nobuhiko Mizutani, Yoshiki Shiba, Sachi Maeda, Tomohide Nishikawa, Hiroki Shimizu & Ryuta Saito 
Pediatric-type high-grade gliomas with PDGFRA amplification in adult patients with Li-Fraumeni syndrome: clinical and molecular characterization of three cases
Acta Neuropathologica Communications volume 12, Article number: 57 (2024) 
(47)
Jing Chen 1,†, Xin Qi 1,†, Mengjie Zhang 1, Jing Zhang 2, Tong Han 3, Chunxiang Wang 1,*, Chunquan Cai 
Review on neuroimaging in pediatric-type diffuse low-grade gliomas
Front Pediatr. 2023 Oct 18;11:1149646.
(48)
Rachel A. Multz, M.D., Jared T. Ahrendsen, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors 
Pediatric type diffuse low grade gliomas
Diffuse astrocytoma, MYB or MYBL1 altered
PathologyOutlines.com
(49)
Daniel C Moreira, Ibrahim Qaddoumi, Susan Spiller, Thomas W Bouldin, Alan Davidson, Nasjla Saba-Silva, Daniel V Sullivan, Ryuma Tanaka, Aaron S Wagner, Matthew Wood, Paul Klimo, Godwin Job, Meenakshi Devidas, Xiaoyu Li, Amar Gajjar, Giles W Robinson, Jason Chiang
Comprehensive analysis of MYB/MYBL1-altered pediatric-type diffuse low-grade glioma
Neuro-Oncology, Volume 26, Issue 7, July 2024, Pages 1327–1334,
(50)
Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Pediatric type diffuse low grade gliomas
Angiocentric glioma
PathologyOutlines.com
(51)
Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Pediatric type diffuse low grade gliomas
Polymorphous low grade neuroepithelial tumor of the young (PLNTY)
PathologyOutlines.com
(52)
Arthur Bister 1 2, Tabea Ibach 1, Corinna Haist 1 2, Denise Smorra 2, Katharina Roellecke 1, Martin Wagenmann 1, Kathrin Scheckenbach 1, Norbert Gattermann 3, Constanze Wiek 1, Helmut Hanenberg 1 2
A novel CD34-derived hinge for rapid and efficient detection and enrichment of CAR T cells
Mol Ther Oncolytics. 2021 Nov 11:23:534-546. 
(53)
Mariana Voudouri, M.D., George Zanazzi, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Pediatric type diffuse low grade gliomas
Diffuse low grade glioma, MAPK pathway altered
PathologyOutlines.com
(54)
Marianthi Breza a,1, Vasiliki Kotsali-Peteinelli b,1, Ioanna Tsantzali b, Antonis Mavromatos b, Eleni Strataki a, Anastasios Bonakis b, George P Paraskevas b, Vasilios C Constantinides a, Leonidas Stefanis a, Konstantinos Voumvourakis b, Efstathios Boviatsis c, Georgios Tsivgoulis b, Elisabeth Kapaki a,⁎
Diffuse glioma manifesting as normal pressure hydrocephalus: A potential pitfall in diagnosis-a case report
Cereb Circ Cogn Behav. 2021 Mar 18;2:100009
(55)
the St. Jude Children's Research Hospital–Washington University Pediatric Cancer Genome Project
Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas
Nature Genetics volume 45, pages602–612 (2013)
(56)
Anuradha Banerjee 1, Regina I Jakacki 1, Arzu Onar-Thomas 1, Shengjie Wu 1, Theodore Nicolaides 1, Tina Young Poussaint 1, Jason Fangusaro 1, Joanna Phillips 1, Arie Perry 1, David Turner 1, Michael Prados 1, Roger J Packer 1, Ibrahim Qaddoumi 1, Sridharan Gururangan 1, Ian F Pollack 1, Stewart Goldman 1, Lawrence A Doyle 1, Clinton F Stewart 1, James M Boyett 1, Larry E Kun 1, Maryam Fouladi 
A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study
Neuro Oncol. 2017 Aug 1;19(8):1135-1144.
(57)
Sébastien Perreault, Valérie Larouche, Uri Tabori, Cynthia Hawkin, Sarah Lippé, Benjamin Ellezam, Jean-Claude Décarie, Yves Théoret, Marie-Élaine Métras, Serge Sultan, Édith Cantin, Marie-Ève Routhier, Maxime Caru, Geneviève Legault, Éric Bouffet, Lucie Lafay-Cousin, Juliette Hukin, Craig Erker & Nada Jabado 
A phase 2 study of trametinib for patients with pediatric glioma or plexiform neurofibroma with refractory tumor and activation of the MAPK/ERK pathway: TRAM-01
BMC Cancer volume 19, Article number: 1250 (2019)
(58)
Rebecca Yoda, M.D., P.J. Cimino, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
Pilocytic astrocytoma
PathologyOutlines.com
(59)
David T W Jones, Barbara Hutter, Natalie Jäger, Andrey Korshunov, Marcel Kool, Hans-Jörg Warnatz, Thomas Zichner, Sally R Lambert, Marina Ryzhova, Dong Anh Khuong Quang, Adam M Fontebasso, Adrian M Stütz, Sonja Hutter, Marc Zuckermann, Dominik Sturm, Jan Gronych, Bärbel Lasitschka, Sabine Schmidt, Huriye Şeker-Cin, Hendrik Witt, Marc Sultan, Meryem Ralser, Paul A Northcott, Volker Hovestadt, Sebastian Bender, Elke Pfaff, Sebastian Stark, Damien Faury, Jeremy Schwartzentruber, Jacek Majewski, Ursula D Weber, Marc Zapatka, Benjamin Raeder, Matthias Schlesner, Catherine L Worth, Cynthia C Bartholomae, Christof von Kalle, Charles D Imbusch, Sylwester Radomski, Chris Lawerenz, Peter van Sluis, Jan Koster, Richard Volckmann, Rogier Versteeg, Hans Lehrach, Camelia Monoranu, Beate Winkler, Andreas Unterberg, Christel Herold-Mende, Till Milde, Andreas E Kulozik, Martin Ebinger, Martin U Schuhmann, Yoon-Jae Cho, Scott L Pomeroy, Andreas von Deimling, Olaf Witt, Michael D Taylor, Stephan Wolf, Matthias A Karajannis, Charles G Eberhart, Wolfram Scheurlen, Martin Hasselblatt, Keith L Ligon, Mark W Kieran, Jan O Korbel, Marie-Laure Yaspo, Benedikt Brors, Jörg Felsberg, Guido Reifenberger, V Peter Collins, Nada Jabado, Roland Eils, Peter Lichter & the International Cancer Genome Consortium PedBrain Tumor Project
Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma
Nature Genetics volume 45, pages927–932 (2013)
(60)
Angela J Sievert 1, Shih-Shan Lang, Katie L Boucher, Peter J Madsen, Erin Slaunwhite, Namrata Choudhari, Meghan Kellet, Phillip B Storm, Adam C Resnick
Paradoxical activation and RAF inhibitor resistance of BRAF protein kinase fusions characterizing pediatric astrocytomas
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):5957-62. 
(61)
Aisha Memon, M.B.B.S., Zubair Ahmad, M.B.B.S., Muhammad Khurram Minhas, M.B.B.S.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
Pleomorphic xanthoastrocytoma
PathologyOutlines.com
(62)
Prof Michael Weller, MDa michael.weller@usz.ch ∙ Prof Martin van den Bent, MDc ∙ Prof Jörg C Tonn, MDe ∙ Prof Roger Stupp, MDb ∙ Matthias Preusser, MDf ∙ Prof Elizabeth Cohen-Jonathan-Moyal, MDg ∙ Prof Roger Henriksson, MDh ∙ Emilie Le Rhun, MDi ∙ Carmen Balana, MDj ∙ Prof Olivier Chinot, MDk ∙ Prof Martin Bendszus, MDl ∙ Prof Jaap C Reijneveld, MDn ∙ Frederick Dhermain, MDo ∙ Pim French, PhDd ∙ Christine Marosi, MDf ∙ Colin Watts, MDp ∙ Ingela Obergq ∙ Geoffrey Pilkington, PhDr ∙ Brigitta G Baumert, MDs ∙ Prof Martin J B Taphoorn, MDt ∙ Monika Hegi, PhDu ∙ Prof Manfred Westphal, MDv ∙ Prof Guido Reifenberger, MDw ∙ Prof Riccardo Soffietti, MDx ∙ Prof Wolfgang Wick, MDm,y for the European Association for Neuro-Oncology (EANO) Task Force on Gliomas
European Association for Neuro-Oncology (EANO) guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas
The Lancet Oncology Volume 18, Issue 6e315-e329June 2017
(63)
Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
Chordoid glioma
PathologyOutlines.com
(64)
Antonio d’Amati, M.D., Francesca Gianno, M.D., Ph.D., Manila Antonelli, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
High grade astrocytoma with piloid features (HGAP)
PathologyOutlines.com
(65)
Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
Subependymal giant cell astrocytoma
PathologyOutlines.com
(66)
Rania A Masri 1 2, Sammy C S Lee 1 2, Michele C Madigan 1 3, Ulrike Grünert
Particle-Mediated Gene Transfection and Organotypic Culture of Postmortem Human Retina
Transl Vis Sci Technol. 2019 Mar 27;8(2):7.
(67)
Eman Abdelzaher, M.D., Ph.D.
CNS & pituitary tumors
Gliomas, glioneuronal tumors and neuronal tumors
Other astrocytic tumors
Astroblastoma, MN1 altered
PathologyOutlines.com
(68)
Arnault Tauziède-Espariat, Aurore Siegfried, Yvan Nicaise, Thomas Kergrohen, Philipp Sievers, Alexandre Vasiljevic, Alexandre Roux, Edouard Dezamis, Chiara Benevello, Marie-Christine Machet, Sophie Michalak, Chloe Puiseux, Francisco Llamas-Gutierrez, Pierre Leblond, Franck Bourdeaut, Jacques Grill, Christelle Dufour, Léa Guerrini-Rousseau, Samuel Abbou, Volodia Dangouloff-Ros, Nathalie Boddaert, Raphaël Saffroy, Lauren Hasty, Ellen Wahler, Mélanie Pagès, Felipe Andreiuolo, Emmanuèle Lechapt, Fabrice Chrétien, Thomas Blauwblomme, Kévin Beccaria, Johan Pallud, Stéphanie Puget, Emmanuelle Uro-Coste, Pascale Varlet on behalf of the RENOCLIP-LOC, the BIOMECA (Biomarkers for Ependymomas in Children, Adolescents) consortium
Supratentorial non-RELA, ZFTA-fused ependymomas: a comprehensive phenotype genotype correlation highlighting the number of zinc fingers in ZFTA-NCOA1/2 fusions
Acta Neuropathologica Communications volume 9, Article number: 135 (2021) 
(69)
Felipe Andreiuolo 1,✉, Pascale Varlet 2, Arnault Tauziède‐Espariat 2, Stephanie T Jünger 1, Evelyn Dörner 1, Verena Dreschmann 1, Klaus Kuchelmeister 1, Andreas Waha 1, Christine Haberler 3, Irene Slavc 4, Selim Corbacioglu 5, Markus J Riemenschneider 6, Alfred Leipold 7, Thomas Rüdiger 8, Dieter Körholz 9, Till Acker 10, Alexandra Russo 11, Jörg Faber 11, Clemens Sommer 12, Sven Armbrust 13, Martina Rose 14, Bernhard Erdlenbruch 14, Volkmar H Hans 15, Benedikt Bernbeck 16, Dominik Schneider 16, Johann Lorenzen 17, Martin Ebinger 18, Rupert Handgretinger 18, Manuela Neumann 19, Miriam van Buiren 20, Marco Prinz 21, Jelena Roganovic 22, Antonia Jakovcevic 23, Sung‐Hye Park 24, Jacques Grill 25, Stéphanie Puget 26, Martina Messing‐Jünger 27, Harald Reinhard 28, Markus Bergmann 29, Elke Hattingen 30, Torsten Pietsch 1,✉
Childhood supratentorial ependymomas with YAP1‐MAMLD1 fusion: an entity with characteristic clinical, radiological, cytogenetic and histopathological features
Brain Pathol. 2018 Nov 11;29(2):205–216
(70)
Kristian W Pajtler 1, Hendrik Witt 2, Martin Sill 3, David T W Jones 4, Volker Hovestadt 5, Fabian Kratochwil 4, Khalida Wani 6, Ruth Tatevossian 7, Chandanamali Punchihewa 7, Pascal Johann 4, Jüri Reimand 8, Hans-Jörg Warnatz 9, Marina Ryzhova 10, Steve Mack 11, Vijay Ramaswamy 12, David Capper 13, Leonille Schweizer 13, Laura Sieber 4, Andrea Wittmann 4, Zhiqin Huang 5, Peter van Sluis 14, Richard Volckmann 14, Jan Koster 14, Rogier Versteeg 14, Daniel Fults 15, Helen Toledano 16, Smadar Avigad 17, Lindsey M Hoffman 18, Andrew M Donson 18, Nicholas Foreman 18, Ekkehard Hewer 19, Karel Zitterbart 20, Mark Gilbert 21, Terri S Armstrong 22, Nalin Gupta 23, Jeffrey C Allen 24, Matthias A Karajannis 25, David Zagzag 26, Martin Hasselblatt 27, Andreas E Kulozik 28, Olaf Witt 29, V Peter Collins 30, Katja von Hoff 31, Stefan Rutkowski 31, Torsten Pietsch 32, Gary Bader 8, Marie-Laure Yaspo 9, Andreas von Deimling 13, Peter Lichter 33, Michael D Taylor 11, Richard Gilbertson 34, David W Ellison 7, Kenneth Aldape 35, Andrey Korshunov 13, Marcel Kool 36, Stefan M Pfister 37
Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups
Cancer Cell. 2015 May 11;27(5):728-43
(71)
Grant L Lin 1, Michelle Monje 2
Understanding the Deadly Silence of Posterior Fossa A Ependymoma
Mol Cell. 2020 Jun 18;78(6):999-1001.
(72)
Michal Zapotocky 1 2, Kiran Beera 3, Jenny Adamski 1 4, Normand Laperierre 5, Sharon Guger 6, Laura Janzen 3 6, Alvaro Lassaletta 1 7, Liana Figueiredo Nobre 1, Ute Bartels 1, Uri Tabori 1, Cynthia Hawkins 8, Stacey Urbach 9, Derek S Tsang 5, Peter B Dirks 10 11, Michael D Taylor 10 11, Eric Bouffet 1, Donald J Mabbott 3 12, Vijay Ramaswamy 1 11
Survival and functional outcomes of molecularly defined childhood posterior fossa ependymoma: Cure at a cost
Cancer. 2019 Jun 1;125(11):1867-1876.
(73)
Jill Bayliss 1, Piali Mukherjee 2, Chao Lu 3, Siddhant U Jain 4, Chan Chung 1, Daniel Martinez 5, Benjamin Sabari 3, Ashley S Margol 6, Pooja Panwalkar 1, Abhijit Parolia 1 7, Melike Pekmezci 8, Richard C McEachin 9, Marcin Cieslik 1 7, Benita Tamrazi 10, Benjamin A Garcia 11, Gaspare La Rocca 12, Mariarita Santi 5, Peter W Lewis 4, Cynthia Hawkins 13 14, Ari Melnick 2, C David Allis 3, Craig B Thompson 12, Arul M Chinnaiyan 1 7, Alexander R Judkins 15, Sriram Venneti 16
Lowered H3K27me3 and DNA hypomethylation define poorly prognostic pediatric posterior fossa ependymomas
Sci Transl Med. 2016 Nov 23;8(366):366ra161
(74)
Vijay Ramaswamy, Michael D Taylor
Treatment implications of posterior fossa ependymoma subgroups
Chin J Cancer. 2016 Nov 15;35:93
(75)
Kristian W Pajtler 1,2,37, Hendrik Witt 1,3,4,37, Martin Sill 5,37, David TW Jones 1, Volker Hovestadt 6, Fabian Kratochwil 1, Khalida Wani 7, Ruth Tatevossian 8, Chandanamali Punchihewa 8, Pascal Johann 1, Jüri Reimand 9, Hans-Jörg Warnatz 10, Marina Ryzhova 11, Steve Mack 12, Vijay Ramaswamy 12,13, David Capper 14,15, Leonille Schweizer 14,15, Laura Sieber 1, Andrea Wittmann 1, Zhiqin Huang 6, Peter van Sluis 16, Richard Volckmann 16, Jan Koster 16, Rogier Versteeg 16, Daniel Fults 17, Helen Toledano 18, Smadar Avigad 19, Lindsey M Hoffman 20, Andrew M Donson 20, Nicholas Foreman 20, Ekkehard Hewer 21, Karel Zitterbart 22,23, Mark Gilbert 24, Terri S Armstrong 24,25, Nalin Gupta 26, Jeffrey C Allen 27, Matthias A Karajannis 28, David Zagzag 29, Martin Hasselblatt 30, Andreas E Kulozik 3, Olaf Witt 3,31, V Peter Collins 32, Katja von Hoff 33, Stefan Rutkowski 33, Torsten Pietsch 34, Gary Bader 9, Marie-Laure Yaspo 10, Andreas von Deimling 14,15, Peter Lichter 4,6, Michael D Taylor 12, Richard Gilbertson 35, David W Ellison 8, Kenneth Aldape 36, Andrey Korshunov 14,15,38, Marcel Kool 1,38,*, Stefan M Pfister 1
Molecular Classification of Ependymal Tumors across All CNS Compartments, Histopathological Grades, and Age Groups
Cancer Cell. 2015 May 11;27(5):728–743.
(76)
Emma Celano 1, Arsalaan Salehani 1, James G Malcolm 1, Erik Reinertsen 1,2, Constantinos G Hadjipanayis 3,✉
Spinal cord ependymoma: a review of the literature and case series of ten patients
J Neurooncol. 2016 May 6;128(3):377–386
(77)
Jörg Klekamp
Spinal ependymomas. Part 1: Intramedullary ependymomas
Neurosurg Focus. 2015 Aug;39(2):E6
(78)
Roberta Rudà 1, Mark Gilbert, Riccardo Soffietti
Ependymomas of the adult: molecular biology and treatment
Curr Opin Neurol. 2008 Dec;21(6):754-61
(79)
Richard J Gilbertson 1, Lyndsay Bentley, Roberto Hernan, Teemu T Junttila, Adrian J Frank, Hannu Haapasalo, Michele Connelly, Cynthia Wetmore, Tom Curran, Klaus Elenius, David W Ellison
ERBB receptor signaling promotes ependymoma cell proliferation and represents a potential novel therapeutic target for this disease
Clin Cancer Res. 2002 Oct;8(10):3054-64.
(80)
David R Ghasemi 1 2, Martin Sill 1 2, Konstantin Okonechnikov 1 2, Andrey Korshunov 3 4, Stephen Yip 5, Peter W Schutz 5, David Scheie 6, Anders Kruse 7, Patrick N Harter 8 9 10, Marina Kastelan 11 12, Marlies Wagner 13 14, Christian Hartmann 15, Julia Benzel 1 2, Kendra K Maass 1 2 16, Mustafa Khasraw 17, Ronald Sträter 18, Christian Thomas 19, Werner Paulus 19, Christian P Kratz 20, Hendrik Witt 1 2 16, Daisuke Kawauchi 1 2, Christel Herold-Mende 21, Felix Sahm 1 3 4, Sebastian Brandner 22 23, Marcel Kool 1 2, David T W Jones 1 24, Andreas von Deimling 3 4, Stefan M Pfister 1 2 16, David E Reuss 25 26, Kristian W Pajtler 27 28 29
MYCN amplification drives an aggressive form of spinal ependymoma
Acta Neuropathol. 2019 Dec;138(6):1075-1089
(81)
Faten Limaiem; Joe M. Das.
Myxopapillary Ependymoma
StatPearls [Internet].
(82)
L Ferrante 1, L Mastronardi, P Celli, P Lunardi, M Acqui, A Fortuna
Intramedullary spinal cord ependymomas--a study of 45 cases with long-term follow-up
Acta Neurochir (Wien). 1992;119(1-4):74-9.
(83)
Barry Ting Sheen Kweh, MBBS (Hons),1–3 Jeffrey Victor Rosenfeld, MD, MS, FRACS, FRCS (Edin),3,4 Martin Hunn, MBChB, PhD, FRACS,3,4 and Jin Wee Tee, BMedSci, MBBS, MD, FRACS1
Tumor characteristics and surgical outcomes of intracranial subependymomas: a systematic review and meta-analysis
J Neurosurg D November 16, 2020. ACCEPTED February 2, 2021.
(84)
Ali S. Haider et al.
Subependymomas of the fourth ventricle: To operate or not to operate?
Journal of Clinical Neuroscience Volume 118, December 2023, Pages 147-152
(85)
Barry Ting Sheen Kweh 1 2 3, Jeffrey Victor Rosenfeld 3 4, Martin Hunn 3 4, Jin Wee Tee 1
Tumor characteristics and surgical outcomes of intracranial subependymomas: a systematic review and meta-analysis
J Neurosurg. 2021 Aug 20;136(3):736-748
(86)
Luigi Catacuzzeno, Fabio Franciolini 
Role of KCa3.1 Channels in Modulating Ca2+ Oscillations during Glioblastoma Cell Migration and Invasion
Int J Mol Sci. 2018 Sep 29;19(10):2970.
(87)
David Hausmann, Dirk C. Hoffmann, Varun Venkataramani, Erik Jung, Sandra Horschitz, Svenja K. Tetzlaff, Ammar Jabali, Ling Hai, Tobias Kessler, Daniel D. Azoŕin, Sophie Weil, Alexandros Kourtesakis, Philipp Sievers, Antje Habel, Michael O. Breckwoldt, Matthia A. Karreman, Miriam Ratliff, Julia M. Messmer, Yvonne Yang, Ekin Reyhan, Susann Wendler, Cathrin Löb, Chanté Mayer, Katherine Figarella, Matthias Osswald, Gergely Solecki, Felix Sahm, Olga Garaschuk, Thomas Kuner, Philipp Koch, Matthias Schlesner, Wolfgang Wick & Frank Winkler
Autonomous rhythmic activity in glioma networks drives brain tumour growth
Nature volume 613, pages179–186 (2023)
(88)
Paul G Fisher 1, Tarik Tihan, Patricia T Goldthwaite, Moody D Wharam, Benjamin S Carson, Jon D Weingart, Michael X Repka, Kenneth J Cohen, Peter C Burger
Outcome analysis of childhood low-grade astrocytomas
Pediatr Blood Cancer. 2008 Aug;51(2):245-50.
(89)
Angela J Sievert 1, Michael J Fisher
Pediatric low-grade gliomas
J Child Neurol. 2009 Nov;24(11):1397-408
(90)
Jason Fangusaro 1, Arzu Onar-Thomas 2, Tina Young Poussaint 3, Shengjie Wu 2, Azra H Ligon 4, Neal Lindeman 4, Anuradha Banerjee 5, Roger J Packer 6, Lindsay B Kilburn 7, Stewart Goldman 8, Ian F Pollack 9, Ibrahim Qaddoumi 10, Regina I Jakacki 11, Paul G Fisher 12, Girish Dhall 13, Patricia Baxter 14, Susan G Kreissman 15, Clinton F Stewart 16, David T W Jones 17, Stefan M Pfister 18, Gilbert Vezina 19, Jessica S Stern 20, Ashok Panigrahy 21, Zoltan Patay 22, Benita Tamrazi 23, Jeremy Y Jones 24, Sofia S Haque 25, David S Enterline 26, Soonmee Cha 27, Michael J Fisher 28, Laurence Austin Doyle 29, Malcolm Smith 30, Ira J Dunkel 31, Maryam Fouladi 32
Selumetinib in paediatric patients with BRAF-aberrant or neurofibromatosis type 1-associated recurrent, refractory, or progressive low-grade glioma: a multicentre, phase 2 trial
Lancet Oncol. 2019 Jul;20(7):1011-1022
(91)
Grant L Lin 1, Kelli M Wilson 2, Michele Ceribelli 2, Benjamin Z Stanton 3, Pamelyn J Woo 1, Sara Kreimer 1, Elizabeth Y Qin 1, Xiaohu Zhang 2, James Lennon 1, Surya Nagaraja 1, Patrick J Morris 2, Michael Quezada 1, Shawn M Gillespie 1, Damien Y Duveau 2, Aleksandra M Michalowski 4, Paul Shinn 2, Rajarshi Guha 2, Marc Ferrer 2, Carleen Klumpp-Thomas 2, Sam Michael 2, Crystal McKnight 2, Paras Minhas 1, Zina Itkin 2, Eric H Raabe 5, Lu Chen 2, Reem Ghanem 1, Anna C Geraghty 1, Lijun Ni 1, Katrin I Andreasson 1, Nicholas A Vitanza 1, Katherine E Warren 6, Craig J Thomas 7 8, Michelle Monje 9
Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening
Sci Transl Med. 2019 Nov 20;11(519):eaaw0064. 
(92)
Robbie G. Majzner, Sneha Ramakrishna, Kristen W. Yeom, Shabnum Patel, Harshini Chinnasamy, Liora M. Schultz, Rebecca M. Richards, Li Jiang, Valentin Barsan, Rebecca Mancusi, Anna C. Geraghty, Zinaida Good, Aaron Y. Mochizuki, Shawn M. Gillespie, Angus Martin Shaw Toland, Jasia Mahdi, Agnes Reschke, Esther H. Nie, Isabelle J. Chau, Maria Caterina Rotiroti, Christopher W. Mount, Christina Baggott, Sharon Mavroukakis, Emily Egeler, Jennifer Moon, Courtney Erickson, Sean Green, Michael Kunicki, Michelle Fujimoto, Zach Ehlinger, Warren Reynolds, Sreevidya Kurra, Katherine E. Warren, Snehit Prabhu, Hannes Vogel, Lindsey Rasmussen, Timothy T. Cornell, Sonia Partap, Paul G. Fisher, Cynthia J. Campen, Mariella G. Filbin, Gerald Grant, Bita Sahaf, Kara L. Davis, Steven A. Feldman, Crystal L. Mackall & Michelle Monje
GD2-CAR T cell therapy for H3K27M-mutated diffuse midline gliomas
Nature volume 603, pages934–941 (2022)
(93)
Sarah Al Sharie 1, Dima Abu Laban 2, Maysa Al-Hussaini 
Decoding Diffuse Midline Gliomas: A Comprehensive Review of Pathogenesis, Diagnosis and Treatment
Cancers (Basel). 2023 Oct 6;15(19):4869. 
(94)
Manila Antonelli 1, Pietro Luigi Poliani 
Adult type diffuse gliomas in the new 2021 WHO Classification
Pathologica. 2022 Dec;114(6):397-409