内分泌系に関する小児がんサバイバーシップ

内分泌系の異常は小児がんサバイバーにおいて
最も頻発する合併症です。
小児がん既往歴のある大人の20-50%に影響を与えています(1)。
特に脳腫瘍既往歴のある方においては
50-80%内分泌系の合併症を呈している可能性があります。
内分泌の代表であるホルモンの分泌に関わる
視床下部、松果体、甲状腺、下垂体、副腎などが
放射線治療や薬物治療によって
脳腫瘍の場合は特に障害されやすいからです。
従って、
(特に脳腫瘍の)小児がんサバイバーシップ(生存者権)に
取り組むにあたって、
内分泌系の問題の現状の共有
それに対する様々な観点での解決策(ソリューション)を
提供することは一つの中心的な事項であるといえます。

主な内分泌系の異常として
- 視床下部-下垂体軸
- 思春期発達
- 甲状腺機能異常
- 性腺機能異常
- 骨ミネラル密度の現象
- 肥満
- 糖代謝の変化
これらが挙げられます(1)。

若いころに好発する様々な精神疾患があります(2:Fig.1)。
寛解するケースももちろんありますが、
そうした障害が生涯、程度の差はあれ残存することがあります。
身体障碍ももちろんあります。
こうした一生にわたるハンディキャップを背負うというのは
とても大変なことで、それに対する支援を必要とします。
子どものころに発症すれば、
学業(知的資産形成)の問題もあるし、
その延長線上に就労、資産形成、結婚(妊娠、出産を含む子孫拝受)。
これらの問題があります。

小児がんは確かにここ数十年で顕著な治療における成功を収めている。
このように世界的に認識されていますが、
白血病など好発する小児がんも含めて、
治療を受けた子供の70%は何らかの数十年以上の後遺症を背負う。
このような推計されています(1)。
特に私が最優先で乗り組む小児脳腫瘍に関しては
その後遺症は90%を超えるといわれています。
ずっと続くわけですから
今、後遺症を呈している小児がんサバイバーの人に
医療、社会的に寄り添っていくことは大切です。
私のまさに今のこの取り組みも
小児がんサバイバーの人に向けて書いている部分もあります。
それは、「寄り添う、伴走する」ということです。
また、これから数十年以上にわたり
急性期医療、サバイバーシップ、
慢性期医療、これらの改善や
その前段階としての改善の為の草案(創案)、研究開発が必要です。
今、現時点においては、
すでに私に関しては、
それに対してスタートを切っているわけですが、
段階としては
上述した急性期医療、サバイバーシップ、慢性期医療の改善の為の
前段階としての研究開発のための草案(創案)にあります。
まさに、この記事もそれに含まれます。
- 細胞腫特異的薬物送達システム
- 細胞腫特異的細胞外小胞分離技術
- マトリセラピー(細胞外マトリックス治療)
- 経頭蓋集束超音波治療
- 細胞接着分子/細胞外マトリックス/細胞骨格包括研究
- 体内長寿物質研究
- 投薬条件最適化
これらの草案(創案)は私の中では
小児がん(特に小児脳腫瘍)の患者さんのためにあります。
実現するのは数十年後以降ですが、
私の精神(心)はすでに小児がん既往歴のある方々と
密接につながっていると解釈してもらって構いません。

上述したように小児がんの治療を受けた方(特に脳腫瘍)は、
性ホルモンをはじめ、生殖機能に異常が出るケースも多いことから、
子孫拝受(精子、卵子、性交渉、妊娠、出産など)、
これらに異常が出るケースも多いとされています。

遺伝子と小児がんサバイバーシップの記事(3)でも述べましたが、
体に残存する細胞の中のさらに残存しやすい遺伝子が障害されると
その影響は生涯、長期間にわたるハンディキャップにつながります。
あらゆる臓器の成長に関わる多能性胚細胞の数は
受精後数週間で数桁以上指数関数的に急速に増え
受精後半年程度でピークを迎え、
その後、数十年にわたり、指数関数的に減少していきます(4:Figure 1)。
こういった胚細胞は年少のころに多いことから
特に年少で顕性小児がんに発症し、
そこで強く遺伝子を障害(傷害)する化学治療を受けた場合、
あるいは放射線治療によって傷害された場合、
多くの残存的胚細胞の遺伝子構造を崩壊させてしまいます。
ただ、薬剤には分布がありますから
その分布に応じて障害を受けやすい部位が存在します。
子どもの場合、特に脳、骨、骨髄、筋肉。
これらに血液が集まりやすいことから
全身投与で抗がん剤が投与された場合、
当然、このような組織に薬剤が届きやすいと考えて自然です。
子どもの血液脳関門は完全ではないので、
広く中枢神経系の細胞(の遺伝子)を障害する可能性がありますが、
特に血中にホルモンを生成する血液脳関門機能の低い
視床下部、松果体、下垂体などの神経内分泌細胞が障害される
危険性がかなり高いと考えらえます。
これが小児がん既往歴のある人が
内分泌系(ホルモンなど)の異常を非常に多く抱える
(おそらく)最も本質的なことです。
もともとホルモン(内分泌)の機能が盛んな
視床下部、松果体、下垂体以外の
副腎、甲状腺なども
薬剤がある血液との物質交換が盛んであるので
直接的にも、間接的にも機能障害を呈しやすい。
このことが当てはまるかもしれません。

もし、これがある程度のレベルで「真」であれば、
視床下部、松果体、下垂体の
神経内分泌細胞がどのように傷害されているか？
血管の表面マーカーなどの構造、
視床下部、松果体、下垂体の健全な成長を促す物質の探索(栄養因子など)、
視床下部、松果体、下垂体の細胞の染色体、核ラミナなど
長寿物質を保護するための物質的方法
(バイオエンジニアリングを含む)。
これらなど多角的な研究、医療介入などの対策が必要です。
もし、小児がんの後遺症において
この内分泌系の障害が最も根源的であるならば、
小児がんサバイバーシップ(生存者権)を考えるにあたり、
この研究を優先して実施する必要性があります。
従って、
少なくともこうした考え方に顕著な偏り、間違いがないか？
それに対する検証(2次評価)が必要です。

骨格筋、生殖器(卵巣、精巣)、副腎、甲状腺
骨、代謝(糖代謝、肥満)(1:Table 2)。
これらはホルモンの異常と密接に関わる器官で
ホルモンやこれらの体の組織に異常がでると
成長が著しく阻害されてしまいます。

繰り返しになりますが、後遺症を背負うということは
そういった物質的損傷が自然な代謝回転によって消去されず、
長期的に保持される、残存することですから、
この観点で考えると
放射線治療や化学療法で障害されやすい部位の
機能的に重要な長寿物質の傷害が本質的な問題となります。
もちろん、上述したように骨、骨髄、筋肉
あるいは食事をするときには消化器などにも
血流が集まりますから、
全身投与であれば、薬剤はこうした部位に
直接的に傷害する可能性がありますが、
私が最も焦点を当てるべき問題としては
内分泌機能を統制するホルモン分泌に関わる
脳神経系の器官(視床下部、松果体、下垂体)と指定しています。

このことが私の現時点の1次評価の結論です。


視床下部、松果体、下垂体の
神経内分泌細胞はホルモンを生成して
積極的に物質を細胞外の血液中に放出するわけですから、
タンパク質生成が活発です。
タンパク質を活発に生成するためには
転写、翻訳を活性化させる必要があるので
染色体の構造としてはクロマチンの多くをオープンにする必要があります。
そうすると、クロマチン3次元構造が
オープン配座をとりますから、
放射線などの外部ストレスに対して構造的に脆弱になります。
また、これらの内分泌細胞は長寿命ですから
そういった構造変化を長く引き継いでしまいます。
従って、
DNAの修復、合成を障害するような化学療法に関しては
薬物送達が効率的なうえ、
神経内分泌細胞の遺伝子が構造的に開いていることから
DNA、ヒストン、クロマチン、染色体損傷を
2重(薬物送達、オープン配座)で受けやすいことになります。
さらに、染色体放射線感受性も高いということになります。
この解釈に大きな矛盾がなければ、
これはかなり本質的な指摘となります。
従って、
傷害される遺伝子構造を守らないといけません。
- 細胞核レベル(核ラミナ、核膜など)
- 染色体レベル(テロメアなど)
- 構造レベル(シェルタリン複合体、G-overhang構造など)
- 分子レベル(結合部位(幾何、物理化学)、折りたたみ構造など）
これらあらゆるスケールで保護を考えます。
こうした遺伝子の保護は
強いストレスを与える急性期治療で
アドジュバント治療として(選択的に)行うことが
最も効果的であると考えられます。

以下に視床下部、下垂体、副腎、甲状腺、松果体で
機能するホルモンとその機能を列挙します。

(E1)視床下部
- 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）
TSHは甲状腺の構造や機能を調節し、
甲状腺ホルモンの合成と分泌を刺激します。
覚醒レベルの上昇や、痛み伝達の抑制などの作用。

- 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）    
脳の高次レベルで感知された
ストレスや痛みによって分泌が調整されます。
ストレス下では、バソプレッシン（AVP）と相乗的に働きます。
食欲抑制作用、睡眠抑制作用、GnRH分泌抑制作用を有します。
また、自律神経系、免疫機能、行動、情動など
これら変化の発現にも重要な役割を担っています。

- 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）    
下垂体から黄体形成ホルモン（LH）や
卵胞刺激ホルモン（FSH）などの
性腺刺激ホルモンの産生・放出を促進します。
女性ホルモンの分泌を促進するために
視床下部から分泌されるホルモンで、
卵巣からのエストロゲンやプロゲステロンに指令を出しています。
また、月経の開始（初経）は、
GnRHの分泌が亢進し、性腺刺激ホルモンの分泌が高まり
卵巣からのエストロゲンの分泌が増すことで起こります。

- 成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）    
下垂体の成長ホルモン（GH）の合成と分泌を刺激するホルモンです。
身体の成長を刺激し、代謝を調節するホルモンです。
肝臓や骨の先端近くにある軟骨に働きかけ、
成長因子（IGF-1）の産生を促します。
IGF-1は骨の成長を調節するホルモンで、
骨が成長することで身長が伸びます。

- 成長ホルモン抑制ホルモン（ソマトスタチン）
成長ホルモンの分泌を抑制するホルモンです。
成長ホルモンは身体の成長や代謝を調節するホルモンですが、
ソマトスタチンは成長ホルモンの分泌を抑制することで、
その作用を仲介するインスリン様成長因子I（IGF-I）の産生も抑制します。
食物摂取によって分泌される。
グルカゴンやインスリンの分泌を抑制する。
十二指腸から分泌されるコレシストキニンや
セクレチンといった膵液分泌を促進するホルモンの分泌を抑制する。
血糖値を正常な状態に保つ。

- プロラクチン抑制因子（PIF）    
プロラクチンの分泌を抑制するホルモンで、
ドーパミンやゴナドトロピン関連ペプチド（GAP）などが含まれます。
プロラクチンは下垂体前葉から分泌されるペプチドホルモンで、
乳汁の分泌や性腺機能の抑制などの働きがあります。
通常はPIFによる抑制が優位に働いており、
プロラクチンの値は正常に保たれています。
プロラクチン値が高くなる高プロラクチン血症は、
不妊の原因となる可能性があります。
男性では性欲減退やインポテンツ、
女性では乳汁漏出や月経異常などの症状が現れます。

- バソプレシン（抗利尿ホルモン, ADH）    
抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone：ADH）とも呼ばれ、
体液の量を調節するホルモンです。
尿量を少なくし、体液の喪失を防ぐ。

- オキシトシン
愛情ホルモンや幸せホルモン、絆ホルモンとも呼ばれ、
次のような効果があります。
心の緊張や孤独、恐怖などのストレスを和らげる
血管を広げて血圧を下げることで、心拍数を低下させる
安らぎを感じる効果や、信頼感や共感が高まる効果
痛みが感じにくくなる効果
食欲を抑える効果

(E2)松果体
- メラトニン
睡眠や覚醒のリズムを調節するホルモン。 
太陽光など環境から入る光刺激が弱まると、
脳内の松果体で分泌されるメラトニンの量が増える。 
逆に環境光が多い日中はメラトニンの分泌量は低い。 
このような日内変動を概日リズム
（サーカディアンリズム）とも呼ぶ。

(E3)副腎
(副腎皮質（Adrenal Cortex）)
- コルチゾール
ストレスを受けたときに脳からの刺激を受けて分泌が増えます。
分泌されたコルチゾールは、
各標的器官で効果を発揮しますが、
濃度が高くなると脳のネガティブフィードバック機構によって
分泌が抑制されます。

- アンドステロン
副腎で作られ、ナトリウムと水の再吸収を促進し、
血圧と水分量を適切な状態に調整するホルモンです。 
アルドステロンが過剰になると
血圧が上がり過ぎて高血圧になります。
 またアルドステロンはカリウムの排出を増加させるため、
低カリウム血症を引き起こすことがあります。

- アンドロゲン
男性ホルモンおよびこれと同じ生理作用をもつ物質の総称。 
胎生期の性分化、生殖器官の機能維持、雄の第二次性徴の発現、
タンパク質同化作用の促進などの作用をもちます。
化学的にはいずれもステロイド誘導体です。

(副腎髄質（Adrenal Medulla）)
- アドレナリン（エピネフリン）
神経節や脳神経系における神経伝達物質でもある。
ストレス反応の中心的役割を果たし、
血中に放出されると心拍数や血圧を上げ、
瞳孔を開きブドウ糖の血中濃度（血糖値）を上げる作用などがある。

- ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）
交感神経の情報伝達に関わる神経伝達物質で、
副腎髄質から分泌されるホルモンの一種です。
交感神経の活動を高め、血圧や心拍数を上昇させる
ノルアドレナリンは、
脳内で神経伝達物質として分泌されるため、
恐怖や怒り、不安などの精神的な作用にもかかわっています。
通常は状況に合わせて分泌のバランスが取れていますが、
その働きが不均衡になると
神経症やパニック障害、うつ病などを引き起こすといわれています。


(E4)甲状腺
- サイロキシン（T4）
甲状腺が分泌する主要なホルモンの一つで、
代謝調節や体の発達に重要な役割を果たします。
細胞のエネルギー消費を増加させる（基礎代謝率の上昇）。
酸素消費量を増加させ、ATP生成を促進。
成長と発達、心血管系の調整、神経系の機能
体温調節、脂質と糖代謝

- トリヨードサイロニン（T3）
基礎代謝を高める作用があります。

- カルシトニン
骨で破骨細胞の骨吸収を抑制し、骨カルシウムの含有量を保持する
腸管からのカルシウム吸収率を減らす
尿中に排泄されるカルシウムの量を増やす

(E5)下垂体
- (視床下部と同様のホルモン)

- 黄体形成ホルモン（LH）
排卵や黄体形成、子宮内膜の調整、妊娠の維持など
これらに欠かせない役割を担っています。

- 卵胞刺激ホルモン（FSH）
脳下垂体前葉から分泌される糖タンパク質で、
性腺刺激や性ステロイドの分泌に作用するホルモンです。
女性では卵胞の発育やエストロゲンの分泌を促進し、
男性では精子形成やアンドロゲンの分泌を促進します。


人体はネットワークを形成しているということに間違いなく
視床下部、下垂体、副腎、甲状腺、松果体は
ホルモンを通じた体のネットワークのハブ(中枢)です。

- インスリン（膵臓β細胞）
- 成長ホルモン（GH）（下垂体）
- オキシトシン（視床下部）
- 甲状腺刺激ホルモン（TSH）（下垂体）
これらなどはたんぱく質ホルモンで遺伝子的な作用によって
産生されます。

- コルチゾール（副腎皮質）
- エストロゲン（卵巣）
- テストステロン（精巣）
- アルドステロン（副腎皮質）
これらはコレステロールから細胞内での酵素反応を通じて産生されます。
内因性の合成も原料は脂質と糖質なので
これらの源泉は食事ということになります。
本質的には人は食事によるエネルギーを得ないと
生命活動を維持できませんから、
遺伝子産生されるたんぱく質の源泉も食事ということですが
こうしたコレステロールを源泉とする
ホルモンに関しては
特にコレステロールを栄養素として豊富に含む
食事の重要性が増すと考えていいと思われます。

これらのホルモンのハブとして
細胞の機能が障害されることは
タンパク質ホルモンでは直接的に
たんぱく質量の調整、構造(機能)の異常が出ることが考えられるし,
物質としてたんぱく質ではなくても
合成でたんぱく質酵素が必要なので、
それらの合成機能が遺伝子的な異常が生じると障害されます。

睡眠、体温調整、血圧調整、食欲、排せつ、性機能、運動など
人以外の動物においても
生命活動において基本的な機能から
ストレス、うつ、感情、愛情、モチベーションといった
精神的、心の問題まで多様に影響を与えます。
従って、
小児がん既往歴がある人が
心の問題を抱えやすい(5)一つの素因は
こういった内分泌機能の障害が背景にあると
考えていい可能性が十分にあります。
上述したように小児がん既往歴のある人ではなくても
精神疾患はもともと未成年に好発するということがあります(2)。
こうした内分泌的な機能の異常によって
2次的にバランスを欠く神経連結が生じ、
その後の慢性的な心の問題につながる可能性も否定できません。

根本には小児がんの後遺症として頻発する
内分泌系の異常が
基本的な生理機能の擾乱だけではなく、
人生の幸福に密接に関わる
心の問題にまで発展することを考慮すると
予防、急性期医療の段階から
なんとしても内分泌系の中枢である
視床下部、松果体、下垂体、甲状腺、副腎の
細胞の特に長寿命の物質(染色体、細胞骨格)を
高度に保護する補助、付加療法が必要であり、
将来的な実現に向けた研究開発が必要です。

上述しましたが、
成長期において、下垂体、視床下部、副腎、甲状腺、松果体。
これらのホルモン分泌細胞は、
他の細胞と比較して遺伝子的なたんぱく質生成が
相対的に多いと考えることは妥当です(Open AI)。
タンパク質生成は遺伝子的活動が高まるので
DNAをオープンにする必要があります。
そうするとDNAに構造変化が入るリスクが高まります。
生物の自然な適応を考えると
こうした細胞の潜在的なリスクは
強固な遺伝子修復システムによって
支持されている可能性がありますが、
度重なる、あるいは強いストレスは
こうした重要な細胞を永続的に傷害してしまう可能性があります。
従って、強いストレスがどうしても必要な場合は
それを外因的に保護する補償的な介入が必要です。


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