松果体腫瘍は稀な腫瘍で、全脳腫瘍の1%未満を占めます。
従って、非常に珍しい腫瘍で、
医師がこれらの腫瘍に対して十分な経験を持つことが少なく、
知識や診断の習熟度にばらつきが生じやすいです。
ただし、小児脳腫瘍においては
おおよそ3-11%であるため、
子供の脳腫瘍では、それほど珍しいものではありません(1)。
松果体腫瘍は診断例が少ないため、
同様の症状を引き起こす他の疾患と誤認されやすくなります。
松果体は松ぼっくりのような小さな組織で
小脳の上側にあります。
すぐそばに第三脳室があり(2:Fig.1)、
松果体腫瘍は水頭症を併発しやすいため(3)、
水頭症に伴う形で松果体腫瘍が存在する場合があります。
また、脳動脈瘤と検査項目がMRIやCTで類似することから
誤診、誤認されやすいとされています。
松果体は深部にあり、小さい組織であり、
松果体腫瘍は内部、周辺にできるため
他の脳幹部など深部にできる腫瘍と
特に画像診断における区別が難しい場合があります。
さらに、松果体腫瘍の症状は、
頭痛、視力障害、吐き気、ホルモンバランスの乱れなど、
他の多くの脳疾患と共通していることが多く、
症状だけで特定するのが難しいです。
視床下部に隣接し(1:Figure 1B)、
同じようにホルモンの一種であるメラトニン分泌を行うため
松果体の血液脳関門は
ホルモンを活発に循環器の放出する必要があるため
浸透しやすい、リーキーであるとされています。
従って、
視床下部とともに松果体は
一般的な脳腫瘍による薬物治療において
薬物の影響を受けやすい脳の部位であるため、
副作用による組織学的、機能的な障害を残しやすい部位です。
ただし、このことは
松果体腫瘍の場合は、高い薬物感受性、
薬物送達効率につながる可能性があります。
従って、他の脳腫瘍よりも
化学療法適正が高いといえるかもしれません。
実際に胚細胞腫であり、
比較的化学療法がよく効くといわれていますが、
その根源的な理由の一つは、
分泌性の細胞であるため、
血液脳関門のバリア機能が緩やかであり、
薬物が腫瘍組織に送達しやすいことが挙げられるかもしれません。
松果体には複数の異なるタイプの腫瘍が発生し得ます。
代表的なものとして、
松果体芽腫（pineoblastoma）、
松果体細胞腫（pineocytoma）、
胚細胞腫（germinoma）
これらがあり、それぞれ形態学的・組織学的特徴が異なります。
これらの腫瘍は発生部位は同じでも、
悪性度や治療法が大きく異なるため、
正確な診断には細かい区別が必要です。
松果体内の松果腺は2つの細胞腫からなります。
神経分泌細胞で神経系と内分泌系の機能を兼ね備え、
ホルモンや他のシグナル分子を分泌する役割を持つ
松果体細胞(pinealocytes)が95%を占めます(1)。
この細胞は樹状化プロセスをもちます。
もう一つは神経細胞を支持する働きがある膠である
星状膠細胞と類似する細胞となります。
これらの細胞はともに癌化するリスクがあります。
従って、松果体腫瘍の多くは
組織学的は松果腺由来であると考えていいです。
この松果腺は血管系の異形成などに含まれる動脈瘤を
伴うこともあり、
上述したように脳血管系の異常のシグナルとの
区別がつきにくい場合もあります。
松果体腫瘍の細胞生物学的特徴は胚性である
胚細胞腫（germinoma）であります。
ヨーロッパ、アメリカ、日本(4)において
胚細胞腫が松果体腫瘍全体の50%を占めます。
胚性なので未分化の状態で癌化します。
これらは松果体で生じやすく、
神経膠腫などの前駆細胞である神経幹細胞と異なるところは
胚性は性腺などの前駆細胞でもあり、
主に内分泌性機能を持つ細胞に分化する特徴があることです。
同じようにホルモンの分泌作用がある視床下部では
こうした胚細胞腫の頻度が松果体よりは低いといわれています。
その理由は、はっきりわかりませんが、
松果体のほうは組織の発生段階で
未分化の胚細胞腫を多く残すからである
と推測しています。
その理由の一つは
松果体は脳の初期の前駆体である神経管に
空間的に近い位置に存在するからであるということが
挙げられるかもしれません。
このことは胎児の時点で
母親の胎盤にできる絨毛癌が
松果体にできやすいことに対しても合理性を持つ理由です。
胎児のころに神経管が形成されて、脳ができるわけですが、
その神経管発生段階で、活発な血液供給の中で
絨毛癌細胞が転移して、その中心部に残って
それに近い位置の松果体で腫瘍形成するという順序が考えられます。
それ以外の合理的な説明を現時点で用意することはできません。
従って、未分化の状態で癌化するのであれば、
内分泌細胞への分化を促すような治療が考えられます。
例えば、Isl1は神経内分泌細胞に分化において
重要な働きをします。
しかし、神経内分泌細胞自体が
神経細胞のように癌化しにくい細胞ではないことから
こうした分化を促すたんぱく質は
同時に癌化を促す可能性もあります(5)。
この点は、未分化の細胞に対しての治療アプローチとして
分化を促すことを考えるときに留意する必要があるポイントです。
1996年にフランスで発表された
3-73歳までの松果体腫瘍、370人の患者の内訳を示します。
胚腫 (Germinomas): 27%
星細胞腫 (Astrocytomas): 26%
松果体芽細胞腫 (Pineoblastomas): 12%
松果体細胞腫 (Pineocytomas): 12%
上衣腫 (Ependymomas): 4.3%
奇形腫 (Teratomas): 4.3%
神経節膠神経腫、リンパ腫、髄膜腫、転移、松果体嚢胞 (Ganglioglioneuromas, lymphomas, meningiomas, metastases, and pineal cysts): 2.7%
混合胚細胞腫 (胚細胞癌) / 悪性奇形腫 (Mixed embryonal cell tumors (embryonal carcinomas) / malignant teratomas): 1.6%
絨毛癌 (Choriocarcinomas): 1.1%
乏突起膠細胞腫 (Oligodendrogliomas): 0.54%
上の癌のうち
胚腫 (Germinomas)
奇形腫 (Teratomas)
絨毛癌 (Choriocarcinomas)
混合胚細胞腫 (胚細胞癌)(Mixed embryonal cell tumors (embryonal carcinomas)
これらは胚細胞腫瘍（Germ cell tumor）に分類されます(1:Figure 2)。
胚細胞腫瘍は、主に生殖腺（性腺）で発生する原始生殖細胞に由来しますが、
前縦隔、松果体、および他の脳の部位でも発生することがあります。
大人では脳腫瘍のうち0.5-3.2%であるのに対して、
子供の場合は11.8%と大人よりも好発する癌腫です(1)。
頭蓋内の胚細胞腫瘍のうち50%は
松果体の胚細胞腫瘍です。
従って、内分泌機能を持つ細胞に分化能を持つ胚細胞腫瘍では
メラトニンなどのホルモンを分泌する松果体で
高度に好発する癌腫です。
また、アジアでより発症しやすい癌であるとされています(6)。
<胚腫 (Germinomas)>
胚細胞腫 (Germinomas)は松果体腫瘍のうち
最も発症頻度の高い癌腫であることが
ヨーロッパ、アメリカ、日本で確認されています。
この胚細胞腫は被膜で覆われていません(not encapsulated)(1)。
この被膜とは線維芽細胞やコラーゲンなどの結合組織です。
こうした細胞外マトリックスや線維芽細胞などの
膜構造は腫瘍の浸潤を防御する働きがあり(7)、
腫瘍組織と通常組織の境界を明確にします。
従って、隣接する脳組織への浸潤性があり、
かつ、隣接する第3脳室の脳脊髄液から
癌細胞が拡散し、それが脳の表面に達することがあります。
すなわち、転移性も高いことが示されます。
一方で、こうした特性は
脳脊髄液にマーカーとなる物質を放出しやすいことにもつながります。
従って、その物質的マーカーが
正確に診断する一つのカギとなります。
胚細胞腫は以下のような組織学的特徴を持ちます。
(G-T1)細胞のシート状または小葉状の構造
胚腫は、均一な腫瘍細胞が
広がったシート状や小葉状の構造を形成します。
→
これは細胞充実度が高く、
細胞の間に細胞外マトリックスなど間質が
あまり存在していないことを示します。
基本的に細胞充実度が高い腫瘍は
細胞同士の連携が亢進されるため、悪性度が高いことが多いです。
(G-T2)均一な胚腫細胞
腫瘍細胞は大きな丸い核を持ち、
見やすい核小体（細胞核内の構造）が特徴です。
核小体は核の中で重要な役割を果たし、
胚腫細胞の顕著な特徴となります。
→
細胞核が大きくなるということは、
それだけ染色体内のクロマチン構造の3次元構造の
折りたたみ構造は緩み、
DNAへのアクセス性が高まっていることを示します。
一般的に未分化の細胞は、
状況に応じて、いくつかの細胞腫に分化する必要があるため
(多能性を持つため)
クロマチンアクセシビリティーが高まる傾向があることから
こうした細胞核の拡大は一般的にみられることですが、
胚細胞腫ではこうした細胞核の広がりの程度が
通常の状態よりもより顕著である、
すなわち、よりDNA遺伝子へのアクセス性が高まり、
遺伝子構造が崩れやすい、変異しやすい状況になっている。
このように評価できるかもしれません。
こうした不安定な状態を安定化させるために
クロマチンの端の保護機能がある
シェルタリン複合体による医療介入は
新たな治療戦略として考えられるかもしれません。
(G-T3)透明な細胞質
胚腫細胞の細胞質は透明で、
細胞全体にわたって均質に広がっています。
→
細胞質が透明とは基本的に細胞質の水分量が多く
ミトコンドリアやリボソームなどの
細胞内小器官の密度が小さいことを示します。
ミトコンドリアが少なく、
さらに細胞増殖が活発な癌細胞は
エネルギーが必要なのには変わりないですが、
細胞内のエネルギーの工場であるミトコンドリアが少ないので
細胞内の代謝はミトコンドリアを介さない
解糖系の代謝に強く依存することになります。
解糖系の代謝はエネルギー変換効率が一般的に低いため
より多くのエネルギーを必要とします。
従って、(G-T5)の毛細血管が密に張り巡らされる必要があります。
(G-T4)結合組織の隔壁
腫瘍の中には結合組織の隔壁が存在し、
これが腫瘍内の構造を区分けしています。
→
こうした隔壁は細胞外マトリックスから構成されます。
一般的に被膜、腺腫ではない未分化の胚細胞腫は
上述したように癌細胞がむき出しになっており、
間質が少ないため、細胞充実度が高いですが
こうした状態で腫瘍組織が大きくなると
内部にエネルギーが到達しにくくなるため
組織としての適応として、周期的にまとまった間質を形成し
その部分に毛細血管などの血管網を形成し
内部のエネルギー需要を満たすことをします。
従って、この血管網を選択的に破壊すれば
癌の成長を組織内側から消滅させることもできるし、
あるいはこの血管網の分子的特徴を掌握すれば
腫瘍組織内部から薬物をアクセスさせることができます。
(G-T5)毛細血管とリンパ球
腫瘍内には、豊富な毛細血管が張り巡らされており、
栄養や酸素の供給を助けています。
また、腫瘍周囲にはリンパ球が多く見られ、
これが胚腫の特徴的な炎症反応を示します。
→
上述したように癌細胞内のミトコンドリアが少ないことは
エネルギー産生効率が低い解糖系の代謝に依存することになり
ただでさえ、エネルギーが必要な癌細胞の
エネルギー需要をさらに増大させます。
そのエネルギー源は循環器、血管から血液を通じて供給されるため
腫瘍組織、癌細胞は生き残るために、
あるいは組織を成長、細胞数を増やすために
密な血管網を築く必要があります。
血管網には免疫細胞も含まれるため
癌細胞由来の炎症反応に呼応して
癌微小環境が気づかれる中で
その環境特異的な炎症性の免疫機能が築かれます。
こうした癌腫はエネルギー的なハンディキャップを背負っていることから
エネルギー不足になるような医療介入を行うことは
胚細胞腫の癌細胞を消滅させるうえで有効です。
例えば、空腹状態でよりエネルギー不足の状態で
抗がん剤など薬物投与を行うことで
薬物送達を含めて、薬効を高めることができる可能性があります。
こういったエネルギー的なハンディキャップは
エネルギーの貯蔵の働きがある脂質を
胚細胞腫が多く細胞内に含んでいることで(1)、
補うことに貢献していると考えられます。
(G-T6)肉芽腫（グラニュローマ）
胚腫には時折肉芽腫が見られることがあり、
これは特に慢性的な炎症の一部として現れる場合があります。
→
胚細胞腫に肉芽腫がみられるのは
子供の体の防御機構が働いている痕跡ともいえます。
肉芽腫は免疫細胞の集まりであり、
それが腫瘍組織に隣接して形成されます。
肉芽腫の免疫細胞の種類によっては(制御型が少ないなど)
3次リンパ様組織のように(8)癌の予後をよくする可能性がある
と推定されます(9)。
なぜなら、免疫細胞が集まることは
免疫細胞同士の連携性を上げ、
より強固な免疫機能につながる可能性があるからです。
画像診断によって松果体の胚細胞腫と
非胚細胞腫(松果体実質性腫瘍(Pincal parenchymal tumors)と
見分けるのは難しいです。
胚細胞腫は脳脊髄液にいくつかのoncoたんぱく質を放出します。
例えば、
Aipha-fetoprotein,
Beta human chornic gonadotropin
Lactate dehydrogenase
Placental alkaline phosphatase
これらです(1)。
胚細胞腫は化学治療、放射線治療の感受性が高い癌です(10)。
これはホルモン分泌細胞系統なので
血液脳関門が緩やかであることと
癌細胞が露出している
あるいは凝集して存在していることが関係しているかもしれません。
<絨毛癌 (Choriocarcinomas)>
絨毛癌は松果体腫瘍の中でも珍しい癌です(5%以下)。
妊娠性栄養膜疾患の中で最も悪性度が高い癌です。
従って、発生由来が妊娠時の胎盤で、
栄養膜細胞が胚細胞由来であるから、
絨毛癌は胚細胞癌と分類されます。
小児の松果体腫瘍の一つとして分類されるのは
妊娠女性(母親)から臍帯血を通じて血液供給を受けた際に
絨毛組織にできた癌細胞が血流を通じて転移して
松果体に腫瘍形成されたからであると考えることができます。
特に脳の中で松果体は血流供給が多いため、
転移して、腫瘍形成されやすいと考えられます。
従って、この癌は小児に生じた場合には
厳密には原発性腫瘍ではありません。
妊娠女性の胎盤由来ですから、
当然、母体にも転移するケースがありますが、
それは稀なケースです。
なぜなら、胎盤の構造が母体の血液と直接混合しないように
「血液胎盤関門」構造を持っていることが挙げられるからです。
胎盤は妊娠後の消失しても、
絨毛癌が母体に残る場合は、治療が必要な場合もあります。
少なくとも子供に絨毛癌がみられる場合、
あるいは母親に絨毛癌がみられる場合には
それぞれ、母親、子供にも
同じように絨毛癌がみられないかどうかを検査する必要があります。
絨毛癌は他の胚細胞癌に比べて予後不良です。
5年生存率は45.8%です(11)。
鞍上部（あんじょうぶ）、松果体以外に生じた場合は
予後がよいといわれます。
他の脳腫瘍、腫瘍と同じで
外科によって完全摘出できた場合は予後がよく、
この腫瘍は化学療法感受性が高い(すなわち、抗がん剤がよく効く)ので
外科手術の後のアドジュバント療法(付加的化学治療)によって
予後をさらに良くすることができます。
おそらく鞍上部と松果体に腫瘍ができた場合に
予後が悪くなるのは
こういった脳の深部にある腫瘍は、
診断が遅れやすいことと、完全摘出が難しいことが挙げられると思います。
また、予後が悪い理由は
この絨毛癌が転移性を持つからである(11)と想定されます。
絨毛癌は特有の臨床症状を示さないことが多いため、
臨床症状だけから診断することに困難性があります。
絨毛癌を呈した患者さんには以下の症状が生じることがあります。
頭痛
吐き気
嘔吐
視力障害
多飲（ポリディプシア）
多尿（ポリウリア）
内分泌異常
これらです(1)。
絨毛癌の細胞は胎盤の栄養膜細胞に似た特徴を持ち、
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）を過剰に分泌します。
hCGは妊娠の指標となるホルモンであり、
絨毛癌が高いhCGレベルを示すのは、
絨毛癌が絨毛組織に起因する腫瘍である証拠です。
従って、このhCGは
(特に)脳脊髄液、血液での絨毛癌のバイオマーカーになる可能性があります(1)。
ただし、これに対する十分な証拠はありません。
これ以外にプロゲステロン、
ヒト乳腺刺激ホルモン（hPL)。
これらを分泌しないかも注視する必要があります。
絨毛組織は非常に血管形成が密な領域です。
従って、絨毛組織の細胞、その癌は
血管新生を促す強い特徴があると考えられます。
ゆえに、絨毛癌が子供の松果体に組織形成した場合には
そういった形質を引き継ぎ、
非常に高い血管形成能を残していると考えることができます。
さらに重要なことは
合胞体栄養膜細胞（syncytiotrophoblast）は
複数の細胞が融合してできた多核細胞です。
従って、これが癌化した絨毛癌も多核性の細胞を示すことがあります(12,13)。
合法体栄養細胞のこうした多核化は、
細胞の融合によって生じることがあるので、
絨毛癌細胞でも同じような融合能がある可能性があります。
多核性の細胞は、当然、細胞核が複数あるということなので
染色体の数を複数倍持つことになります。
そうすると細胞分裂するときには
多くの染色体、クロマチン、DNAを複製する必要がありますから
多くの複製ミス、構造変異が入りやすくなります。
こうした構造不安定性は
絨毛癌の細胞生物学的特質に関連するかもしれません。
絨毛癌はモデルとなる栄養膜細胞が
多くの栄養を血液から取り込むことから
薬物送達効率が高く、化学療法に対する感受性が高いという
一面があると推定されますが、
一方で、多核性であるということは
細胞が外的ストレスに対する耐性を持ちやすいことにもつながります。
従って、単一的な化学療法に対する
細胞耐性が生じやすいということも想定されます。
基本的に多核性細胞、特に多核性を持つ癌細胞は
細胞分裂に関するメカニズムが崩れていることが多いため、
DNA複製のメカニズムを細胞が原理的に生存できないレベルまで
不能にさせることで、より有効に癌細胞を消滅できるかもしれません。
しかし、このアプローチはある閾値を超えないと
逆に癌の悪性度を高めてしまう可能性もあるかもしれません。
少なくとも組織学的な分析において
絨毛癌に関しては、
細胞核の形状、大きさ、数(単一細胞当たり)、
あるいは細胞の大きさ(融合を考慮)、
これらから識別できる可能性を有します(13)。
特異的なバイオマーカー
あるいは組織摘出後の組織解析によって
絨毛癌であるかどうかの診断信頼性が上がってくる。
このように想定されます。
<奇形腫(Teratomas)>
頭蓋内の奇形腫のうち胎児の脳の腫瘍が50%を占めます(1)。
胎児では(頭蓋内の)脳腫瘍のうち33%を占めます。
ただ、年を重ねると発症率は顕著に低下し、
15歳以下という広い年齢範囲では
(頭蓋内の)脳腫瘍のうち2-4%と稀な癌です(1)。
頭蓋内の奇形腫は典型的に松果体、第三脳室に生じます。
奇形腫は男性に好発し、
性比は2:1 - 8:1(男性:女性)で
全生存率は90 - 100%です(1)。
組織学的には3つの分類できます。
(T-H1)成熟型腫瘍
完全に細胞の分化が進んだ細胞の腫瘍
(T-H2)未成熟型腫瘍
胎児性(未分化)と成熟細胞が混在した腫瘍
(T-H3)悪性転換を含む奇形腫
成熟組織の悪性腫瘍変性
奇形腫は未分化の多能性細胞が
異常な形で分裂・増殖することで発生する腫瘍の一種です。
通常の細胞分化過程で
結節のような異常な形態の組織を形成します。
従って、この奇形腫は良性腫瘍の場合もあります。
中枢神経系の胚形成に関わる
複数の胚葉（外胚葉、中胚葉、内胚葉）。
これらに由来する組織が混在します。
また、松果体奇形腫では
脂質、石灰化、嚢胞領域がみられることがあります。
松果体の奇形腫(Tetratomas)と胚細胞腫(Germinomas)の違い。
奇形腫は、多能性幹細胞に由来し、
「複数の」胚葉の分化組織を含む多様な構成を示します。
良性の場合は成熟した細胞が多く、進行が遅いですが、
悪性成分が含まれると未熟な細胞が増加し、進行が速くなります。
一方で、。
胚細胞腫は主に未分化な単一細胞型から成り、
組織が均一で、リンパ球浸潤や未分化な胚性幹細胞に似た特徴を持ちます。
細胞生物学的には増殖が活発であり、
進行が速い傾向があります。
奇形腫の形成がどういった機序で生じているかは未知ですが、
Wnt、Notch、FGF、TGF-βといった
組織の形態に影響を及ぼすモフォゲンの制御に
異常が出ている可能性もあります。
また、エピジェネティックな遺伝子制御に関わる
TET1、PAX6、これらに異常が出ている可能性も示唆されています(14)。
胎児、松果体に好発する理由は
胚から組織形成の成長段階が、胎児期にあたり、
松果体に奇形腫ができやすい理由は、
胚発生の段階で脳内に残った原始生殖細胞が多能性を持ち、
ホルモンや体内の変化によって
異常増殖しやすい環境にあることが関係していると考えられています。
松果体は脳の中央部に位置しており、
この部位は胚発生の過程で他の組織と複雑に接しているため、
原始生殖細胞が残りやすい環境であると考えられます。
<松果体実質腫瘍(pineal parenchymal tumor)>
松果体実質腫瘍は松果体にできる神経上皮の腫瘍です。
上述した胚細胞腫とは異なる分類の癌です。
松果体実質細胞は松果体細胞（pinealocytes)が癌化したものですが、
腫瘍かしても一般的な進行は遅いといわれています。
未分化の松果体芽細胞は悪性度が高くなります。
松果体細胞自体は神経細胞のようにほとんど細胞分裂しないので
特に成長期を過ぎて、大人になってから
癌化する確率は非常に低いと考えられます。
原発性の中枢神経系の腫瘍の中で1%未満と非常に稀な癌です。
松果体腫瘍の中では15-30%を占めます(1)。
ただ、子供に好発する癌です。
症状として頭痛、嘔吐、歩行運動失調などを生じることがあります。
松果体実質腫瘍はWHO分類では4種類あり、
それぞれで癌としての形質、グレード、
グレードとリンクする悪性度のレベルが異なります(1)。
その種類と簡単な特徴を下述します。
(PPT1)松果体細胞腫 (Pineocytoma)
比較的良性でゆっくり成長する松果体の腫瘍です。
発症年齢が幅広く、通常は予後が良好です。
(PPT2)松果体芽細胞腫 (Pineoblastoma)
悪性度が高く、速い増殖を示す腫瘍です。
特に小児や若年成人に多く見られ、
積極的な治療が必要とされます。
(PPT3)乳頭状松果体腫瘍 (Papillary Pineal Tumor)
まれな松果体腫瘍で、
乳頭状（小さな突起がある）構造を持つことが特徴です。
中程度の悪性度を示し、再発する可能性もあります。
(PPT4)中間分化型松果体実質腫瘍
(Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation)
良性と悪性の中間に位置する腫瘍で、
細胞の分化が中程度の腫瘍です。
治療に対する反応は比較的良いものの、
再発のリスクもあるため、経過観察が重要です。
松果体実質腫瘍は胎盤に関わる胚細胞腫瘍とは異なるため、
胎盤に関連するバイオマーカーである
α-フェトプロテイン
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（βhCG）
胎盤性アルカリホスファターゼ。
これらは陰性です。
神経性のマーカーも
組織学的グレード、有糸分裂(細胞分裂)、増殖性。
これらに関連する予後と正の相関はありません(1)。
松果体実質腫瘍の標準治療は放射線治療です。
外科はもう一つの治療選択肢です。
しかし、死亡率は5-10%です。
完全腫瘍摘出ができたとしても
多くの患者さんは再発を経験します。
再発が多い場所は脊髄、軟髄膜が多いので(15)
松果体に近接して脳脊髄液が流れる第三脳室があり、
そこから、脳脊髄液を通して転移すると考えられます。
(PPT1)
＜松果体細胞腫 (Pineocytoma)＞
松果体細胞腫は松果体実質細胞腫の中では
低グレード(1 or 2)の松果体上皮細胞由来の腫瘍です(1)。
分化後の成熟細胞が癌化する特徴があります。
癌化する細胞の成熟性の高さが
おそらく関係していると考えられますが、
松果体細胞腫は全ての年齢で生じる可能性がありますが、
好発するのは大人で30-60歳程度です。
組織学的には細胞のシート状または小葉状の構造
これは細胞充実度が高く、
細胞の間に細胞外マトリックスなど間質が
あまり存在していないことを示します(Uneccapsulated)。
このような腫瘍は癌細胞同士の協力機構が働くため
悪性度が高い傾向にありますが、
低グレードであることが多いようです。
ただ、腫瘍組織が露出していることと、
細胞充実度が高く、腫瘍組織が集合することと
松果体はホルモン分泌組織の為、
血液脳関門が緩く、薬物が届きやすいことを考えると
化学療法の感受性は高い可能性があります(16)。
(PPT2)
＜松果体芽細胞腫 (Pineoblastoma)＞
未分化の癌で、原発性神経外胚葉性腫瘍で胚細胞腫に分類されます。
グレード4で極めて悪性度が高いです(1)。
5年生存率は60%をしたわまります(1)。
子供においても67-85%の5年生存率です(17)。
2歳以下の子供に好発する癌で
網膜芽細胞種と併発する可能性があります(17)。
リスク遺伝子はFOXR2増強変異、RB1増強変異です。
FOXR2は癌形成と関連がある遺伝子で
同様に癌リスク遺伝子であるMYCとも相互作用します(18)。
RB1は網膜芽細胞種の主なリスク遺伝子のため
このタイプの遺伝子変異が
松果体実質腫瘍のお子さんに診られれば、
網膜芽細胞種のリスクもあがるため、注意が必要です。
松果体と網膜が同じリスク遺伝子で
癌が併発しやすい理由は
それらを構成する一部の細胞の起源、
すなわち神経上皮細胞をともに前駆状態とするからです。
また、成熟細胞の機能的にも
網膜内の光受容細胞（主に錐体細胞や杆体細胞）や
一部のアマクリン細胞が、
日内リズムに応じてメラトニンを分泌します。
従って、機能的にも松果体にも共通しています。
それが、未分化の癌リスク遺伝子を生じさせる理由であると考えられます。
画像診断では
3cmを超える大きなlobulated（葉状）腫瘍
CTではhyperattenuating（高細胞性）
MRIではheterogeneous signal intensities（信号強度が不均一）
necrotic（壊死）やhemorrhage（出血）の領域が確認される場合がある
restricted diffusion（制限された拡散）が確認される
obstructive hydrocephalus（閉塞性水頭症）が確認される場合がほとんど
これらがあるとされます。
制限された拡散では
腫瘍内の水分子は周囲の正常組織よりも移動が制約されることが
理由として挙げられます。
水頭症が頻発するため、
とりわけ第三脳室での腫瘍組織(結節)の障害を
外科的摘出、放射線治療、
あるいは将来的にはサーマルアブレーションで
早期に解消する必要があります。
逆の網膜芽細胞腫に罹患しているお子さんにおいて、
水頭症が生じている場合には、松果体にも腫瘍が併発している
可能性を強く疑う必要があります。
高い細胞性で神経膠腫のようにびまん性を持つのかははっきりしません。
ただし、化学標的療法が松果体の場合は
効果的に作用する可能性があります。
全身に転移する可能性があるので(20)
間葉形質を有することがあるということです。
日本において松果体実質腫瘍はとても珍しくて、
大きな大学病院でも数年に１例くらいという頻度であり、
この腫瘍に詳しい医師というのはほとんどいない。
このように言われています(19)。
シナプトフィジンとクロモグラニンは、
原始的な神経内分泌腫瘍のマーカーであり、
松果体芽細胞腫（Pineoblastoma）でも発現することがあります。
また、これらは血清や脳脊髄液（CSF）で検出可能です。
特に
クロモグラニンは、神経内分泌細胞の分泌顆粒に存在し、
ホルモンの調節に関与するため、
神経内分泌性の腫瘍で発現が認められます。
ただし、松果体芽細胞腫の細胞分子生物学的背景に関する
背景知識は現在、世界にはほとんど存在しません(1)。
一方で、限られた研究では
DICER1 and DROSHA遺伝子による
miRNAの制御不全が松果体芽細胞腫の発がん性と
関連があるかもしれないことが示唆されています(21)。
外科的な摘出が治療の第一候補となります。
放射線療法も選択肢ですが、
放射線治療は2歳以下は対象外となります。
この癌は低年齢の子供に好発する癌です。
外科的摘出が脳の深部組織で小さく脳室と近いことからも
かなり難しい部類に入ると思われます。
脳室に不用意に侵襲すると
術中に脳圧の急激な変化などが生じる可能性もあるからです。
サーマルアブレーションを含めた
別の外科的治療選択に関する技術的成熟
それに伴う医療承認が待たれます。
また、脳室、つまり、脳特有の循環器に近く、
水頭症を伴うということは
腫瘍組織が脳脊髄液ルートに隣接するということであり、
高い細胞充実度を持つことから
脳脊髄液ルートでのドラッグデリバリーによる
効果的な薬物送達、分子標的が強く奏功する可能性もあります。
循環器のバリア機能も緩やかであることも関係します。
miRNA治療も有効かもしれません。
(PPT3)
＜乳頭状松果体腫瘍 (Papillary Pineal Tumor)＞
乳頭状松果体腫瘍は神経上皮細胞由来の腫瘍であり、稀な腫瘍です。
WHOグレードは2,3です。
患者さんのうち、68%が4.2年のフォローアップ調査で
再発することが示されています。
5年生存率が73%、10年生存率が58%です。
子供の場合は、47%が6.5年の平均フォローアップ調査で
再発することが示されています(1)。
症状としては(第三脳室)閉塞起因の水頭症に関連する
頭痛が挙げられます(1)。
乳頭状松果体腫瘍は腫瘍形成による閉塞起因の水頭症を伴い、
その腫瘍の組織タイプは嚢胞性を持つことがあります。
また、中央部をロゼット状に取り囲む組織形態や
偽ロゼット、血管の周りを取り囲む組織形態をとります。
その組織形成の際、コラーゲンを多く取り込みます(1)。
細胞が立法体状、コラム状の形をしており、
上皮細胞様組織と評価されます。
ただし、組織形態には異種性があります。
腫瘍全体としては乳頭状なので
小さな突起や指の形をした構造をとります。
表面マーカーはS100、CAM5.2、プレアルブミンです。
治療は他の脳腫瘍の一般的な手法と同様に
外科的手術(腫瘍摘出)と放射線利用法です。
それに加えて化学治療も行われます(1)。
(PPT4)中間分化型松果体実質腫瘍
(Pineal Parenchymal Tumor of Intermediate Differentiation)
中間分化型なので
特徴としては未分化の松果体芽細胞腫と
分化、成熟が少なくとも一部の腫瘍組織で進んでいる
松果体細胞腫の間の形質を有します。
従って、松果体の細胞は
高度に未分化の状態から、成熟状態まで
ほとんどの分化過程で癌化するリスクを有しているといえます。
女性、10代の若者、中年で好発するとされています。
以下の腫瘍マーカーに対して陽性の発現を示します(1)。
(TM1)シナプトフィジン（Synaptophysin）
ナプトフィジンはシナプス小胞膜のタンパク質で、
神経系細胞や神経内分泌細胞に特異的に発現します。
シナプトフィジンの陽性発現は、
腫瘍が神経系や神経内分泌系の細胞由来である可能性を示唆します。
神経内分泌腫瘍（例えば、神経芽腫やカルチノイド腫瘍）で
よく陽性となります。
(TM2)ニューロフィラメント（Neurofilament）
ニューロフィラメントは
神経細胞の細胞骨格を構成するタンパク質で、
特に軸索に多く存在します。
このマーカーの陽性発現は、
腫瘍が神経細胞由来であることを示唆します。
特に神経膠腫や神経腫瘍でよく用いられます。
(TM3)クロモグラニンA（Chromogranin A）
クロモグラニンAは神経内分泌顆粒に存在するタンパク質で、
ホルモンやペプチドを含む
分泌顆粒のマーカーとして用いられます。
クロモグラニンAの陽性発現は、神経内分泌腫瘍の特徴です。
カルチノイド腫瘍や褐色細胞腫などでしばしば見られます。
(TM4)腎臓S抗原（Renal S antigen）
腎臓S抗原は特定の腫瘍や組織に特異的に発現する抗原です。
腎臓や神経組織の由来に関連しています。
この抗原の陽性発現は、
腫瘍が腎臓や神経系の細胞と関連していることを示唆します。
(参考文献)
(1)
Gaia Favero 1, Francesca Bonomini 1 2, Rita Rezzani 1 2
Pineal Gland Tumors: A Review
Cancers (Basel). 2021 Mar 27;13(7):1547.
(2)
Oliver Jones
The Pineal Gland
TeachMe Anatomy
(3)
Joham Choque-Velasquez 1, Julio Resendiz-Nieves 1, Roberto Colasanti 2 3, Juha Hernesniemi 4
Management of Obstructive Hydrocephalus Associated with Pineal Region Cysts and Tumors and Its Implication in Long-Term Outcome
World Neurosurgery Volume 149, May 2021, Pages e913-e923
(4)
K Nomura
Epidemiology of germ cell tumors in Asia of pineal region tumor
J Neurooncol. 2001 Sep;54(3):211-7.
(5)
Abbas Agaimy 1, Katharina Erlenbach-Wünsch, Björn Konukiewitz, Anja M Schmitt, Ralf J Rieker, Michael Vieth, Franklin Kiesewetter, Arndt Hartmann, Giuseppe Zamboni, Aurel Perren, Günter Klöppel
ISL1 expression is not restricted to pancreatic well-differentiated neuroendocrine neoplasms, but is also commonly found in well and poorly differentiated neuroendocrine neoplasms of extrapancreatic origin
Mod Pathol. 2013 Jul;26(7):995-1003.
(6)
Hirokazu Takami 1 2 3, Avital Perry 1, Christopher S Graffeo 1, Caterina Giannini 4, Yoshitaka Narita 5, Yoichi Nakazato 6, Nobuhito Saito 3, Ryo Nishikawa 7, Masao Matsutani 7, Koichi Ichimura 2, David J Daniels 1
Comparison on epidemiology, tumor location, histology, and prognosis of intracranial germ cell tumors between Mayo Clinic and Japanese consortium cohorts
J Neurosurg. 2020 Jan 31;134(2):446-456.
(7)
Kazutaka Nakamura, Masayuki Tsukasaki, Takaaki Tsunematsu, Minglu Yan, Yutaro Ando, Nam Cong-Nhat Huynh, Kyoko Hashimoto, Qiao Gou, Ryunosuke Muro, Ayumi Itabashi, Takahiro Iguchi, Kazuo Okamoto, Takashi Nakamura, Kenta Nakano, Tadashi Okamura, Tomoya Ueno, Kosei Ito, Naozumi Ishimaru, Kazuto Hoshi & Hiroshi Takayanagi
The periosteum provides a stromal defence against cancer invasion into the bone
Nature volume 634, pages474–481 (2024)
(8)
Wolf H. Fridman, Maxime Meylan, Florent Petitprez, Cheng-Ming Sun, Antoine Italiano & Catherine Sautès-Fridman
B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome
Nature Reviews Clinical Oncology volume 19, pages441–457 (2022)
(9)
Yi-Chan Lee 1,6,#, Li-Yu Lee 2,6,#, Ngan-Ming Tsang 3,6, Cheng-Lung Hsu 4,6, Li-Jen Hsin 5,6, Tseng-tong Kuo 2, Kai-Ping Chang 5,6
Prognostic Significance of Granuloma and Amyloid Deposition in Nasopharyngeal Carcinoma
Head Neck Pathol. 2020 Jun 19;15(1):153–162
(10)
Childhood Central Nervous System Germ Cell Tumors Treatment (PDQ®)–Health Professional Version
National cancer institute
(11)
Tao Jiang 1, Raynald 2, Hongchao Yang 3, Wenhui Zhang 4, Chunde Li
Predictive factors of overall survival in primary intracranial pure choriocarcinoma
J Clin Neurosci. 2019 Mar:61:93-101.
(12)
S. Sekiya, T. Kaiho, H. Iwasawa, N. Inaba, S. Shirotake, H. Takamizawa
Effect of cytochalasin B on growth, multinucleation and human chorionic gonadotropin secretion in a human choriocarcinoma cell line
European Journal of Cancer and Clinical Oncology Volume 20, Issue 4, April 1984, Pages 525-529, 531-533
(13)
Choriocarcinoma (histology)
https://www.webpathology.com/images/genitourinary/testis/germ-cell-tumors---iii/36653
(14)
Hanqin Li, Zhixing Hu, Houbo Jiang, Jiali Pu, Ilana Selli, Jingxin Qiu, Baorong Zhang & Jian Feng
TET1 Deficiency Impairs Morphogen-free Differentiation of Human Embryonic Stem Cells to Neuroectoderm
Scientific Reports volume 10, Article number: 10343 (2020)
(15)
Supriya Mallick 1, Rony Benson 2, G K Rath
Patterns of care and survival outcomes in patients with pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation: An individual patient data analysis
Radiother Oncol. 2016 Nov;121(2):204-208.
(16)
A S N Jackson 1, P N Plowman
Pineal parenchymal tumours: I. Pineocytoma: a tumour responsive to platinum-based chemotherapy
Clin Oncol (R Coll Radiol). 2004 Jun;16(4):238-43.
(17)
St.Jude Children Research Hospital
Pineoblastoma
(18)
Xu Li 1, Wenqi Wang 1, Yuanxin Xi 2, Min Gao 1, MyKim Tran 1, Kathryn E Aziz 1, Jun Qin 3, Wei Li 2, Junjie Chen 4
FOXR2 Interacts with MYC to Promote Its Transcriptional Activities and Tumorigenesis
Cell Rep. 2016 Jul 12;16(2):487-497.
(19)
脳外科医 澤村豊のホームページ
松果体腫瘍 pineal tumor
(20)
E Charafe-Jauffret 1, G Lehmann, F Fauchon, J F Michiels, P Paquis, D Maraninchi, J Hassoun
Vertebral metastases from pineoblastoma
Arch Pathol Lab Med. 2001 Jul;125(7):939-43.
(21)
Julieann C Lee 1, Tali Mazor 2 3, Richard Lao 4, Eunice Wan 4, Alpha B Diallo 5, Nicholas S Hill 5, Naina Thangaraj 5, Katherine Wendelsdorf 5, David Samuel 6, Cassie N Kline 7, Anuradha Banerjee 7, Kurtis Auguste 2, Corey Raffel 2, Nalin Gupta 2, Mitchel Berger 2, David R Raleigh 2 8, Anny Shai 2, Joanna J Phillips 1 2, Andrew W Bollen 1, Tarik Tihan 1, Arie Perry 1 2, Joseph Costello 2, David A Solomon
Recurrent KBTBD4 small in-frame insertions and absence of DROSHA deletion or DICER1 mutation differentiate pineal parenchymal tumor of intermediate differentiation (PPTID) from pineoblastoma
Acta Neuropathol. 2019 May;137(5):851-854
登録:
コメントの投稿 (Atom)
0 コメント:
コメントを投稿