提案する医療技術の前提となる細胞外小胞への膜タンパク質装飾技術

iPS細胞技術との共創、
つまり、ともに構築する創造性。その付加価値。
それが細胞外小胞には確実にあります。
細胞種特異的薬物送達システムを日本でやるなら
iPS細胞技術の日本史を含めて考えると
その送達媒体は細胞外小胞であるエクソソーム。
これにしたほうが良いという事があります。
合成ナノ粒子、抗体薬物複合体、ヒドロゲル、ウィルスなど
色んなモダリティー(手段、方法)が
日本にあっても当然良いとなりますが、
細胞外小胞分離も含めて考え、
送達システムと分離技術を両方、日本でやるとなると
エクソソームを追究する方がいいということになります。
少なくとも私が実施するなら、
確実にエクソソームを選びます。そこに変更はありません。
加えて、私の出身が大阪ということと、
最も苦しい時(2024年1月-3月)に
一番味方になってくれたのが
京都、大阪ということがありますし、
(＋The New England Journal of Medicine)
(これは結構、忘れてないです。）
iPS細胞技術は京都、奈良から生まれた技術です。
山中伸弥先生とビジョンが近いということもあります。
ただ、僕は色んな意味で
マラソンは完走できないタイプかもしれません。
このエクソソームは
2020年から2024年の医療の部屋のブログ活動で
細胞種特異的薬物送達システムと並ぶくらい
中心的なテーマで、
エクソソームは薬物送達媒体でもありますから、
これらの技術は密接に関わるということがあります。
私の医療、ブログの歴史を考えても
薬物送達システムとエクソソームは中心ということになります。
これだけの要素が揃えば、迷う余地がないという事です。

薬物送達システムに取り組まれる科学者、企業開発者が
エクソソームを避ける理由は、
エクソソームの膜タンパク質を
合成ナノ粒子、ウィルスのように制御できない。
このことが一つとしてあります。
色んな物質を無作為に取り込んでしまう。
このことがあります。

でも、遺伝子の転写、翻訳を使った
膜中の合成、挿入が自然な生物発生によって可能なので、
例えば、クリックケミストリーのような
架橋、化学反応が必要ないということもあります。
そうしたプロセスも
任意のタンパク質を個別に作製、精製する必要があります。
そういった反応前の精製や反応がいらないという事と、
膜に取り込まれる物質であれば、
基本的に構造は限定されないという事もあります。
遺伝子配列を変えることで
細かい構造の違いを反映させる事も可能です。

問題となる目的とするタンパク質以外の
多様なたんぱく質などの混在に関しては
「細胞外小胞(エクソソーム)マスク技術」
これで選択的に後プロセスで
目的以外のタンパク質を
広範なたんぱく質分解酵素によって分解、
あるいは構造を崩すということがあります。
このマスクにさらに小さいExomeres。
これを利用できるならそれも選択肢の一つです。
小さい小胞のほうが
より位置特異的にマスクできるという想定があるからです。
薬物キャリアとして想定している
エクソソームは小さいものを想定しているので
それよりも小さい径の胞(Exomeres)で
選択的にマスクする事を考えます。
この小さい径のExomeresの膜が
小胞体で形成される膜情報を引き継いでいるのであれば
原理的に装飾する事は可能ですが、
それを確認、精製するところに一つの課題があります。

基本的な構想としては
後プロセスで目的のタンパク質以外の
エクソソーム装飾タンパク質を酵素によって分解する。
この事が挙げられます。
単純に色んな事を考慮しないでアイデアを出すならば、
選択的に糖鎖を形成したり、
選択的に水和したりなどが考えられます。
私は、どのみち選択性のため
構造特異的な機能を組み込む必要があると考えているので
それなら細胞外小胞やExomeresを利用したほうが
技術を蓄積する上で好ましいと考えています。
だから
「細胞外小胞マスク技術」
これを代表的な素案として提示しています。
しかし、
これはあくまで素案であって、
当然、実験結果次第では変わる可能性があります。

エクソソームに関しては
◎生物発生の段階からS/N比を上げる
◎後プロセスでS/N比を上げる(Nを下げる)
  S:目的とするタンパク質装飾量
　N:目的としないタンパク質装飾量
このことが考えられます。
結局、自然のマテリアルを相手にするので
考えられる術はすべて行って
一定のロスがある中での乗算で
なんとか目的、仕様を満たすものを製造する。
という事になると思います。

今の私の提案の内容は学術的なものではなくて
どちらかというと製品化を目指す企業の研究開発部門が
実施するような内容です。
すなわち、私の中では基本的には
細胞種特異的薬物送達システムに関しては
実験を必要とする、
わからない事は依然として多く残るものの、
研究段階で確認するところを超えた部分が含まれる。
このことがあります。

S/N比を上げる事は
例えば、Sを上げるというところでは
テトラスパニンとの直列構造、アダプタータンパク質を介した
複合体化促進なども含めて
考えられる事が多くあるとは思いますが、
現時点で一番、私の中でボトルネックとなっている事は
マスクの為に利用する細胞外小胞の生産も含めた
全ての細胞外小胞の生産で言えることです。
それは
「どうやって良品、不良品を確認しますか？」
このことです。
細かい構造なんて個別に観る事ができません。
でも、その細かい構造が
機能化の為の鍵となる部分ですから
なんらかの方法で確認するしかありません。
そうすると考えられる事は
「ランダム抜き取り検査」です。
人工知能などを駆使しながら
できるだけ低倍率で、高スループットで
確認できる手法を開発する必要があります。

そもそも、この特異的タンパク質の装飾。
これをクリアしない事には何も始まりません。
私が考案している技術は
磁気共鳴などの分析も含めて
細胞外小胞への特異的タンパク質装飾が前提となっています。

少なくともこれらの技術を実際にするとなると
それに対する資源の投資の判断が必要になりますが、
そもそもこの細胞外小胞への特異的タンパク質の装飾。
これができないとなると
大部分の事が達成不可となるので、
まず、この技術が達成できそうかどうかを確認してから
資源の投資の判断をしても、全然、遅くはないです。