(参考文献)
(1)
Zhongyi Hu, Jiao Yuan, Meixiao Long, Junjie Jiang, Youyou Zhang, Tianli Zhang, Mu Xu, Yi Fan, Janos L. Tanyi, Kathleen T. Montone, Omid Tavana, Ho Man Chan, Xiaowen Hu, Robert H. Vonderheide & Lin Zhang
The Cancer Surfaceome Atlas integrates genomic, functional and drug response data to identify actionable targets
Nature Cancer volume 2, pages1406–1422 (2021)
(2)
Linda Berg Luecke, Matthew Waas, Jack Littrell, Melinda Wojtkiewicz, Chase Castro, Maria Burkovetskaya, Erin N. Schuette, Amanda Rae Buchberger, Jared M. Churko, Upendra Chalise, Michelle Waknitz, Shelby Konfrst, Roald Teuben, Justin Morrissette-McAlmon, Claudius Mahr, Daniel R. Anderson, Kenneth R. Boheler & Rebekah L. Gundry
Surfaceome mapping of primary human heart cells with CellSurfer uncovers cardiomyocyte surface protein LSMEM2 and proteome dynamics in failing hearts
Nature Cardiovascular Research volume 2, pages76–95 (2023)
(3)
Targeted therapies articles within Nature Reviews Clinical Oncology
(4)
Maciej S. Lesniak & Henry Brem
Targeted therapy for brain tumours
Nature Reviews Drug Discovery volume 3, pages499–508 (2004)
(5)
乳がんの遠隔転移と治療
虎の門病院乳腺内分泌外科
(6)
Ayuko Hoshino, Bruno Costa-Silva, Tang-Long Shen, Goncalo Rodrigues, Ayako Hashimoto, Milica Tesic Mark, Henrik Molina, Shinji Kohsaka, Angela Di Giannatale, Sophia Ceder, Swarnima Singh, Caitlin Williams, Nadine Soplop, Kunihiro Uryu, Lindsay Pharmer, Tari King, Linda Bojmar, Alexander E. Davies, Yonathan Ararso, Tuo Zhang, Haiying Zhang, Jonathan Hernandez, Joshua M. Weiss, Vanessa D. Dumont-Cole, Kimberly Kramer, Leonard H. Wexler, Aru Narendran, Gary K. Schwartz, John H. Healey, Per Sandstrom, Knut Jørgen Labori, Elin H. Kure, Paul M. Grandgenett, Michael A. Hollingsworth, Maria de Sousa, Sukhwinder Kaur, Maneesh Jain, Kavita Mallya, Surinder K. Batra, William R. Jarnagin, Mary S. Brady, Oystein Fodstad, Volkmar Muller, Klaus Pantel, Andy J. Minn, Mina J. Bissell, Benjamin A. Garcia, Yibin Kang, Vinagolu K. Rajasekhar, Cyrus M. Ghajar, Irina Matei, Hector Peinado, Jacqueline Bromberg & David Lyden
Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis
Nature volume 527, pages329–335 (2015)
(7)
Poulami Majumder
Integrin-Mediated Delivery of Drugs and Nucleic Acids for Anti-Angiogenic Cancer Therapy: Current Landscape and Remaining Challenges
Bioengineering 2018, 5(4), 76
(8)
Spencer A. Freeman, Sergio Grinstein
Phagocytosis: receptors, signal integration, and the cytoskeleton
Immunological Reviews 2014 Vol. 262: 1–23
(9)
Akrit Sodhi, Silvia Montaner & J. Silvio Gutkind
Viral hijacking of G-protein-coupled-receptor signalling networks
Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 5, pages998–1012 (2004)
(10)
Guang Sheng Ling, Jason Bennett, Kevin J. Woollard, Marta Szajna, Liliane Fossati-Jimack, Philip R. Taylor, Diane Scott, Guido Franzoso, H. Terence Cook & Marina Botto
Integrin CD11b positively regulates TLR4-induced signalling pathways in dendritic cells but not in macrophages
Nature Communications volume 5, Article number: 3039 (2014)
(11)
Laura Lunghi, Maria E Ferretti, Silvia Medici, Carla Biondi and Fortunato Vesce
Control of human trophoblast function
Reproductive Biology and Endocrinology 2007, 5:6
(12)
Charmaine J. Green, Stuart T. Fraser, and Margot L. Day
Insulin-like growth factor 1 increases apical fibronectin in blastocysts to increase blastocyst attachment to endometrial epithelial cells in vitro
Human Reproduction, Vol.30, No.2 pp. 284–298, 2015
(13)
Meilang Xue and Christopher J. Jackson
Extracellular Matrix Reorganization During Wound Healing and Its Impact on Abnormal Scarring
Adv Wound Care (New Rochelle). 2015 Mar 1;4(3):119-136.
(14)
Donatella Valdembri and Guido Serini
The roles of integrins in cancer
Faculty Reviews 2021 10:(45)
(15)
Evdokia Dimitriadis, Daniel L. Rolnik, Wei Zhou, Guadalupe Estrada-Gutierrez, Kaori Koga, Rossana P. V. Francisco, Clare Whitehead, Jon Hyett, Fabricio da Silva Costa, Kypros Nicolaides & Ellen Menkhorst
Pre-eclampsia
Nature Reviews Disease Primers volume 9, Article number: 8 (2023)
(16)
Laura Lunghi, Maria E Ferretti, Silvia Medici, Carla Biondi and Fortunato Vesce
Control of human trophoblast function
Reproductive Biology and Endocrinology 2007, 5:6
(17)
Ashley Moffett-King
Natural killer cells and pregnancy
Nature Reviews Immunology volume 2, pages656–663 (2002)
(18)
Fertil Steril. 1999 Sep;72(3):522-6.
Expression of alpha6 and beta4 integrin subunits throughout the menstrual cycle: no correlation with uterine receptivity
M J Murray 1, J Zhang, B A Lessey
(19)
Heather R Burkin, Monica Rice, Apurva Sarathy, Sara Thompson, Cherie A Singer, Iain L O Buxton
Integrin upregulation and localization to focal adhesion sites in pregnant human myometrium
Reprod Sci. 2013 Jul;20(7):804-12.
(20)
Adama Sidibé, Helena Polena, Karin Pernet-Gallay, Jeremy Razanajatovo, Tiphaine Mannic, Nicolas Chaumontel, Soumalamaya Bama, Irène Maréchal, Philippe Huber, Danielle Gulino-Debrac, Laurence Bouillet, Isabelle Vilgrain
VE-cadherin Y685F knock-in mouse is sensitive to vascular permeability in recurrent angiogenic organs
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014 Aug 1;307(3):H455-63.
(21)
C Floridon, O Nielsen, B Holund, L Sunde, J G Westergaard, S G Thomsen, B Teisner
Localization of E-cadherin in villous, extravillous and vascular trophoblasts during intrauterine, ectopic and molar pregnancy
Mol Hum Reprod. 2000 Oct;6(10):943-50.
(22)
Koki Kamiya, Kanta Tsumoto, Tetsuro Yoshimura, Kazunari Akiyoshi
Cadherin-integrated liposomes with potential application in a drug delivery system
Biomaterials. 2011 Dec;32(36):9899-907
(23)
Lorena Lobos-González, Lorena Aguilar, Jorge Diaz, Natalia Diaz, Hery Urra, Vicente A Torres, Veronica Silva, Christopher Fitzpatrick, Alvaro Lladser, Keith S Hoek, Lisette Leyton, Andrew F G Quest
E-cadherin determines Caveolin-1 tumor suppression or metastasis enhancing function in melanoma cells
Pigment Cell Melanoma Res. 2013 Jul;26(4):555-70
(24)
Michael P. Krahn, Sandra Rizk, Marwan Alfalah, Marc Behrendt, and Hassan Y. Naim
Protocadherin of the Liver, Kidney, and Colon Associates with Detergent-resistant Membranes during Cellular Differentiation
J Biol Chem. 2010 Apr 23; 285(17): 13193–13200
(25)
Ryuichi Asai, Daiki Taniyama, Naohide Oue, Yuji Yamamoto , Shintaro Akabane, Kazuhiro Sentani, Hideki Ohdan, Kazuhiro Yoshida, Wataru Yasui
Protocadherin B9 Is Associated with Tumorigenesis and Cancer Progression in Colorectal Cancer
Pathobiology. 2022;89(4):214-221
(26)
Tzu-Ming Jao 1, Ming-Hong Tsai, Hoi-Yan Lio, Wei-Ting Weng, Chun-Chieh Chen, Sheng-Tai Tzeng, Chia-Yun Chang, Yen-Chun Lai, Sou-Jhy Yen, Sung-Liang Yu, Ya-Chien Yang
Protocadherin 10 suppresses tumorigenesis and metastasis in colorectal cancer and its genetic loss predicts adverse prognosis
Int J Cancer. 2014 Dec 1;135(11):2593-603.
(27)
Ana Ortega, Carolina Gil-Cayuela, Estefanía Tarazón, María García-Manzanares, José Anastasio Montero,Juan Cinca, Manuel Portolés, Miguel Rivera, and Esther Roselló-Lletí
New Cell Adhesion Molecules in Human Ischemic Cardiomyopathy. PCDHGA3 Implications in Decreased Stroke Volume and Ventricular Dysfunction
PLoS One. 2016; 11(7): e0160168.
(28)
Thomas Roache; Megan Sumera; Zalaila Laird; Amrita Datta
The role of protocadherin, FAT2 in breast cancer
Cancer Res (2022) 82 (12_Supplement): 854.
(29)
Chan Qiu , Xiaona Bu , Zheng Jiang
Protocadherin-10 acts as a tumor suppressor gene, and is frequently downregulated by promoter methylation in pancreatic cancer cells
Oncol Rep. 2016 Jul;36(1):383-9.
(30)
Arap, W.; Pasqualini, R.; Ruoslahti, E. Cancer treatment by targeted drug delivery to tumor vasculature in
a mouse model. Science 1998, 279, 377–380
(31)
Eric A Murphy, Bharat K Majeti, Leo A Barnes, Milan Makale, Sara M Weis, Kimberly Lutu-Fuga, Wolfgang Wrasidlo, David A Cheresh
Nanoparticle-mediated drug delivery to tumor vasculature suppresses metastasis
Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 8;105(27):9343-8
(32)
Poulami Majumder
Integrin-Mediated Delivery of Drugs and Nucleic Acids for Anti-Angiogenic Cancer Therapy: Current Landscape and Remaining Challenges
Bioengineering 2018, 5, 76
(33)
Brooks, P.C.; Clark, R.A.; Cheresh, D.A. Requirement of vascular integrin alpha v beta 3 for angiogenesis.
Science 1994, 264, 569–571
(34)
Renata Pasqualini & Erkki Ruoslahti
Organ targeting In vivo using phage display peptide libraries
Nature volume 380, pages364–366 (1996)
(35)
Irving JA, Lala PK. Functional role of cell surface integrins on human trophoblast cell
migration: regulation by TGF-beta, IGF-II, and IGFBP-1. Exp Cell Res 1995;217:419-
27.
(36)
Jessica Yu, Chia-Ying Lee, Chun Austin Changou, Dora M Cedano-Prieto, Yoko K Takada, Yoshikazu Takada
The CD9, CD81, and CD151 EC2 domains bind to the classical RGD-binding site of integrin αvβ3
Biochem J. 2017 Feb 15;474(4):589-596.
(37)
Jana Jankovičová, Petra Sečová, Katarína Michalková, and Jana Antalíková
Tetraspanins, More than Markers of Extracellular Vesicles in Reproduction
Int J Mol Sci. 2020 Oct; 21(20): 7568.
(38)
Beatrice S. Ludwig, Horst Kessler, Susanne Kossatz, and Ute Reuning
RGD-Binding Integrins Revisited: How Recently Discovered Functions and Novel Synthetic Ligands (Re-)Shape an Ever-Evolving Field
Cancers (Basel). 2021 Apr; 13(7): 1711.
(39)
Yasuhiro Kanda, Taku Okazaki and Tomoya Katakai
Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade
Cancers 2021, 13, 4616.
(40)
S Honoré 1, V Pichard, C Penel, V Rigot, C Prév t, J Marvaldi, C Briand, J B Rognoni
Outside-in regulation of integrin clustering processes by ECM components per se and their involvement in actin cytoskeleton organization in a colon adenocarcinoma cell line
Histochem Cell Biol. 2000 Oct;114(4):323-35.
(41)
Marina Rosso ,Blanca Majem ,Laura Devis,Lara Lapyckyj,María José Besso,Marta Llauradó,María Florencia Abascal,María Laura Matos,Lucia Lanau,Josep Castellví,José Luis Sánchez,Asunción Pérez Benavente,Antonio Gil-Moreno,Jaume Reventós,Anna Santamaria Margalef,Marina Rigau,Mónica Hebe Vazquez-Levin
E-cadherin: A determinant molecule associated with ovarian cancer progression, dissemination and aggressiveness
PLoS One. 2017; 12(9): e0184439.
(42)
Kazuki N Sugahara, Tambet Teesalu, Priya Prakash Karmali, Venkata Ramana Kotamraju, Lilach Agemy, Olivier M Girard, Douglas Hanahan, Robert F Mattrey, Erkki Ruoslahti
Tissue-penetrating delivery of compounds and nanoparticles into tumors
Cancer Cell. 2009 Dec 8;16(6):510-20.
(43)
Grazia Graziani Pedro M. Lacal
Neuropilin-1 as therapeutic target for malignant melanoma
Front. Oncol., 03 June 2015 Sec. Cancer Molecular Targets and Therapeutics Volume 5 - 2015
(44)
Whitesides, G.M. The origins and the future of microfluidics. Nature 2006, 442, 368–373.
(45)
Kim, Y.; Fay, F.; Cormode, D.P.; Sanchez-Gaytan, B.L.; Tang, J.; Hennessy, E.J.; Ma, M.; Moore, K.;
Farokhzad, O.C.; Fisher, E.A.; et al. Single step reconstitution of multifunctional high-density
lipoprotein-derived nanomaterials using microfluidics. ACS Nano 2013, 7, 9975–9983.
(46)
Samar Zuhair Alshawwa, Abeer Ahmed Kassem, Ragwa Mohamed Farid, Shaimaa Khamis Mostafa, and Gihan Salah Labib
Nanocarrier Drug Delivery Systems: Characterization, Limitations, Future Perspectives and Implementation of Artificial Intelligence
Pharmaceutics. 2022 Apr; 14(4): 883.
(47)
Yasuhiro Kanda, Taku Okazaki and Tomoya Katakai
Motility Dynamics of T Cells in Tumor-Draining Lymph Nodes: A Rational Indicator of Antitumor Response and Immune Checkpoint Blockade
Cancers 2021, 13, 4616.
(48)
Kensuke Miyake and Hajime Karasuyama
The Role of Trogocytosis in the Modulation of Immune Cell Functions
Cells 2021, 10(5), 1255
(49)
Daniel M. Davis
Intercellular transfer of cell-surface proteins is common and can affect many stages of an immune response
Nature Reviews Immunology volume 7, pages238–243 (2007)
(50)
Etienne Joly & Denis Hudrisier
What is trogocytosis and what is its purpose?
Nature Immunology volume 4, page815 (2003)
(51)
Yoosoo Yang, Yeonsun Hong, Gi-Hoon Nam, Jin Hwa Chung, Eunee Koh, In-San Kim
Virus-Mimetic Fusogenic Exosomes for Direct Delivery of Integral Membrane Proteins to Target Cell Membranes
Advanced Materials vol.29 issue.12 (2017) 1605604
(52)
Cord Brakebusch Reinhard Fässler
The integrin–actin connection, an eternal love affair
The EMBO Journal (2003)22:2324-2333
(53)
N H Brown 1, J W Bloor, O Dunin-Borkowski, M D Martín-Bermudo
Integrins and morphogenesis
Dev Suppl. 1993;177-83.
(54)
Hamidi H, Ivaska J: Every step of the way: Integrins in cancer progression
and metastasis. Nat Rev Cancer. 2018; 18(9): 533–48.
(55)
Cooper J, Giancotti FG: Integrin Signaling in Cancer: Mechanotransduction,
Stemness, Epithelial Plasticity, and Therapeutic Resistance. Cancer Cell. 2019;
35(3): 347–367.
(56)
R. J. Slack, S. J. F. Macdonald, J. A. Roper, R. G. Jenkins & R. J. D. Hatley
Emerging therapeutic opportunities for integrin inhibitors
Nature Reviews Drug Discovery volume 21, pages60–78 (2022)
(57)
Alday-Parejo, B., Stupp, R. & Rüegg, C. Are integrins
still practicable targets for anti-cancer therapy?
Cancers 11, 978 (2019)
(58)
David A. Calderwood, Iain D. Campbell & David R. Critchley
Talins and kindlins: partners in integrin-mediated adhesion
Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 14, pages503–517 (2013)
(59)
Marina TheodosiouMoritz WidmaierRalph T BöttcherEmanuel RognoniMaik VeeldersMitasha BharadwajArmin LambacherKatharina AustenDaniel J MüllerReinhard Fässler
Kindlin-2 cooperates with talin to activate integrins and induces cell spreading by directly binding paxillin
Elife. 2016 Jan 27;5:e10130.
(60)
Sin S, Bonin F, Petit V, et al.: Role of the focal adhesion protein kindlin-1 in
breast cancer growth and lung metastasis. J Natl Cancer Inst. 2011; 103(17):
1323–37.
(61)
An Z, Dobra K, Lock JG, et al.: Kindlin-2 is expressed in malignant
mesothelioma and is required for tumor cell adhesion and migration. Int J
Cancer. 2010; 127(9): 1999–2008.
(62)
Ren C, Du J, Xi C, et al.: Kindlin-2 inhibits serous epithelial ovarian cancer
peritoneal dissemination and predicts patient outcomes. Biochem Biophys Res
Commun. 2014; 446(1): 187–94.
(63)
Ren Y, Jin H, Xue Z, et al.: Kindlin-2 inhibited the growth and migration of
colorectal cancer cells. Tumour Biol. 2015; 36(6): 4107–14.
(64)
Sossey-Alaoui K, Pluskota E, Szpak D, et al.: The Kindlin2-p53-SerpinB2
signaling axis is required for cellular senescence in breast cancer. Cell Death
Dis. 2019; 10(8): 539.
(65)
Yuki Sato, Karina Silina, Maries van den Broek, Kiyoshi Hirahara & Motoko Yanagita
The roles of tertiary lymphoid structures in chronic diseases
Nature Reviews Nephrology (2023)
(66)
Wolf H. Fridman, Maxime Meylan, Florent Petitprez, Cheng-Ming Sun, Antoine Italiano & Catherine Sautès-Fridman
B cells and tertiary lymphoid structures as determinants of tumour immune contexture and clinical outcome
Nature Reviews Clinical Oncology volume 19, pages441–457 (2022)
(67)
Lucile Vanhersecke, Maxime Brunet, Jean-Philippe Guégan, Christophe Rey, Antoine Bougouin, Sophie Cousin, Sylvestre Le Moulec, Benjamin Besse, Yohann Loriot, Mathieu Larroquette, Isabelle Soubeyran, Maud Toulmonde, Guilhem Roubaud, Simon Pernot, Mathilde Cabart, François Chomy, Corentin Lefevre, Kevin Bourcier, Michèle Kind, Ilenia Giglioli, Catherine Sautès-Fridman, Valérie Velasco, Félicie Courgeon, Ezoglin Oflazoglu, Ariel Savina, Aurélien Marabelle, Jean-Charles Soria, Carine Bellera, Casimir Sofeu, Alban Bessede, Wolf H. Fridman, François Le Loarer & Antoine Italiano
Mature tertiary lymphoid structures predict immune checkpoint inhibitor efficacy in solid tumors independently of PD-L1 expression
Nature Cancer volume 2, pages794–802 (2021)
(68)
Soizic Garaud, Marie-Caroline Dieu-Nosjean & Karen Willard-Gallo
T follicular helper and B cell crosstalk in tertiary lymphoid structures and cancer immunotherapy
Nature Communications volume 13, Article number: 2259 (2022)
(69)
Jacquelot N, Tellier J, Nutt SL, and Belz GT
Tertiary lymphoid structures and B lymphocytes in cancer prognosis and response to immunotherapies
ONCOIMMUNOLOGY 2021, VOL. 10, NO. 1, e1900508 (16 pages)
(70)
Ricardo A Chaurio 1, Carmen M Anadon 1, Tara Lee Costich 1, Kyle K Payne 1, Subir Biswas 1, Carly M Harro 1, Carlos Moran 2, Antonio C Ortiz 3, Carla Cortina 1, Kristen E Rigolizzo 1, Kimberly B Sprenger 1, Jessica A Mine 1, Patrick Innamarato 1, Gunjan Mandal 1, John J Powers 1, Alexandra Martin 4, Zhitao Wang 1, Sumit Mehta 4, Bradford A Perez 5, Roger Li 6, John Robinson 7, Jodi L Kroeger 7, Tyler J Curiel 8, Xiaoqing Yu 9, Paulo C Rodriguez 1, Jose R Conejo-Garcia
TGF-β-mediated silencing of genomic organizer SATB1 promotes Tfh cell differentiation and formation of intra-tumoral tertiary lymphoid structures
Immunity. 2022 Jan 11;55(1):115-128.e9
(71)
Alisha M. Mendonsa, Tae-Young Na & Barry M. Gumbiner
E-cadherin in contact inhibition and cancer
Oncogene volume 37, pages4769–4780 (2018)
(72)
ARNOLD S. FREEDMAN, J. MICHAEL MUNRO, G. EDGAR RICE, MICHAEL P. BEVILACQUA, CHIKAO MORIMOTO, BRADLEY W. MCINTYRE, KURT RHYNHART, JORDAN S. POBER, AND LEE M. NADLER
Adhesion of Human B Cells to Germinal Centers in Vitro Involves VLA-4 and INCAM-110
SCIENCE 31 Aug 1990 Vol 249, Issue 4972 pp. 1030-1033
(73)
LK Harris, CJP Jones and JD Aplin
Adhesion molecules in human trophoblast – A review II Extravillous trophoblast
Placenta. 2009 Apr;30(4):299-304.
(74)
Marit M Melssen , Natasha D Sheybani, Katie M Leick, Craig L Slingluff Jr
Barriers to immune cell infiltration in tumors
J Immunother Cancer 2023;11:e006401.
(75)
Lu P, Weaver VM, Werb Z: The extracellular matrix: A dynamic niche in cancer
progression. J Cell Biol. 2012; 196(4): 395–406.
(76)
Mohammadi H, Sahai E: Mechanisms and impact of altered tumour mechanics.
Nat Cell Biol. 2018; 20(7): 766–74.
(77)
Chakraborty S, Njah K, Pobbati AV, et al.: Agrin as a Mechanotransduction
Signal Regulating YAP through the Hippo Pathway. Cell Rep. 2017; 18(10):
2464–2479.
(78)
Ma H, Wang J, Zhao X, et al.: Periostin Promotes Colorectal Tumorigenesis
through Integrin-FAK-Src Pathway-Mediated YAP/TAZ Activation. Cell Rep.
2020; 30(3): 793–806.e6.
(79)
Geert Berx and Frans van Roy
Involvement of Members of the Cadherin Superfamily in Cancer
Cold Spring Harb Perspect Biol 2009;1:a003129
(80)
Zhihua Ye, Yingyu Yang, Ying Wei, Lamei Li, Xinyi Wang & Junkai Zhang
PCDH1 promotes progression of pancreatic ductal adenocarcinoma via activation of NF-κB signalling by interacting with KPNB1
Cell Death & Disease volume 13, Article number: 633 (2022)
(81)
Christian Kaltschmidt,1,*† Constanze Banz-Jansen,2,† Tahar Benhidjeb,3,† Morris Beshay,4,† Christine Förster,5,† Johannes Greiner,1,† Eckard Hamelmann,6,† Norbert Jorch,6,† Fritz Mertzlufft,7,† Jesco Pfitzenmaier,8,† Matthias Simon,9,† Jan Schulte am Esch,3,† Thomas Vordemvenne,10,† Dirk Wähnert,10,† Florian Weissinger,11,† Ludwig Wilkens,5,† and Barbara Kaltschmidt1
A Role for NF-κB in Organ Specific Cancer and Cancer Stem Cells
Cancers (Basel). 2019 May; 11(5): 655.
(82)
Sharmi Biswas
Role of PCDH 1 Gene in the Development of Childhood Asthma and Other Related Phenotypes: A Literature Review
Cureus. 2018 Sep; 10(9): e3360.
(83)
Julia Brasch, Kerry M. Goodman, Alex J. Noble, Micah Rapp, Seetha Mannepalli, Fabiana Bahna, Venkata P. Dandey, Tristan Bepler, Bonnie Berger, Tom Maniatis, Clinton S. Potter, Bridget Carragher, Barry Honig & Lawrence Shapiro
Visualization of clustered protocadherin neuronal self-recognition complexes
Nature volume 569, pages280–283 (2019)
(84)
Dr Victoria Heath
Determining the role of Protocadherin 1 in angiogenesis (Mr Werther Vecchiato)
University of Birmingham
(85)
The Human Protein Atlas
Expression of PCDH1 in prostate cancer
(86)
Todd M. Everson,a,b David A. Armstrong,b Brian P. Jackson,c Benjamin B. Green,a,b Margaret R. Karagas,a and Carmen J. Marsit
Maternal cadmium, placental PCDHAC1, and fetal development
Reprod Toxicol. 2016 Oct; 65: 263–271.
(87)
Amy E. Oakley, Donald K. Clifton, and Robert A. Steiner
Kisspeptin Signaling in the Brain
Endocrine Reviews, October 2009, 30(6):713–743
(88)
He D, Zeng Q, Ren G, et al. Protocadherin8 is a functional tumor
suppressor frequently inactivated by promoter methylation in
nasopharyngeal carcinoma. Eur J Cancer Prev. 2012;21:569-575.
(89)
Lin YL, Wang YL, Fu XL, Ma JG. Aberrant methylation of PCDH8 is
a potential prognostic biomarker for patients with clear cell renal cell
carcinoma. Med Sci Monit. 2014;20:2380-2385.
(90)
Lin YL, Wang YL, Ma JG, Li WP. Clinical significance of protocad-
herin 8 (PCDH8) promoter methylation in non-muscle invasive blad-
der cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2014;33:68.
(91)
Yu JS, Koujak S, Nagase S, et al. PCDH8, the human homolog of
PAPC, is a candidate tumor suppressor of breast cancer. Oncogene.
2008;27:4657-4665.
(92)
Zhang D, Zhao W, Liao X, Bi T, Li H, Che X. Frequent silencing of
protocadherin 8 by promoter methylation, a candidate tumor sup-
pressor for human gastric cancer. Oncol Rep. 2012;28:1785-1791.
(93)
Ying Lin 1 2, Xiaoxiao Ge 3, Xiaofei Zhang 2 4, Zheng Wu 5, Kaiyi Liu 1 2, Fengjuan Lin 3, Congqi Dai 3, Weijian Guo 1 2, Jin Li
Protocadherin-8 promotes invasion and metastasis via laminin subunit γ2 in gastric cancer
Cancer Sci. 2018 Mar;109(3):732-740.
(94)
G Hunt
The role of laminin in cancer invasion and metastasis
Exp Cell Biol. 1989;57(3):165-76
(95)
Jacopo Di Russo, 1 , 2 Anna‐Liisa Luik, 1 , 2 Lema Yousif, 1 , 2 Sigmund Budny, 1 , 2 Hans Oberleithner, 2 , 3 Verena Hofschröer, 2 , 3 Juergen Klingauf, 2 , 4 Ed van Bavel, 5 Erik NTP Bakker, 5 Per Hellstrand, 6 Anirban Bhattachariya, 6 Sebastian Albinsson, 6 Frederic Pincet, 7 , 8 Rupert Hallmann, 1 , 2 and Lydia M Sorokin
Endothelial basement membrane laminin 511 is essential for shear stress response
EMBO J. 2017 Jan 17; 36(2): 183–201
(96)
Daniela Virgintino,a Daniela Perissinotto,b Francesco Girolamo,a Maria T Mucignat,b Luisa Montanini,d Mariella Errede,a Tomoyuki Kaneiwa,d Shushei Yamada,d Kazuyuki Sugahara,c Luisa Roncali,a and Roberto Perrisb
Differential distribution of aggrecan isoforms in perineuronal nets of the human cerebral cortex
J Cell Mol Med. 2009 Sep; 13(9b): 3151–3173.
(97)
Constanze I Seidenbecher 1, Karl-Heinz Smalla, Nora Fischer, Eckart D Gundelfinger, Michael R Kreutz
Brevican isoforms associate with neural membranes
J Neurochem. 2002 Nov;83(3):738-46
(98)
Na-Oh Yunn, Junhong Kim, Sung Ho Ryu & Yunje Cho
A stepwise activation model for the insulin receptor
Experimental & Molecular Medicine (2023)
(99)
Kiselyov, V. V., Versteyhe, S., Gauguin, L. & De Meyts, P. Harmonic oscillator
model of the insulin and IGF1 receptors ’ allosteric binding and activation. Mol.
Syst. Biol. 5, 243 (2009).
(100)
Schaffer, L. A model for insulin binding to the insulin receptor. Eur. J. Biochem.
221, 1127 – 1132 (1994).
(101)
Felix Weis, John G. Menting, Mai B. Margetts, Shu Jin Chan, Yibin Xu, Norbert Tennagels, Paulus Wohlfart, Thomas Langer, Christoph W. Müller, Matthias K. Dreyer & Michael C. Lawrence
The signalling conformation of the insulin receptor ectodomain
Nature Communications volume 9, Article number: 4420 (2018)
(102)
John G. Menting, Jonathan Whittaker, Mai B. Margetts, Linda J. Whittaker, Geoffrey K.-W. Kong, Brian J. Smith, Christopher J. Watson, Lenka Žáková, Emília Kletvíková, Jiří Jiráček, Shu Jin Chan, Donald F. Steiner, Guy G. Dodson, Andrzej M. Brzozowski, Michael A. Weiss, Colin W. Ward & Michael C. Lawrence
How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor
Nature volume 493, pages241–245 (2013)
(103)
Na-Oh Yunn, Mangeun Park, Seongeun Park, Jimin Lee, Jeongeun Noh, Euisu Shin, and Sung Ho Ryu
A hotspot for enhancing insulin receptor activation revealed by a conformation-specific allosteric aptamer
Nucleic Acids Res. 2021 Jan 25; 49(2): 700–712.
(104)
Jean-Pierre Changeux, and Arthur Christopoulos
Allosteric Modulation as a Unifying Mechanism for Receptor Function and Regulation
Cell 166, August 25, 2016 p.1084-1102
(105)
Aki Manninen
Epithelial polarity – Generating and integrating signals from the ECM with integrins
Experimental Cell Research Volume 334, Issue 2, 10 June 2015, Pages 337-349
(106)
World Health Organization
Cardiovascular diseases
(107)
Bradford C. Berk,1 Keigi Fujiwara,1 and Stephanie Lehoux
ECM remodeling in hypertensive heart disease
J Clin Invest. 2007 Mar 1; 117(3): 568–575.
(108)
University of Helsinki
REGENERATIVE CARDIAC PHARMACOLOGY
NEW PUBLICATION: ROLE OF PKC ISOFORMS IN CARDIOMYOCYTE HYPERTROPHY
(109)
Joshua Abd Alla, Andreas Langer, Stefan Wolf, Xuebin Fu, Mohamed Abdelfattah Rageh & Ursula Quitterer
BBLN triggers CAMK2D pathology in mice under cardiac pressure overload and potentially in unrepaired hearts with tetralogy of Fallot
Nature Cardiovascular Research (2023)
(110)
Rehman Ata1,2 and Costin N. Antonescu
Integrins and Cell Metabolism: An Intimate Relationship Impacting Cancer
Int J Mol Sci. 2017 Jan; 18(1): 189
(111)
Carbon cycle articles within Nature
(112)
Carbon cycle articles within Nature Communications
(113)
Carbon cycle articles within Nature Geoscience
(114)
Nature reviews molecular cell biology series
Cell death and autophagy
(115)
田中 啓二、佐伯 泰
プロテアソーム
脳科学辞典
(116)
Takeshi Kawauchi
Cell Adhesion and Its Endocytic Regulation in Cell Migration during Neural Development and Cancer Metastasis
Int. J. Mol. Sci. 2012, 13
(117)
Cord Brakebusch Reinhard Fässler
The integrin–actin connection, an eternal love affair
The EMBO Journal (2003)22:2324-2333
(118)
John H. Alexander, M.D., M.H.S., and Peter K. Smith, M.D.
Coronary-Artery Bypass Grafting
The New England Journal of Medicine 2016; 374:1954-1964
(119)
東邦大学 薬学部薬物学教室
田中 光 行方 衣由紀 濵口正悟
心筋ー心臓は電気とカルシウムイオンで動いている！０
(120)
M G Spillantini 1, M Goedert
Tau protein pathology in neurodegenerative diseases
Trends Neurosci. 1998 Oct;21(10):428-33.
(121)
Ramon L. Varcoe, M.B., B.S., Ph.D., M.Med. (Clin.Epi.), Brian G. DeRubertis, M.D., Raghu Kolluri, M.D., Prakash Krishnan, M.D., David C. Metzger, M.D., Marc P. Bonaca, M.D., M.P.H., Mehdi H. Shishehbor, D.O., M.P.H., Ph.D., Andrew H. Holden, M.B., Ch.B., Danielle R. Bajakian, M.D., Lawrence A. Garcia, M.D., Steven W.C. Kum, M.B., B.S., M.Med., John Rundback, M.D., Ehrin Armstrong, M.D., Jen-Kuang Lee, M.D., Yazan Khatib, M.D., Ido Weinberg, M.D., Hector M. Garcia-Garcia, M.D., Ph.D., Karine Ruster, Ph.D., Nutte T. Teraphongphom, Ph.D., Yan Zheng, M.S., Jin Wang, Ph.D., Jennifer M. Jones-McMeans, Ph.D., and Sahil A. Parikh, M.D. for the LIFE-BTK Investigators*
Drug-Eluting Resorbable Scaffold versus Angioplasty for Infrapopliteal Artery Disease
The New England Journal of Medicine October 25, 2023
(122)
Aleksandra Kopacz 1, Damian Kloska 1, Marta Targosz-Korecka 2, Bartłomiej Zapotoczny 3, Dominik Cysewski 4, Nicolas Personnic 1, Ewa Werner 1, Karolina Hajduk 1, Alicja Jozkowicz 1, Anna Grochot-Przeczek 5
Keap1 governs ageing-induced protein aggregation in endothelial cells
Redox Biol. 2020 Jul:34:101572.
(123)
Teckchandani, A.; Toida, N.; Goodchild, J.; Henderson, C.; Watts, J.; Wollscheid, B.; Cooper, J.A.
Quantitative proteomics identifies a Dab2/integrin module regulating cell migration. J. Cell Biol.
2009, 186, 99–111.
(124)
Roberts, M.; Barry, S.; Woods, A.; van der Sluijs, P.; Norman, J. PDGF-regulated
rab4-dependent recycling of αvβ3 integrin from early endosomes is necessary for cell adhesion
and spreading. Curr. Biol. 2001, 11, 1392–1402.
(125)
Roberts, M.S.; Woods, A.J.; Dale, T.C.; van der Sluijs, P.; Norman, J.C. Protein kinase B/Akt
acts via glycogen synthase kinase 3 to regulate recycling of αvβ3 and α5β1 integrins. Mol. Cell
Biol. 2004, 24, 1505–1515.
(126)
Bass, M.D.; Williamson, R.C.; Nunan, R.D.; Humphries, J.D.; Byron, A.; Morgan, M.R.; Martin, P.;
Humphries, M.J. A syndecan-4 hair trigger initiates wound healing through caveolin- and
RhoG-regulated integrin endocytosis. Dev. Cell 2011, 21, 681–693.
(127)
Shi, F.; Sottile, J. Caveolin-1-dependent β1 integrin endocytosis is a critical regulator of
fibronectin turnover. J. Cell Sci. 2008, 121, 2360–2371.
(128)
Patrick T. Caswell, Suryakiran Vadrevu & Jim C. Norman
Integrins: masters and slaves of endocytic transport
Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 10, pages843–853 (2009)
(129)
Pyry N Sipilä 1 2, Joni V Lindbohm 1 3, G David Batty 3, Nelli Heikkilä 4, Jussi Vahtera 5 6, Sakari Suominen 5 7 8, Ari Väänänen 2, Aki Koskinen 2, Solja T Nyberg 1 2, Seppo Meri 4 9, Jaana Pentti 1 2 5, Charlotte Warren-Gash 10, Andrew C Hayward 11, Mika Kivimäki
Severe Infection and Risk of Cardiovascular Disease: A Multicohort Study
Circulation. 2023 May 23;147(21):1582-1593
(130)
Giulia Della Rosa, Clarissa Ruggeri and Alessandra Aloisi
From Exosome Glycobiology to Exosome Glycotechnology, the Role of Natural Occurring Polysaccharides
Polysaccharides 2021, 2(2), 311-338
(131)
Richard S. Hotchkiss, Lyle L. Moldawer, Steven M. Opal, Konrad Reinhart, Isaiah R. Turnbull & Jean-Louis Vincent
Sepsis and septic shock
Nature Reviews Disease Primers volume 2, Article number: 16045 (2016)
(132)
Sietze Reitsma,1 Dick W. Slaaf,1,2 Hans Vink,3 Marc A. M. J. van Zandvoort,1 and Mirjam G. A. oude Egbrink
The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization
Pflugers Arch. 2007 Jun; 454(3): 345–359.
(133)
Jing Jin, 1 , † Fuquan Fang, 2 , † Wei Gao, 3 Hanjian Chen, 2 Jiali Wen, 2 Xuehua Wen, 4 , * and Junfa Chen
The Structure and Function of the Glycocalyx and Its Connection With Blood-Brain Barrier
Front Cell Neurosci. 2021; 15: 739699.
(134)
Hanna Schenck, 1 , * Eliisa Netti, 2 Onno Teernstra, 1 Inger De Ridder, 3 Jim Dings, 1 Mika Niemelä, 2 Yasin Temel, 1 Govert Hoogland, 1 and Roel Haeren
The Role of the Glycocalyx in the Pathophysiology of Subarachnoid Hemorrhage-Induced Delayed Cerebral Ischemia
Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 731641.
(135)
Lu Fu a, Ha Na Kim a, James D. Sterling b, Shenda M. Baker c, Megan S. Lord
The role of the cell surface glycocalyx in drug delivery to and through the endothelium
Advanced Drug Delivery Reviews Volume 184, May 2022, 114195
(136)
Grazia Marsico 1, Laura Russo 2, Fabio Quondamatteo 3, Abhay Pandit
Glycosylation and Integrin Regulation in Cancer
Trends Cancer. 2018 Aug;4(8):537-552.
(137)
Gu J. Taniguchi N.
Regulation of integrin functions by N-glycans.
Glycoconj. J. 2004; 21: 9-15
(138)
Gu J. et al.
Importance of N-glycosylation on alpha5beta1 integrin for its biological functions.
Biol. Pharm. Bull. 2009; 32: 780-785
(139)
Hang Q. et al.
A key regulator of cell adhesion: identification and characterization of important N-Glycosylation sites on integrin alpha5 for cell migration.
Mol. Cell. Biol. 2017; 37: e00558-16
(140)
Zheng M. et al.
Functional role of N-glycosylation in alpha 5 beta 1 integrin receptor. De-N-glycosylation induces dissociation or altered association of alpha 5 and beta 1 subunits and concomitant loss of fibronectin binding activity.
J. Biol. Chem. 1994; 269: 12325-12331
(141)
Cai X. et al.
The importance of N-glycosylation on beta3 integrin ligand binding and conformational regulation.
Sci. Rep. 2017; 7: 4656
(142)
Hang Q. et al.
Integrin alpha5 suppresses the phosphorylation of epidermal growth factor receptor and its cellular signaling of cell proliferation via N-glycosylation.
J. Biol. Chem. 2015; 290: 29345-29360
(143)
She S. et al.
Nm23-H1 suppresses hepatocarcinoma cell adhesion and migration on fibronectin by modulating glycosylation of integrin beta1.
J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010; 29: 93
(144)
Seung Ho Lee 1, Minoru Fukuda
Study of the biological functions of mucin type core 3 O-glycans
Methods Mol Biol. 2013:1022:41-50.
(145)
Norma E Ramirez 1, Zhonghua Zhang, Aasakiran Madamanchi, Kelli L Boyd, Lynda D O'Rear, Abudi Nashabi, Zhengzi Li, William D Dupont, Andries Zijlstra, Mary M Zutter
The α₂β₁ integrin is a metastasis suppressor in mouse models and human cancer
J Clin Invest. 2011 Jan;121(1):226-37.
(146)
NITHIKOON AKSORN and PITHI CHANVORACHOTE
Integrin as a Molecular Target for Anti-cancer Approaches in Lung Cancer
Anticancer Research February 2019, 39 (2) 541-548;
(147)
Marjaana Ojalill 1, Marjaana Parikainen 1, Pekka Rappu 1, Elina Aalto 1, Johanna Jokinen 1, Noora Virtanen 1, Elina Siljamäki 1, Jyrki Heino
Integrin α2β1 decelerates proliferation, but promotes survival and invasion of prostate cancer cells
Oncotarget. 2018 Aug 21;9(65):32435-32447
(148)
Ayuko Hoshino, Bruno Costa-Silva, Tang-Long Shen, Goncalo Rodrigues, Ayako Hashimoto, Milica Tesic Mark, Henrik Molina, Shinji Kohsaka, Angela Di Giannatale, Sophia Ceder, Swarnima Singh, Caitlin Williams, Nadine Soplop, Kunihiro Uryu, Lindsay Pharmer, Tari King, Linda Bojmar, Alexander E. Davies, Yonathan Ararso, Tuo Zhang, Haiying Zhang, Jonathan Hernandez, Joshua M. Weiss, Vanessa D. Dumont-Cole, Kimberly Kramer, Leonard H. Wexler, Aru Narendran, Gary K. Schwartz, John H. Healey, Per Sandstrom, Knut Jørgen Labori, Elin H. Kure, Paul M. Grandgenett, Michael A. Hollingsworth, Maria de Sousa, Sukhwinder Kaur, Maneesh Jain, Kavita Mallya, Surinder K. Batra, William R. Jarnagin, Mary S. Brady, Oystein Fodstad, Volkmar Muller, Klaus Pantel, Andy J. Minn, Mina J. Bissell, Benjamin A. Garcia, Yibin Kang, Vinagolu K. Rajasekhar, Cyrus M. Ghajar, Irina Matei, Hector Peinado, Jacqueline Bromberg & David Lyden
Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis
Nature volume 527, pages329–335 (2015)
(149)
Thomas R. Gaborski,* Alfred Clark Jr.,y Richard E. Waugh,* and James L. McGrath*
Membrane Mobility of b2 Integrins and Rolling Associated Adhesion Molecules in Resting Neutrophils
Biophysical Journal Volume 95 November 2008 4934–4947
(150)
Zhiqi Sun, Shengzhen S. Guo, and Reinhard Fässler
Integrin-mediated mechanotransduction
The Journal of Cell Biology Published November 8, 2016
(151)
Michael W Pickup Janna K Mouw Valerie M Weaver
The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer
EMBO Reports (2014)15:1243-1253
(152)
Yangfu Jiang, Hongying Zhang, Jiao Wang, Yongliang Liu, Ting Luo & Hui Hua
Targeting extracellular matrix stiffness and mechanotransducers to improve cancer therapy
Journal of Hematology & Oncology volume 15, Article number: 34 (2022)
(153)
Sandra Carvalho, Celso A. Reis, and Salomé S. Pinho
Cadherins Glycans in Cancer: Sweet Players in a Bitter Process
Trends Cancer. 2016 Sep;2(9):519-531
(154)
J. Pedro de Souza & Howard A. Stone
Protein condensation regulates water availability in cells
Nature 623, 698-699 (2023)
(155)
Hans Bakker, Takuji Oka, Angel Ashikov, Ajit Yadav, Monika Berger, Nadia A. Rana, Xiaomei Bai, Yoshifumi Jigami, Robert S. Haltiwanger, Jeffrey D. Esko and Rita Gerardy-Schahn
Functional UDP-xylose Transport across the Endoplasmic Reticulum/Golgi Membrane in a Chinese Hamster Ovary Cell Mutant Defective in UDP-xylose Synthase
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 284, NO. 4, pp. 2576 –2583, January 23, 2009
(156)
Pamela Stanley
Golgi Glycosylation
Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Apr; 3(4): a005199.
(157)
Yanyang Zhao, Yuya Sato, Tomoya Isaji, Tomohiko Fukuda, Akio Matsumoto, Eiji Miyoshi, Jianguo Gu and Naoyuki Taniguchi
Branched N-glycans regulate the biological functions of integrins and cadherins
FEBS Journal 275 (2008) 1939–1948
(158)
Kelley W. Moremen, Michael Tiemeyer & Alison V. Nairn
Vertebrate protein glycosylation: diversity, synthesis and function
Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 13, pages448–462 (2012)
(159)
Qiaobing Huang, Ming Zhao, Keseng Zhao
Alteration of vascular permeability in burn injury
MedicalExpress (São Paulo, online) 1 (2) • Apr 2014 •
(160)
Shental-Bechor, D. and Levy, Y. (2008) Effect of glycosylation on protein folding: a close look at
thermodynamic stabilization. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105, 8256–8261
(161)
Xu, C. and Ng, D.T.W. (2015) Glycosylation-directed quality control of protein folding. Nat. Rev.
Mol. Cell Biol. 16, 742–752
(162)
Lee, H.S. et al. (2015) Effects of N-glycosylation on protein
conformation and dynamics: Protein Data Bank analysis and molecular dynamics simulation study. Sci. Rep. 5, 8926
(163)
Fei Geng, Weijia Zhu, Richard A. Anderson, Brian Leber, David W. Andrews
Multiple post-translational modifications regulate E-cadherin transport during apoptosis
J Cell Sci (2012) 125 (11): 2615–2625.
(164)
Xiaoyong Yang & Kevin Qian
Protein O-GlcNAcylation: emerging mechanisms and functions
Nature Reviews Molecular Cell Biology volume 18, pages452–465 (2017)
(165)
N A Brown 1, A J Bron
An estimate of the human lens epithelial cell size in vivo
Exp Eye Res. 1987 Jun;44(6):899-906.
(166)
Teiko Shibata-Seki, Masato Nagaoka, Mitsuaki Goto, Eiry Kobatake & Toshihiro Akaike
Direct visualization of the extracellular binding structure of E-cadherins in liquid
Scientific Reports volume 10, Article number: 17044 (2020)
(167)
Hall, M.K. et al. (2013) Glycan structures contain information for the spatial arrangement of
glycoproteins in the plasma mem- brane. PLoS ONE 8, e75013
(168)
Hall, M.K. et al. (2014) Cell surface N-glycans influence the level of functional E-cadherin at the
cell–cell border. FEBS Open Bio. 4, 892–897
(169)
Hall, M.K. et al. (2016) Predominant expression of hybrid N- glycans has distinct cellular roles
relative to complex and oligo- mannose N-glycans. Int. J. Mol. Sci. 17, 925
(170)
Shashikanth, N. et al. (2016) Kinetic leasurements reveal enhanced protein-protein interactions
at intercellular junctions. Sci. Rep. 6, 23623
(171)
Langer, M.D. et al. (2012) N-Glycosylation alters cadherin- mediated intercellular binding
kinetics. J. Cell Sci. 125, 2478–2485
(172)
Guo, H-B. et al. (2009) Regulation of homotypic cell–cell adhe- sion by branched N-
glycosylation of N-cadherin extracellular EC2 and EC3 domains. J. Biol. Chem. 284, 34986–34997
(173)
Mark Lommel 1, Patrick R Winterhalter, Tobias Willer, Maik Dahlhoff, Marlon R Schneider, Markus F Bartels, Ingrid Renner-Müller, Thomas Ruppert, Eckhard Wolf, Sabine Strahl
Protein O-mannosylation is crucial for E-cadherin-mediated cell adhesion
Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Dec 24;110(52):21024-9.
(174)
Aneta Liwosz, Tianlei Lei, Maria A. Kukuruzinska
N-Glycosylation Affects the Molecular Organization and Stability of E-cadherin Junctions
Journal of Biological Chemistry Volume 281, Issue 32, 11 August 2006, Pages 23138-23149
(175)
Salomé S. Pinho & Celso A. Reis
Glycosylation in cancer: mechanisms and clinical implications
Nature Reviews Cancer volume 15, pages540–555 (2015)
(176)
Yuhan Sun 1 2, Xueying Li 3, Tiantong Wang 1, Wenzhe Li
Core Fucosylation Regulates the Function of Pre-BCR, BCR and IgG in Humoral Immunity
Front Immunol. 2022 Mar 25:13:844427.
(177)
Daisuke Osumi 1, Motoko Takahashi, Eiji Miyoshi, Shunichi Yokoe, Seung Ho Lee, Katsuhisa Noda, Shoji Nakamori, Jianguo Gu, Yoshitaka Ikeda, Yoshio Kuroki, Kazuo Sengoku, Mutsuo Ishikawa, Naoyuki Taniguchi
Core fucosylation of E-cadherin enhances cell-cell adhesion in human colon carcinoma WiDr cells
Cancer Sci. 2009 May;100(5):888-95.
(178)
Sandra Carvalho, Celso A. Reis, and Salomé S. Pinho
Cadherins Glycans in Cancer: Sweet Players in a Bitter Process
Trends Cancer. 2016 Sep;2(9):519-531
(179)
S Carvalho, T A Catarino, A M Dias, M Kato, A Almeida, B Hessling, J Figueiredo, F Gärtner, J M Sanches, T Ruppert, E Miyoshi, M Pierce, F Carneiro, D Kolarich, R Seruca, Y Yamaguchi, N Taniguchi, C A Reis & S S Pinho
Preventing E-cadherin aberrant N-glycosylation at Asn-554 improves its critical function in gastric cancer
Oncogene volume 35, pages1619–1631 (2016)
(180)
Yoshifumi Itoh
Modulation of Microenvironment Signals by Proteolytic Shedding of Cell Surface Extracellular Matrix Receptors
Front Cell Dev Biol. 2021 Nov 2:9:736735.
(181)
Pierre Ronco, Laurence Beck, Hanna Debiec, Fernando C. Fervenza, Fan Fan Hou, Vivekanand Jha, Sanjeev Sethi, Allison Tong, Marina Vivarelli & Jack Wetzels
Membranous nephropathy
Nature Reviews Disease Primers volume 7, Article number: 69 (2021)
(182)
Sanjeev Sethi, 1 Benjamin Madden, 2 Hanna Debiec, 3 Johann Morelle, 4,5 M. Cristine Charlesworth, 2 LouAnn Gross, 1 Vivian Negron, 1 David Buob, 3,6 Sidharth Chaudhry, 7 Michel Jadoul, 4,5 Fernando C. Fervenza, 8 and Pierre Ronco
Protocadherin 7–Associated Membranous Nephropathy
JASN 32: 1249–1261, 2021
(183)
雪印メグミルク 骨のちょっといい話
骨の基本知識 ～骨の役割としくみ～
骨の新陳代謝のしくみ
(184)
中村 春彦
破骨細胞分化において RANKL により活性化される遺伝子群の解析
(185)
William J. Boyle, W. Scott Simonet & David L. Lacey
Osteoclast differentiation and activation
Nature volume 423, pages337–342 (2003)
(186)
Hyunsoo Kim, Noriko Takegahara and Yongwon Choi
Protocadherin-7 Regulates Osteoclast Differentiation through Intracellular SET-Binding Domain-Mediated RhoA and Rac1 Activation
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13117
(187)
Xiao Xiao, Fanfan Zheng, Hong Chang, Yina Ma, Yong-Gang Yao, Xiong-Jian Luo and Ming Li
The Gene Encoding Protocadherin 9 ( PCDH9 ), a Novel Ris Factor for Major Depressive Disorder
Neuropsychopharmacology (2018) 43, 1128 – 1137
(188)
Christian Otte, Stefan M. Gold, Brenda W. Penninx, Carmine M. Pariante, Amit Etkin, Maurizio Fava, David C. Mohr & Alan F. Schatzberg
Major depressive disorder
Nature Reviews Disease Primers volume 2, Article number: 16065 (2016)
(189)
Masato Uemura, Tamio Furuse, Ikuko Yamada, Tomoko Kushida, Takaya Abe, Keiko Imai, Soichi Nagao, Moeko Kudoh, Katsuhiko Yoshizawa, Masaru Tamura, Hiroshi Kiyonari, Shigeharu Wakana & Shinji Hirano
Deficiency of protocadherin 9 leads to reduction in positive emotional behaviour
Scientific Reports volume 12, Article number: 11933 (2022)
(190)
Interacoustic
Optokinetic Nystagmus Test
(191)
Dr. Sanchari Sinha Dutta, Ph.D.
Limbic System and Behavior
News Medical Life Scinece
(192)
H Asahina 1, A Masuba, S Hirano, K Yuri
Distribution of protocadherin 9 protein in the developing mouse nervous system
Neuroscience. 2012 Dec 6:225:88-104.
(193)
M W Hopper, F S Vogel
The limbic system in Alzheimer's disease. A neuropathologic investigation
Am J Pathol. 1976 Oct;85(1):1-20
(194)
M G Yaşargil 1, K von Ammon, E Cavazos, T Doczi, J D Reeves, P Roth
Tumours of the limbic and paralimbic systems
Acta Neurochir (Wien). 1992;118(1-2):40-52.
(195)
Hannah Lemke 1, Stefanie Probst 1, Antonia Warneke 1, Lena Waltemate 1, Alexandra Winter 1, Katharina Thiel 1, Susanne Meinert 1, Verena Enneking 1, Fabian Breuer 1, Melissa Klug 1, Janik Goltermann 1, Carina Hülsmann 1, Dominik Grotegerd 1, Ronny Redlich 2, Katharina Dohm 1, Elisabeth J Leehr 1, Jonathan Repple 1, Nils Opel 3, Katharina Brosch 4, Tina Meller 4, Julia-Katharina Pfarr 4, Kai Ringwald 4, Simon Schmitt 4, Frederike Stein 4, Axel Krug 5, Andreas Jansen 4, Igor Nenadic 4, Tilo Kircher 4, Tim Hahn 1, Udo Dannlowski 6
The Course of Disease in Major Depressive Disorder Is Associated With Altered Activity of the Limbic System During Negative Emotion Processing
Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2022 Mar;7(3):323-332.
(196)
A M Soza Ried 1, M Aviles
Asymmetries of vestibular dysfunction in major depression
Neuroscience. 2007 Jan 5;144(1):128-34.
(197)
Joshua A. Weiner
Protocadherins and Synapse Development
Molecular Mechanisms of Synaptogenesis pp 137–150
(198)
Qiang Wu & Zhilian Jia
Wiring the Brain by Clustered Protocadherin Neural Codes
Neurosci. Bull. January, 2021, 37(1):117–131
(199)
Yilan Zhen Macarena Pavez Xinying Li
The role of Pcdh10 in neurological disease and cancer
Journal of Cancer Research and Clinical Oncology (2023) 149:8153–8164
(200)
S Hirano 1, Q Yan, S T Suzuki
Expression of a novel protocadherin, OL-protocadherin, in a subset of functional systems of the developing mouse brain
J Neurosci. 1999 Feb 1;19(3):995-1005.
(201)
Kathleen E Whitlock 1 2, M Fernanda Palominos
The Olfactory Tract: Basis for Future Evolution in Response to Rapidly Changing Ecological Niches
Front Neuroanat. 2022 Mar 3:16:831602.
(202)
Nien-Pei Tsai 1, Julia R Wilkerson, Weirui Guo, Marina A Maksimova, George N DeMartino, Christopher W Cowan, Kimberly M Huber
Multiple autism-linked genes mediate synapse elimination via proteasomal degradation of a synaptic scaffold PSD-95
Cell. 2012 Dec 21;151(7):1581-94.
(203)
Naosuke Hoshina, Erin M. Johnson-Venkatesh, Veronica R. Rally, Jaanvi Sant, Miyuki Hoshina, Mariel P. Seiglie, and Hisashi Umemori
ASD/OCD-Linked Protocadherin-10 Regulates Synapse, But Not Axon, Development in the Amygdala and Contributes to Fear- and Anxiety-Related Behaviors
J Neurosci. 2022 May 25; 42(21): 4250–4266.
(204)
Zhong X, Zhu Y, Mao J, Zhang J, Zheng S (2013) Frequent epigenetic
silencing of PCDH10 by methylation in human colorectal cancer.
J Cancer Res Clin Oncol 139(3):485–490. https:// doi. org/ 10. 1007/
s00432- 012- 1353-5
(205)
Qiu C, Bu X, Jiang Z (2016) Protocadherin-10 acts as a tumor suppres-
sor gene, and is frequently downregulated by promoter methyla-
tion in pancreatic cancer cells. Oncol Rep 36(1):383–389.
(206)
Yang Y, Jiang Y, Jiang M, Zhang J, Yang B, She Y et al (2016) Proto-
cadherin 10 inhibits cell proliferation and induces apoptosis via
regulation of DEP domain containing 1 in endometrial endome-
trioid carcinoma. Exp Mol Pathol 100(2):344–352
(207)
Yang J, Hou C, Wang H, Perez EA, Do-Umehara HC, Dong H et al
(2022) Miz1 promotes KRAS-driven lung tumorigenesis by
repressing the protocadherin Pcdh10. Cancer Lett 555:216025.
(208)
Lin CJ, Lai HC, Wang KH, Hsiung CA, Liu HW, Ding DC et al (2011)
Testing for methylated PCDH10 or WT1 is superior to the HPV
test in detecting severe neoplasms (CIN3 or greater) in the triage
of ASC-US smear results. Am J Obstet Gynecol 204(1):21 e21-27.
(209)
Jao TM, Tsai MH, Lio HY, Weng WT, Chen CC, Tzeng ST et al
(2014) Protocadherin 10 suppresses tumorigenesis and metas-
tasis in colorectal cancer and its genetic loss predicts adverse
prognosis. Int J Cancer 135(11):2593–2603.
(210)
Deng QK, Lei YG, Lin YL, Ma JG, Li WP (2016) Prognostic value
of protocadherin10 (PCDH10) methylation in serum of prostate
cancer patients. Med Sci Monit 22:516–521.
(211)
Liu W, Wu J, Shi G, Yue X, Liu D, Zhang Q (2018b) Aberrant pro-
moter methylation of PCDH10 as a potential diagnostic and
prognostic biomarker for patients with breast cancer. Oncol Lett
16(4):4462–4470.
(212)
Yukako Yokota 1, Colleen Ring, Rockie Chong, Larysa Pevny, E S Anton
Nap1-regulated neuronal cytoskeletal dynamics is essential for the final differentiation of neurons in cerebral cortex
Neuron. 2007 May 3;54(3):429-45
(213)
Yinhua Zhang 1 2, Rim Kang Hyae 1 2, Seung-Hyun Lee 3, Yoonhee Kim 1, Ruiying Ma 1 2, Chunmei Jin 1 2, Ji-Eun Lim 1, Seoyeon Kim 1, Yeju Kang 1, Hyojin Kang 4, Su Yeon Kim 1 5, Seok-Kyu Kwon 5, Se-Young Choi 3, Kihoon Han
Enhanced Prefrontal Neuronal Activity and Social Dominance Behavior in Postnatal Forebrain Excitatory Neuron-Specific Cyfip2 Knock-Out Mice
Front Mol Neurosci. 2020 Oct 29:13:574947.
(214)
Abelson interacting protein 1 (Abi-1) is essential for dendrite morphogenesis and synapse formation
Christian Proepper,1 Svenja Johannsen,1 Stefan Liebau,1 Janine Dahl,1 Bianca Vaida,1 Juergen Bockmann,1 Michael R Kreutz,2 Eckart D Gundelfinger,2 and Tobias M Boeckers1
EMBO J. 2007 Mar 7; 26(5): 1397–1409.
(215)
Abrar Qurashi,1,2 H Bahar Sahin,1 Pilar Carrera,1,3 Alexis Gautreau,4 Annette Schenck,corresponding author1,5 and Angela Giangrande
HSPC300 and its role in neuronal connectivity
Neural Develop. 2007; 2: 18.
(216)
Kyung Ah Han & Jaewon Ko
Orchestration of synaptic functions by WAVE regulatory complex-mediated actin reorganization
Experimental & Molecular Medicine volume 55, pages1065–1075 (2023)
(217)
Flavie Lavoie-Cardinal, Anthony Bilodeau, Mado Lemieux, Marc-André Gardner, Theresa Wiesner, Gabrielle Laramée, Christian Gagné & Paul De Koninck
Neuronal activity remodels the F-actin based submembrane lattice in dendrites but not axons of hippocampal neurons
Scientific Reports volume 10, Article number: 11960 (2020)
(218)
Yilan Zhen,1 Macarena Pavez,corresponding author#2 and Xinying Li
The role of Pcdh10 in neurological disease and cancer
J Cancer Res Clin Oncol. 2023; 149(10): 8153–8164.
(219)
S-Y Kim, H Sun Chung, W Sun, H Kim
Spatiotemporal expression pattern of non-clustered protocadherin family members in the developing rat brain
Neuroscience. 2007 Jul 29;147(4):996-1021.
(220)
R Homayouni 1, D S Rice, T Curran
Disabled-1 interacts with a novel developmentally regulated protocadherin
Biochem Biophys Res Commun. 2001 Nov 30;289(2):539-47.
(221)
T Wolverton 1, M Lalande
Identification and characterization of three members of a novel subclass of protocadherins
Genomics. 2001 Aug;76(1-3):66-72. doi: 10.1006/geno.2001.6592.
(222)
Masato Uemura, Shinsuke Nakao, Shintaro T Suzuki, Masatoshi Takeichi & Shinji Hirano
OL-protocadherin is essential for growth of striatal axons and thalamocortical projections
Nature Neuroscience volume 10, pages1151–1159 (2007)
(223)
Cynthia M. Schumann, Melissa D. Bauman, and David G. Amaral
Abnormal structure or function of the amygdala is a common component of neurodevelopmental disorders
Neuropsychologia. 2011 Mar; 49(4): 745–759.
(224)
Jian Tang 1, Xing Chen 2, Bin Cai 3, Gang Chen
A logical relationship for schizophrenia, bipolar, and major depressive disorder. Part 4: Evidence from chromosome 4 high-density association screen
J Comp Neurol. 2019 Feb 1;527(2):392-405.
(225)
Roxann Roberson-Nay, Dana M. Lapato, Aaron R. Wolen, Eva E. Lancaster, Bradley T. Webb, Bradley Verhulst, John M. Hettema & Timothy P. York
An epigenome-wide association study of early-onset major depression in monozygotic twins
Translational Psychiatry volume 10, Article number: 301 (2020)
(226)
Sandra E File BSc, Ph.D, DSc, Luis E Gonzalez MD, Ph.D & Rachael Gallant BSc
Role of the Basolateral Nucleus of the Amygdala in the Formation of a Phobia
Neuropsychopharmacology volume 19, pages397–405 (1998)
(227)
Shunsuke TANIGAWA, Makoto FUJII, De-Xing HOU
Stabilization of p53 Is Involved in Quercetin-Induced Cell Cycle Arrest and Apoptosis in HepG2 Cells
Biosci. Biotechnol. Biochem., 72, 70680-1–8, 2008
(228)
Tzu-Ming Jao a b, Woei-Horng Fang a c, Shih-Ci Ciou a, Sung-Liang Yu a c, Yu-Lin Hung a, Wei-Ting Weng a, Tsai-Yi Lin a, Ming-Hong Tsai d e, Ya-Chien Yang
PCDH10 exerts tumor-suppressor functions through modulation of EGFR/AKT axis in colorectal cancer
Cancer Letters Volume 499, 28 February 2021, Pages 290-300
(229)
Xiao-Yi Hu1,2,4*, Ping-Fu Hou1,2*, Teng-Teng Li5*, Hao-Yu Quan1,2, Min-Le Li1,2, Tian Lin1,2, Jin-Jin Liu1,2, Jin Bai1,2 Corresponding address, Jun-Nian Zheng
The roles of Wnt/β-catenin signaling pathway related lncRNAs in cancer
Int J Biol Sci 2018; 14(14):2003-2011
(230)
Jeroen M. Bugter, Nicola Fenderico & Madelon M. Maurice
Mutations and mechanisms of WNT pathway tumour suppressors in cancer
Nature Reviews Cancer volume 21, pages5–21 (2021)
(231)
Dingding Shi, Vundavalli V Murty, and Wei Gu
PCDH10, a novel p53 transcriptional target in regulating cell migration
Cell Cycle 14:6, 857--866; March 15, 2015
(232)
Shenfeng Zhang, Meiqing Qiu, Shan Gao, and Tao Tian
Circular RNA PCDH10 regulates the tumorigenesis of pancreatic cancer through the miR-338-3p/hTERT axis
Am J Transl Res. 2021; 13(4): 2181–2197.
(233)
Carl G Gahmberg, Mikaela Grönholm
How integrin phosphorylations regulate cell adhesion and signaling
Trends Biochem Sci. 2022 Mar;47(3):265-278.
(234)
Patarroyo, M. et al. (1985) Identi fi cation of a cell surface protein
complex mediating phorbol ester-induced adhesion (binding)
among human mononuclear leukocytes. Scand. J. Immunol.
22, 171 – 182
(235)
Hilden, T.J. et al. (2003) Threonine phosphorylation sites in the
β 2 and β 7 leukocyte integrin polypeptides. J. Immunol. 170,
4170 – 4177
(236)
Joseph Robertson, Guillaume Jacquemet, Adam Byron, Matthew C. Jones, Stacey Warwood, Julian N. Selley, David Knight, Jonathan D. Humphries & Martin J. Humphries
Defining the phospho-adhesome through the phosphoproteomic analysis of integrin signalling
Nature Communications volume 6, Article number: 6265 (2015)
(237)
Kazuhide Takahashi
The linkage between β1 integrin and the actin cytoskeleton is differentially regulated by tyrosine and serine/threonine phosphorylation of β1 integrin in normal and cancerous human breast cells
BMC Cell Biology volume 2, Article number: 23 (2001)
(238)
K Wennerberg 1, R Fässler, B Wärmegård, S Johansson
Mutational analysis of the potential phosphorylation sites in the cytoplasmic domain of integrin beta1A. Requirement for threonines 788-789 in receptor activation
J Cell Sci. 1998 Apr:111 ( Pt 8):1117-26.
世界では成長不良(Stunting)の5歳以下の子供は149万人いる
と言われています。(2018年時点。子どもの22%)
最も多い地域は南アジアとアフリカです(831,832)。
この成長不良とは
国際的な標準成長の2標準偏差(2σ,2SD)を下回る場合
と定義されています(831,832)。
日本でも日本小児内分泌学会の低身長の定義は
平均の成長曲線から2SDを下回る場合です(843)。
成長不良は「A form of linear growth faltering」
つまり、成長期に標準的に見られる線形な成長の抑制の形式
と定義できます。従って、
途中で揺らぐことも「faltering」の中に含まれます。
これは
①病気のリスクの増加(下痢、肺炎、麻疹)(835,836)
②認知能力、脳の発育の不全
③命を落とす事
これらに関わるとされています(830)。
この成長不良において
◎どのタイミングで生じたか？
◎どれくらい継続したか？
これは上述した①～③のリスクと密接に関わることです。
実際に少なくとも一部の子どもは成長と共に
栄養状態、健康、環境の改善によって
成長の遅れを取り戻す事(Catch-up growth)が可能です。
しかし、タイミングと重篤度はこの
成長遅滞からの回復に影響を与えます(837)。
また、発生時期と継続時間とお子さんへのリスクを
詳しく理解する事によって、
どのように予防的な介入を行ったらいいか？
その重要な許容範囲の定義に役立ちます。
もちろん、生まれてから大人になるまで
成長曲線の2SD内に入ることが理想ではありますが、
Jade Benjamin-Chung(敬称略)らが問題にしている(830)、
低中所得国の子どもだけではなく、
高所得の子どもにおいても
全ての子どもにおいての実現は非常に困難な事です。
Jade Benjamin-Chung(敬称略)らは
「Window」という言葉を選ばれています。
つまり「どれだけの範囲で」予防的に介入するか？
一部、成長曲線から外れても、
その範囲(Window)に入るように予防的介入を行うということです。
Jade Benjamin-Chung(敬称略)らは
◎32のコホート研究
◎52640人のお子さん
◎年齢 0-24カ月(2歳まで)
◎低中所得国
これらの条件において
(1)成長遅滞が起きた典型的な年齢
(2)成長遅滞の再発
これらを明らかにしました。
(1)成長遅滞が起きた典型的な年齢
最も高い発症年齢は「生後0から3か月まで」です。
※最も高い発症率の地域は南アジアです。
調査対象となった南アジアの国は(830)、
◎パキスタン
◎インド
◎バングラディッシュ
◎ネパール
これらです。
(2)成長不全の再発
0カ月から15カ月まで
「Stunting reversal(成長遅滞逆転)(※)」は稀です。
(※)通常、子供の成長遅滞が改善され、
子供が本来の成長の軌道に戻るプロセスを指します。
また、仮に成長遅滞が改善されても
一度、2SD以上の成長遅滞がみられた子どもは
頻繁にその後、再発すると言われています。
また、その再発は低出生体重児のように
生まれた時にすでに成長遅滞が見られる子ども
「Children born stunted」。
このケースでは再発率が高くなっています。
生まれた時に成長遅滞が見られる子どもは
再発率が高くなるので、
基本的には特に超早産を防ぐことが重要です(838)。
胎内での子どもの成長も含まれますから(838)
この問題において出産を想定している母親の健康状態を
切り離して考える事はできません。
上述した妊娠高血圧腎症も含めて、
妊娠時の母子の健康をどのように築いていくか？
また、医師主導の元、合意がとられた形式で
どのようにパートナーを含めた一般の人への
周知を実現するか？ということになります。
また、生まれた時点で成長遅滞が見られることは
仮に妊娠時の母子の状態が良くても生じることがあります。
それと並行して、生まれてから早期の段階で
◎授乳を含めた食習慣(*)(833,834)
(*)但し、すでに補助的な食事を与えてる家庭において
授乳や栄養介入は小さな効果しかないし、
実施が難しい場合もあるとされています(858,859)。
◎睡眠習慣
◎ストレスケア(852)
これらを中心に
どのように子どもの健康的な生活習慣を実現するか？
そのような観点での介入が必要になると考えられます。
現時点で挙げられている
妊娠前と妊娠中の介入としては
◎母親への栄養サプリメント(839,851)
(maternal micronutrient and macronutrient supplementation)
◎女性の自主性、女性への教育(840)
◎中低所得国において若年結婚を減らす事(841)
◎中低所得国において初回妊娠を遅らせる事(841)
つまり、適齢期での結婚と出産の実現。
◎計画的な家族形成(842)
◎妊娠中の感染症の予防(830)(**)
「(**)地球規模の気候変動、国際化(人の移動)、
大気汚染、ゴミ問題(***)、水質汚染(***)、
人-植物-動物接触の改変(森林伐採、都市開発など)など
世界的に感染症のリスクが少なくとも「変化する」と考えられます(853)。
例えば、今までアジアで典型的に見られていた
ウィルス性、感染性の病気が、
アフリカ、ヨーロッパ、北米、南米で
今までよりも頻繁に見られるようになるかもしれません。
もちろん、その逆もあります。
妊娠中の感染症のリスクは
上述した環境的要因を考慮すると
世界的に非常に重要な問題なので
この子供の健康促進の包括的情報の記事の中で
具体的な総括報告を参照の元(844)詳細に扱います。
その際には理解が深まってきた
妊娠高血圧腎症の章で扱っている
詳細な組織学の情報を参照し、
より踏み込んだ内容にする予定です。」
(***)但し、水質を含めた衛生状態の介入は「直接的には」
子どもの衰弱や成長遅滞には影響しないかもしれない
という複数の大規模無作為化試験の結果があります(855-857)。
これらがあります。
世界保健機関(WHO)は2歳までの完全母乳育児を推奨しているので(845)
生まれてから6か月迄の栄養介入は推奨していません。
この記事でも述べた様に早産で消化器に異常があると、
サプリメントする物質によっては
壊死性腸炎などに繋がる恐れもあります。
本当に「全ての子どもにおいて」完全母乳育児がいいかどうかは
まだ議論の余地があるのかもしれません(834,846-850)。
但し、その時には子ども健康の事を第一に考え
母乳以外で与える飲食料の品質、
子どもの条件、時期、量など
厳密に定義し、管理する必要が少なくともあります。
--
一方で、
Andrew Mertens(敬称略)らは(854)
◎南アジア、アフリカ、南米の中低所得国
◎33のコホート研究
◎83,671人のお子さん
これらにおいてどのような因子が
(1)生後0-6か月
(2)生後6-24カ月
これらの二つの期間において
子どもの成長遅滞に影響を与えるか？を調べています。
(参考文献(854) Fig.4c)
この結果を総合的に考えると、
母親の出産時の身体の健康に関わる事
例えば、
◎早産
◎母親の身長
これらにおいては
(1)生後0-6か月の期間に
「子どもの成長遅滞」に対して大きく影響を与えます。
一方で、
母親の子育て、家庭の環境に関わる事
例えば
◎食生活
◎出産の順序
◎母親の教育水準
これらにおいては
(2)生後6-24カ月の期間に対して大きく影響を与えます。
また、
上述したように(1)生後0-6か月の期間に
成長遅滞があった人は、度々繰り返しますが、
(2)生後6-24カ月(成長後)の発生率は
相対的に低下しているので
一部の子どもの成長状態は改善するということです。
しかしながら、
低身長に関しては成長後も発生率は
相対的に大きく低下しないので
遺伝子的な影響が大きいのかもしれません。
早期の期間で生じる成長遅滞がタイミングとして多く
その大きなリスク因子が早産なので、
この早産児健康促進の包括的情報で問題にしている
早産について、
出産前からの介入、
出産を考えている母親、父親への教育を含めて
どのようにその発生確率を低減できるか？
その問題について取り組んでいく事は重要です。
--
上述したように
成長遅滞の発生率は
少なくとも南アジア、アフリカ、南米のメタ分析において
生後から3か月迄が多いとされています。
実際に2歳の時点で2SDを下回る子どもの割合は5.6%ですが、
それまでの期間で一回でも成長遅滞の基準を満たした
子どもの割合は29.2%に顕著に増加し、
複数回経験した子どもも10%になります(860)。
回復したとしても生まれた直後の重要な時期に
成長遅滞を経験することは
その後の健康に影響がないとはいえないので(854)、
Andrew Mertens(敬称略)らが主張するように(860)
母子への介入を6か月までに行う事が重要です。
Andrew Mertens(敬称略)らのFig.3eのデータを見ると(860)
Weight-for-length z-score (WLZ)(通常範囲は±2以内)。
つまり身長に対する体重のスコアの平均値が
生まれた時に遅滞がある子どもは
(-2以下、つまり身長に対して低体重)
そうではない子供に対して
3か月迄の差異が非常に大きくなります。
これは子どもの成長が補償的に回復する事も意味します。
しかしながら、
繰り返しの記述になりますが、
生まれてから3か月間の遅滞の影響が
仮にある程度回復したとしても
どのようにその後の子どもの健康に影響を与えるか？
その影響がないとはいえません。
現在のプログラムでは
生後6か月から59カ月までの間に焦点が当てられているので
その開始期間をもう少し速める必要があるではないか？
さらには、出産を将来的に経験する
特に女性に対して、
女性の出産に対する基礎的な教育を
若いうちから行う事も必要かもしれません。
なぜなら、出生時の成長遅滞は
出産前、妊娠中の母親の健康状態、年齢、遺伝子的要因など
様々な要因が密接に関わるからです。
上述したような重要性が明らかになっています(830,854,860)。
(参考文献リンク)
早産低出生体重児は、
慢性腎臓病に罹患しやすいことが知られています。
小児期に中等症以上の慢性腎臓病を発症した人は、
出生時体重が十分にあった子どもに対して
低出生体重児が約4倍多いとされています(145)。
腎臓はネフロンという構造単位の集まりであり、
そのお子さんが生涯もつネフロン数は
在胎期間と非常に高い相関があるとされています。
これは下述するように腎臓のネフロン数の決定が
妊娠期間中の後期で生じるからであると想定されます。
しかしながら、どのような人が
慢性腎臓病に罹患するかはまだ理解の途上にあり、
腎臓に関する健康診断の手順もまだ定まっていないのが
現状であるとされています(797)。
上述したように医療レベルの向上で
命が助かるお子さんが増える中で
一定割合、早産、低体重で生まれる人がいるのが現状です。
下述するようにネフロン数が決定する前の
超早産で生まれた子供において
通常は分娩後にはネフロン形成は生じませんが、
その不足を補償する一定のシステムが
分娩後に超早産の子どもには生じる可能性が示唆されています。
その様な中で分娩直後の
新生児集中治療室(NICU)において
授乳のタイミングや睡眠の管理など
様々な重要な因子があると想定されますが、
将来、慢性腎疾患のリスクを減らすために
具体的にどのような管理が好ましいかは判明していません。
その様な事がエビデンスに基づいて
明らかになるのには多くの時間を要すると判断されています(797)。
胎児を含めた子どもの疾患を理解するにあたっては
組織の成長に関する分子細胞生物学を基礎として
より詳細に理解する事が大切です。
例えば、肝臓の再生を初め
組織の成長に関わる代表的な成長因子として
肝細胞増殖因子(HGF)があります。
これが新生児の成熟の一つの指標、因子となっています(798,799)。
細胞、その集まりである組織、臓器の形成は
このような増殖因子だけではなく
免疫細胞を引き付けるケモカインや
サイトカインの一種であるインターロイキンなども関わっています。
このような組織形態発生の機序の理解は
まだ発達途上にあると理解しています。
なぜなら、生体外のオルガノイドでは
完全に生体内のシステムを再現できないからです。
早産児健康促進の為の包括的情報における腎臓の章にあたっては、
細胞の動き、接着などを含めた
腎臓の組織学的な形成機序にも踏み込んで説明いたします。
--
腎臓には血中の老廃物をろ過して、その排出の為、尿を生成する
ネフロンと呼ばれる組織があり、
肺の肺胞のようにそれが構造単位となって
左右の腎臓それぞれの100万個以上存在します。
腎臓病罹患率は成人全体で8人に1人といわれており、
80歳代では2人に1人と言われています。
腎臓病の程度はGFRや血漿クレアチニン濃度などによって
決まっているのですが、
上述した左右の腎臓にあるろ過のための
構造単位であるネフロンを基準に考えると
John A. Kellum(敬称略)らがFig.2で示すように(71)、
正常に機能しているネフロンの割合が
おおよそGFRや血漿クレアチニン濃度と関連して
減少していきます。
腎臓というのは構造的に複雑な臓器なので
幹細胞を使って人工臓器を作って移植する事は難しく
透析などで治療が難しければ、
最終的には腎臓移植になると考えられます。
しかし、ネフロンが機能不全になるかならないか
その閾値、境界は臓器形成に関わる組織学的観点で考えると、
生体内への幹細胞への供給、
あるいは幹細胞由来の細胞外小胞のそれによって
機能不全になる閾値、境界の位置は変えられるかもしれません。
細胞自身は入れ替わるとされており、
肝臓や皮膚などのように再生機能の高い臓器、組織もありますが、
腎臓でもその入れ替わりがあり、
肝臓のような再生性は期待できませんが、
医療的な介入によって
その再生、維持能力を幾分か向上させる事ができるかもしれません。
機能的なネフロンの割合が関係するならば、
腎臓病であるかどうかは
簡単には2分化できず、漸次的変化の特徴がある
と想定できます。
そのグレーゾーンを動かし、
今まで腎臓病と診断されていた人の一部は
予備軍にシフトするようなことができないか？
現時点ではそのような観点を持っています。
一方、
胎児においては満期産児の場合は
在胎期間37週から40週の間に分娩を迎える事が基準となります。
Megan R. Sutherland(敬称略)らによれば
その直前である在胎期間約36週に
最大のネフロン数となり、
ネフロン形成は完了すると言われています(72)。
つまり、参考文献(72)のFig.2で示されるように
ネフロンは出生後には増殖しないと考えられています。
その理由としては
腎臓が正常な機能を果たすためには
構造が複雑な腎臓において数や配置が重要です。
それが出生後も続くとなるとそのシステムが乱れる事になるため
腎臓の不全につながることがあるからです。
ネフロンの増殖はホルモンの影響を受けるとされていますが、
出生後は、そのホルモンによるシグナルが減少し
新しいネフロンの形成が制約されます。
しかしながら、早産児に限っては
糸球体生成は出生後40日まで続いたという報告があります(75)。
特に妊娠後期に多くのネフロンが形成される
と言われていますので
上述した早産の場合、ネフロン数が減少する
可能性もあります(72)。
この記事で問題にしている様に
早産では胎内での臍帯血を受ける機会の一部が
失われますから、脳神経などと同様に
36週までに腎臓形成が生じ、
それ以前に分娩されれば、
腎臓形成が未熟な状態で外界へ出生されることになります。
早産では腎臓の成長が阻害され、
母親の臍帯血の幹細胞によって生成すると
考えられているネフロンの数が
減少する結果となります(72,73)。
このような腎臓の組織形成のタイミングにずれがあると
成長初期などを含めた微生物などを含めた
有害な物質に対する暴露に対する耐性が低くなる
懸念があります。
それによって腎臓の健康が脅かされ、
ライフスパンの中で慢性腎疾患のリスクが高まってしまう
という懸念があります(72)。
ネフロンが少ないという事になれば、
先天的に老廃物をろ過するための糸球体の表面積が減少し、
その機能が低下する事が考えられます(72)。
従って、早産や低体重児においては
全ての子どもではないものの、
少なくとも一部の子どもに対しては
将来的にエビデンスや安全性が揃う条件下において
特に生後すぐの段階で腎臓の組織形成の補助ができるか？
それを現段階で検討する余地があります。
人の初乳には多くの幹細胞が含まれることが
すでに示されており(25）、
少なくとも脳神経においては
初乳の授与により、その成長が促される
ことが示されています(70)。
腎臓のケースでは特に初乳に限っては
人に関する報告は見つけられませんでしたが、
豚においての腎臓では脳や心臓のように
初乳特異的な高さを持つ組織の元となるタンパク質合成は
確認できなかったものの
授乳する事で、それがないよりも
腎臓形成の為のタンパク質合成が多かったことが
確かめられています(79)。
実際に臍帯血には多くの幹細胞があり、
母乳の特に初期には多くの幹細胞が同様にあり(25)、
このような幹細胞は組織形成、臓器形成に関わる
再生医療においては鍵となる物質です(80)。
従って、臍帯血、初乳に多く含まれる幹細胞が
それぞれ臍帯や消化器を通して
お子さんに供給されるわけですが、
その時の腎臓を含めた臓器形成にどのように影響を与えるか？
それについて調べることは
少なくとも一定の意義があると考えられます。
一方で、
幹細胞がそれに与える影響と
それを含めた腎臓形成が細胞レベルで
どのように段階的に進んでいくか？
それについて理解する事は重要です(76)。
腎臓の臓器形成について詳しく掘り下げていきます。
それは、腎臓に限らず子どもの臓器形成の基礎となり、
腎臓形成不全を持つお子さんの
将来的な医療介入の為の研究につながる可能性があるからです
哺乳類の腎臓の発達は
一般的なコンセプトとして
◎上皮間葉相互作用
◎誘導的な信号伝達
◎上皮細胞極性
◎分岐形態形成
これらがあります(76)。
上皮間葉相互作用では
上皮の尿細管が腎臓の主要な動脈ルートである
背部大動脈方向に分岐形態形成しならが伸びていきます。
従って、組織成長する必要がありますから
その為の細胞供給、増殖、分化が必要です。
この尿細管の分岐形態形成のためには
近くの間葉系細胞が関連します(76)。
従って、臍帯血や母乳の中に含まれる
間葉系幹細胞はネフロンの尿細管の形成において
重要な役割を果たしている可能性があります。
このような間葉系細胞は
新しく分岐形成された細管の先端に凝集します。
(参考文献(76) Figure 2より)
(参考文献(77) Fig.4より)
これがどのような受容体によって
先端に固定されるか？
その一つはNotchタンパク質、リガンドです。
間葉系細胞が凝集するときの間葉系細胞間の接着は
一般的に細胞間接着因子である
カドヘリン6が関係しているかもしれません(77)。
このような組織内での細胞の移動、接着においては
◎インテグリン
◎カドヘリン
◎免疫グロブリンスーパーファミリー
◎セレクチン
これらなど細胞接着因子(CAMs)が表現型を
周辺環境の影響を受けて変えながら
系統的に機能している可能性があります。
このような接着因子の作用により、
先端に凝集した後、
間葉系から上皮系の細胞に転換し、
それが尿細管の組織になって
背部大動脈の方向へ誘導されて延びていくと考えられます。
このような組織形成には
どのような方向に、どれだけの長さで
尿細管が間葉系細胞からの転換を受けて
行われるか？という事が重要であり、
それに関わる信号伝達があります。
RET、Gdnf、GFRα1などが関わり
EPKが活性化する事によって分岐や増殖が生じます。
これらを含む信号伝達の中で
間葉系幹細胞を含む幹細胞の局所貯蔵(プール)は
その細胞の分化、生死、再生において
精緻なバランスを必要とします。
もし、細胞の分化が非常に速い状態であると
自己再生が過剰になり、
結果として、小さく、未熟な腎臓になってしまいます(76)。
従って、ネフロンの成長不全が生じる場合には
臍帯血や母乳由来の幹細胞の供給だけではなく、
それが生着した後の周辺の遺伝子的な信号伝達のバランスが
健全な組織形成のためには大切であるということです。
前述したように腎臓は多能性幹細胞を通じて
人工的に作られる臓器の最後になるかもしれない
といわれるほど組織的に複雑です。
特に糸球体の構造は組織が複数の層で離れて重なり合い
複雑に湾曲した構造となっています。
その組織形成は4つのステージに分けられるとされています(78)。
非常に簡略的な解釈になりますが、
以下にその概略を説明します。
基本的に血液は糸球体係蹄壁などを通じてろ過され
その後の経路となる内腔の管組織の一部である
糸球体の上皮細胞は上述した尿細管につながりますが、
この糸球体の上皮組織の形成、形状が複雑で
1つの目的としてろ過機能を上げるために
小さい空間内で体積を大きくとるため
入り組んだ形で管上組織として曲げる必要があります。
(参考文献(76) Figure 2より)
その曲げるために必要なきっかけとなる物質が
円状の「Renal vesicle」です。
これも細管と同じように間葉系細胞から生じるとされています。
上述したように細胞極性は
細胞の動的機序の中でそのベクトルが非対称で
任意の方向性を持つ事を意味します。
これは特定の信号に従って、
任意の細胞の連結を示す組織の形を決めるものである
という風に捉える事ができます。
上述したように細胞接着に関わるカドヘリンや
間葉系から上皮系の形質に細胞が変化するJNK経路は
細胞の極性、組織の形を決める上で重要です(76)。
また、組織の抹消部にはNotchとリガンドが形成され
これも組織の形や大きさにおいて重要です。
大人になれば、あるいは成長中の子どもでも
脳や臓器の大きさは制御されています。
大人であれば脂肪の付着などを除いては
その大きさが劇的に変わる事はありません。
そのような形、大きさの成長速度、維持は
上述した
尿細管の伸長に関わるEPK、
末端部に存在するNotch受容体、
間葉系細胞から上皮細胞に変換するJNK経路、
あるいは間葉系細胞の凝集に関わるカドヘリンなどの
発現量が絶妙に調整されることによって
その機能の一部を担っている可能性が考えられます。
従って、身体の小さい低体重児や早産児においては
その体に合わせた形で
脳、心臓、肺、肝臓などの他に
ここで議題にしている腎臓においても
その形、大きさ、成熟度が過渡的に決まっていると考えられます。
今述べた様に腎臓のネフロンの成長のためには
その構造的な材料となる間葉系幹細胞の供給は
恐らく不可欠ですが、
それと同時にその成長や形を決める
上述した細管分岐形成、細胞接着、形質転換、末端部固定などに関わる
信号のバランスや
組織にプールされた幹細胞の分化、生死、再生の
バランスを決める信号、
アルギニン・バソプレシン、副甲状腺ホルモン、カルシトニン、
βアドレナリンカテコールアミンなどのホルモン(74)など
重要な因子は多岐に及びます。
例えば、子宮内の妊娠後期に腎臓が発達すると言われています。
その時期に早産によって体外に出たとすると
同じ大きさの赤ちゃんが子宮内にいる場合と
体外に出ている場合が存在します。
もし、身体の大きさにある程度比例する形で
腎臓などの臓器の大きさが決まっているとするならば、
それに付随した上述した
幹細胞の分化、生死、再生、組織の形、大きさを
決める様々な信号のバランス
成長を駆動するホルモン量などが類似しているか？
それについて問いかける事は意義があります。
言い方を変えれば、
早産によって早く体外に出た場合、
それらの信号のバランスが胎内にいるときに比べて崩れる事はないか？
ホルモンの量は成熟の為、十分分泌されているか？
そうしたことを臓器形成を補助する上で考える必要性が出てきます。
このような多面的な機序が存在する腎臓形成について考える事は
他方において、
幹細胞を使った人工の腎臓の形成を成功させる上において
必要になる事だと考えられます。
また、臓器は成熟した時には
成長因子や化学物質を放出したり、
細胞間でコミュニケーションを取る、
神経的なシグナルによる関与を受け
組織の成長をストップさせるような機序がある可能性があります。
もし、予め胚の状態から腎臓の大きさ
それに伴うネフロンの数の到達予定数があって
多少の外的要因による後天的な擾乱を受けながらも
一定の揺らぎの元、成熟のセットポイントがあるならば、
何らかの要因で早産というイベントが生じた時に
そのセットポイントに従って、
通常は起こりにくい出生後も
ある一定期間、ネフロンの生成が続く
ということかもしれません。
そうした場合、初乳には幹細胞が多く含まれていますから
特に早産で生まれた赤ちゃんに対しては
その予備的な成長機会を失わないために
初乳を含めた授乳を特に初期に関しては
適性に行う事が腎臓の発達において
非常に重要な意味を持つ可能性があります。
上述したように28週以降の妊娠後期に
腎臓の基本的単位であるネフロンの数が
急速に増えるとされていますが、
実際には妊娠中期の15週目あたりから
少しずつネフロンが形成され始めます。
その準備段階としての分岐形態形成は
妊娠初期の5週目あたりから生じます。
(参考文献(72) Fig.2より)
ネフロンの数によって腎臓全体の糸球体のろ過表面積が変わりますから、
それによってその後の人生における
様々な組織の炎症因子に対する強靭性は変わります。
機能しているネフロンが多ければ、
当然、それが高くなると考えられます。
しかし、ネフロンの数には個人差があり、
生後3か月の時点では
24万個から110万個の約4.5倍程度の開きがあります(79)。
上述したような腎臓の組織形成に関わる信号伝達を決める
遺伝子の多形や変異によって
人のケースでもネフロンの形成の基礎となる
分岐形態形成やそこからのネフロンの形成に
影響を及ぼすとされています(79,80)。
このような信号は子どもが子宮内にいるときには
その子宮、それを支える母体の影響によって
後天的に変わる事もあります。
◎栄養摂取(主要栄養素、微量栄養素）
◎喫煙
◎アルコール摂取
◎免疫調整剤投与(グルココルチコイド)
◎薬物暴露
◎母親の健康状態
◎子宮の機能
これら多彩な因子がネフロンの形成に影響を与える
可能性があるとされています(81-87)。
このような生活習慣、薬物治療、母親の健康状態などによって
子宮内にいる子供の腎臓形成に影響を与えると
考えられていますが(72)、
早産児を含めて、出生後においても
急性腎疾患にも注意を払う必要があります(88)。
早産児はあらゆる臓器が未発達の場合が想定され、
それらの臓器は出生後も発達する可能性はありますが、
外界へ出た瞬間に、母親から切り離され、
NICUなどによって調整しやすい環境ながらも
呼吸、血圧調整、消化などを自立的に行う必要があります。
腎臓においてもそれは同じです(72)。
従って、上述したように
急性腎疾患などのリスクを想定する必要があります。
例えば、疫学的には
在胎期間29週以下では45%、29-36週では14%と言われています(88)。
急性腎疾患の診断は
発生のタイミングは生後4週間くらいまでが
最も起こりやすいとされていますが、
この期間は診断因子の一つである血漿クレアチニンレベルが
参考文献(88)のFig.1のように安定しないという問題があります。
従って、診断のためには
◎尿量の減少、色、血圧、浮腫
◎尿のタンパク質、炎症マーカーの分析
◎クレアチニン、尿素窒素
◎超音波による腎臓の異常分析
◎尿路造影や核医学検査
これらなどを小児腎臓専門医のチームによって
総合的に判断されるとされています。
ここで詳しく述べた背景としては
前述したように早産児においては半月から長くて3か月くらい
在胎期間が短いことになりますが、
出生後、本来なら胎内で腎臓が37週時点で成熟していた期間内に
外部環境で急性腎疾患が多いという情報があるからです。
その期間、NICUに入って、授乳が行われると思いますが、
初乳にはおそらく腎臓の成熟までの成長における
幹細胞などの重要な成分が多く入っているため(25)、
その授与が円滑に行っているかどうかが
臨界的な時期にはありますが、
急性腎疾患のリスクに影響を与えるかもしれないと考えたからです。
しかし、調べた結果、明確なエビデンスは得られませんでした。
前述したように早産児においては
ネフロン生成は分娩後も生じますが、
それは2-68日程度であり、
そのいわゆる「補償効果」は
年齢が一致する子宮内にいる胎児に比べて短く、
完全ではありません(107)。
この事は臍帯血の供給や子宮内の環境による
ネフロン生成に関わる多くの要素が
仮に授乳によって補償されたとしても
欠けているものがあることを示すものかもしれません。
これからの早産の母親に過剰なストレスを与えるつもりではないし、
むしろ、今後、より良い初期の授乳を現場の医療スタッフを含めて
私にはないその経験をもとにして考えてほしいという観点から
今からそこについて詳細に切り込んでいきます。
初乳の出るタイミングと量には個人差があります。
通常産後、１～3日目と言われ、
出産状況により1週間ほどかかると言われています。
また、分泌量も人それぞれです。
先ほど、早産児の分娩後のネフロンの生成に開きがあるという
報告を提示しました。2～68日です。
在胎期間にもちろんよりますが、
それが顕著に短い早産児においては
多くの場合、ネフロン数は少なくなることが想定されるため
出産後のネフロン生成を如何に長くとれるか？
という事は重要な問題になると思います。
そのネフロン生成は分娩後のすぐの過渡期の
赤ちゃんに対する授乳をどのように行うか？
これが一つの重要なコンポーネントである可能性があります。
ただ、これにはまだエビデンスがありません。
しかし、上述したことを総合的に考えると
私と同様の仮説を立てる人はいるはずです。
実際にKatsumi Mizuno(敬称略)は
早産では乳汁来潮が遅れる事がありますが、
産後1時間以内にさく乳したお母さま方は、
予定通りの時期に乳汁来潮が起きたとされており(108)、
できるだけ早くさく乳を始めることが大切であると述べています(109)。
また、早産があった時には
お子さんだけではなく、母親の心のケアも考える必要があります。
その際、低中所得の研究では
カンガルーケアによって産後うつのケースが低くなるかもしれない
ということが統計的な信頼性を上げる余地が残されているものの
示されています(110)。
また、ここで腎臓の形成において問題にしている
乳量の多さ(111)、授乳の長さ(112)にも関係します(109)。
これらの報告は早産児における分娩直後が
腎臓のネフロン生成の過渡期として
如何に重要であるかという事を直接的に示すものではありませんし、
それを特異的に調べるためには
長い期間を掛けたフォローアップ研究も含めて
綿密に条件を考えて、臨床研究を行う必要があります。
しかし、その結果が出るまで待てないはずですから
すでに、早産児において
現場の感覚として、授乳が大切である
というものが医療スタッフにあるのであれば、
それを母親、子どもの心身の安全性に配慮しながら、
より詳細につめていくことは大切かもしれません。
なぜなら、大切なのは腎臓の形成だけではなく、
脳神経を含めた全身であり、
特に臨床報告で新生児の健康の指標として
世界保健機関(WHO)が行った、
低中所得国のカンガルーケアの効果において挙げられているのが
乳幼児の死亡、低体温症、敗血症です(110)。
従って、その後の広範な健康状態や、命に関わることです。
敗血症は壊死性腸炎とも関連があります。
この壊死性腸炎は早産児に起こりやすい疾患です。
当然、腸炎になるということは
腸の組織が十分に発達していない事も関連しているでしょうから
腸のバリア機能に不全があると想定されます。
そうした場合、
細菌がバリアを超えて内側に存在する免疫機能を惹起させ
炎症反応の原因となったり、
直接的に血液内に侵入する事で敗血症に繋がると考えられます。
しかしながら、
腎臓も含めて、腸や脳の発達に
早産児では問題になるケースがあるわけですが、
そのように組織の異常が「想定される」という事に留まります。
その明確なエビデンスを得るためには
できれば生存した状態での人の
単一細胞種レベルでの解析手法が欠かせません(114-117)。
このような解析手法が非侵襲で
早産児に連続的に適用することができれば、
実際に肺の気管支異形成症や虚血性脳炎などを発症している
即時の治療が必要な早産の新生児は特に
有望と考えられる臍帯血の単核細胞、幹細胞治療において
臨床前の動物実験で確かにこれらの症状は緩和したけど
人のケースでは顕著な結果が
それらの機能を示す「即時的な数値」としては
コントロール群に対して統計的に有意差がないとなった時に(8)、
「では、組織レベルでの解析ではどうか？」
という別のアプローチで臨床結果として評価することができます(114-117)。
この組織的な事を含めたエビデンスを得る事は非常に重要です。
新たな発見があるかもしれないし、
どのような細胞を用量、タイミングを含めて投与するのが
一番、広範に健全な成長を補助できるか？
ということを示すための一つの足掛かりになる可能性もあります。
前述したように
いずれにしてもこのような研究を臨床に適用していくためには
10年規模の時間がかかる可能性があります。
今できることとして重要なのは
早産の新生児に対して、
できるだけすぐに授乳をすることが重要かどうか？
その判断であり、もしそうであるとするならば、
お母さんの心の負担にならない形で
どのようにそれを実現するか？
それを医療スタッフが考える事だと思います。
もちろんその責任を現場のスタッフに丸投げするのではなく
例えば、私のケースで言えば、
この記事をより充実させる事で
様々な職種の医療スタッフに不足しているかもしれない
基礎総合医学的な信頼性のある情報を提供していく事です。
すでにその一部は実現していると信じています。
また、「Human BioMolecular Atlas Program」は
アメリカ合衆国を中心に進められていますが、
この知見は、人の延命など夢のあるテーマだけではなく、
早産児の健康ギャップを埋めるものに
少なくとも私はつながると想定しています。
新生児医療に携わる医療スタッフの方々は大変かもしれないですが、
様々なところでつながっています。
前述したように、
腎臓の機能はネフロン数だけで決まるわけではありません。
ネフロンの中の比較的大きな視点でいれば
糸球体のろ過後の液体を受け取るC字型の腎小体が
通常よりも大きかったり、小さかったりすることで
ろ過機能に異常が出ます。
また、糸球体の毛細血管が上手く形成されない事によって
ろ過量が低下する事も考えられます。
このような異常が、ネフロン単体で見た時に
早産児で生じる可能性があります(118)。
また、より微小な視点では毛細血管から尿細管に通じるまでの
ろ過する複数の層があって、それをポドサイトと呼びますが、
例えば、早産の新生児は上述したように
壊死性腸炎のリスクが高く、
腸には多くの免疫機能が集まっていますから
免疫機能に異常が出やすい状態です。
それによるサイトカインやショックによって
p38-MAPKが高まり、炎症反応を促進させる事がある一方で、
このp38-MAPKがなくなると
免疫応答が弱まり、組織修復が遅れ、
オートファジーの低下なども考えられます。
つまり、p38-MAPKは細胞の基本的な機能に関わっています。
一酸化窒素を含めた血管拡張作用のあるGC-Aが共に欠損していると
腎臓のポドサイトのろ過機能が低下することが確認されています(119)。
一般的にGC-Aは一酸化窒素を介した血管拡張作用に関与し
腎臓のろ過機能に影響を与えていると考えられています。
実際に、高血圧は慢性腎臓病のリスク因子の一つです(120)。
なぜ、そうなるか？
その少なくとも一つの要因は
高血圧になると毛細血管壁に対する機械的ストレスが高くなるからです。
腎臓は毛細血管壁にポドサイトがあり
このような機械的ストレスに対する感受性が高いと考えられます。
従って、ポドサイトは損傷しやすい状態になると考えられます。
それによって腎臓のろ過機能が低下する事が想定されます。
一般的に血管拡張作用のある一酸化窒素は
血圧を適正に調整する機能がありますから
それに関与するGC-Aは重要なはずです。
このGC-Aが欠損し、かつ細胞の再生機能などに関与するp38-MAPKも欠損すると
おそらく免疫系の過剰な反応による炎症よりも
ポドサイトの基本的な細胞の機能、
血管拡張作用低下による機械的ストレスの方が
負の影響が大きくなり、
腎臓の機能に影響を大きく与えてしまうものであると考えました。
これはネフロン単体で見た時のろ過部の微視的な視点に焦点を当てた
循環器学、細胞生物学による腎臓の機能の低下について考えるものです。
少し研究報告の参照に当たって、
内容は腎臓の基礎医学に関する一般的な内容になりましたが、
早産児の腎臓の機能を考えるにあたっては、
ネフロン数も重要ですが、
前述したモデルに基づく
1つ1つのネフロンの構造的な完全性や
それを取り巻く循環器などの条件も重要という事です。
ネフロン形成に関わっているホルモンのうち
胎盤由来のものがあります。
エリスロポエチンやインスリン様成長因子です。
子宮外に出れば、授乳があったとしても
胎盤由来のこのようなホルモンの一部を
十分に体に取り込むことができない可能性があります。
また、早産児は基本的に組織不完全性から
免疫的な作用を含めた炎症性が高まっている状態にあります(121)。
現時点で消化器や皮膚などと共生する微生物が
腎臓の形成に直接的に悪影響を与えているかどうかについての
特定の結果はありませんが、
Alexander Humberg(敬称略)らの総括(121)から
総合的に考えると一つとして敗血症様の症状を含めて
免疫炎症的な作用によって腎臓の組織形成に不全が出る可能性が考えられます。
例えば、染色体21番がトリソミーになるダウン症候群があります。
これはインターフェロン受容体に関わる部分で、
インターフェロンは免疫系と大きく関与する部分であり、
ダウン症候群の人は炎症反応が起きやすいとされています(122)。
従って、広範な免疫抑制作用を持つJAK抑制剤が
下流経路の対策として候補となる事から
ダウン症候群の人に対する臨床試験が行われているところです。
このダウン症候群の人はやはり
遺伝的な病気で、胎児、新生児の時からそうであることから、
腎臓に組織異常、機能障害が出るケースが多いです(123)。
ダウン症候群の人が経験する組織障害は
1つとしてインターフェロンの異常が原因として考えられますから
それと密接に関わる免疫系が影響を与えている可能性があります。
もし、そうであるとするならば、
早産児においても免疫機能と密接に関わる
腸の組織の不全によって生じる壊死性腸炎などによって
早期に、炎症性の免疫形質がインプリントされると
その後の組織形成に影響を及ぼす可能性があります。
上述したように早産児の腎臓形成の一部が
出生後に生じるとするならば、
そのような免疫系の炎症によって一部、
腎臓の組織形成異常が生じている可能性が考えられます。
それはネフロン数だけではなく、
1つ1つのネフロンの構造的完全性に関わるものです。
このような異形成は
ネフロン中の糸球体内部構造や周辺構造だけではなく
尿細管にも及び、異形成が生じます(125,126)。
上述したようにポドサイトの損傷も早産児において想定されますが、
その数を示すバイオマーカーであるmRNAの分析により
在胎期間とポドサイトの数は負の相関があることが示されました(127)。
結果として早産が生じるという事は
早く胎内から外界へ出るという事だけではなく、
胎内にいた時にも様々な子宮内、母体の異常が生じていたという事です。
例えば、妊娠高血圧腎症、羊膜炎、胎盤の不全などが挙げられます。
これによって、胎児に対して酸化ストレスが高まる、
炎症によって腎臓を初め、様々な組織の成長に悪影響がある、
胎盤からの適切なホルモン、内分泌物の異常があるなど
腎臓の成長を妨げるいくつかの要因が生じると想定されます(128-132)。
早産のリスクがある妊娠女性には、
典型的にはグルココルチコイドが処方されます。
その理由は、胎児の肺の成熟を早め、
早産が生じた時に未成熟状態により呼吸困難に陥らないように
呼吸機能を組織形成促進により胎内で高めるためです。
それにより実際に生存が高まったという報告もあります(133)。
しかしながら、一方で、このような免疫抑制剤は
同様に腎臓の成熟も早め(134,135)、
特に妊娠中期から後期にかけて過渡的に増えていく
到達ネフロン数が減少する事が報告されています(136)。
腎臓のろ過機能は毛細血管の外側にいくつかの組織層を作って
それによってろ過し、尿細管へ排出する事ですが、
もともと、腎臓は胎内でおおよそネフロン数が最大値に達する事が
報告されています(参考文献(72) Fig,2 Nephron endowment)。
従って、低い酸素濃度と低い血圧の状態で成長する事が通常であり、
早産によって腎臓が未成熟の状態で外界に出ると
酸素飽和度と血圧が上昇し、
それによって糸球体にかかる機械的なストレスや
酸素ストレス、その他、栄養供給、免疫の状態なども
変わると想定されることから
その後も一定期間、腎臓の成熟があるとすると
その環境は少なくとも最適ではないと考えられます(72)。
実際に新生状態のマウスでは
酸素を補充すると生後のネフロン生成において
悪影響があったことが示されています(137)。
また、Megan R. Sutherland(敬称略)らがFig.3に示すように(72)、
早産の新生児は細菌感染のリスクが高いですから
ゲンタマイシンなどの抗生物質が投与される事もあります。
これが副作用として腎臓に有害であることが示されています(138-140)。
また、早産児で診られる場合がある動脈管開存症に対して
その閉塞を促すためにイブプロフェンが投与されますが、
これも腎臓毒性があります(138-140)。
このような薬剤による腎臓毒性にはSLC22ファミリーである
OAT1が関わっていて、これを抑制することよって
血中の薬剤濃度を上げ、腎臓による代謝を減らし、
薬剤の腎臓毒性を下げる働きがある事が示されています(153)。
腎臓において代謝や体液の調整に欠かせないα-ケトグルタル酸に
有機アニオン輸送体OAT1が結合することによって
腎臓での薬剤排出が促進されますが、
OAT1を抑制する事によって薬剤の腎臓毒性を下げられる可能性があります(153)。
このような薬剤に対して腎臓毒性を如何に減らし
薬効を高められるかというのは一方で非常に重要です。
上述したように早産児の腎臓形成の不全によって
急性症状としてタンパク尿が生じる事が
少なくとも生後1カ月ほど続くことがあります(72)。
また、上述したように急性腎障害を発症する確率も
疫学的に決して低くはないですが、
それだけではなく、その後の長い人生の中で
慢性腎疾患に罹患する確率も高くなります。
腎臓における糸球体の機能と腎臓疾患の発症に関連する
重要な仮説としてブレナー仮説があります。
イギリスの腎臓学者であるバリー・ブレナーによって提唱されました。
その仮説によると
腎臓のネフロン数が少なくなった状態でも
血液から尿へ老廃物を排出するストレスが
人それぞれであまり変わらないとすると
その一定のろ過需要に対して
ネフロン数の不足を補おうとするシステムが働くというものです。
存在する糸球体や尿細管が肥大する事もあるということです(141)。
しかしながら、それで補えない部分においては
腎臓のフィルタリング率が高まるため
糸球体内のポドサイトに長期的に強い負荷がかかり
慢性的な炎症や線維化などの病態に進行する可能性がある
とされています。
また、低体重児は大人に成長した時の
肥満、糖尿病、高血圧症のリスクを上げるという
疫学結果があります(142,143)。
これらは腎臓の機能を低下させるリスク因子で
少ないネフロン数の負担をより増加させてしまいます(144)。
また、逆に糸球体に負荷がかかる事によって
組織の炎症や線維化などによって
糸球体のフィルタリング効率の低下から生じる
高血圧症も考えられるので(145)、
特に、ネフロン数が少ない、
あるいはネフロンに異形成がある低体重児においては
その後の腎臓機能の定期的な管理と
生活習慣にも関わる肥満、糖尿病、高血圧の管理も重要になります。
これらが併存すると負の循環につながる恐れがあるからです。
実際に疫学的に低体重児が慢性腎疾患のリスクが高まるか？
それについて全国的な研究が様々な国で行われています。
例えば、
ノルウェー、フィンランド、日本、
アメリカ、オーストラリア、スウェーデン
これらなどです(145-152)。
1.7倍から最大で4倍リスクが高まると言われています。
世界保健機関は慢性腎疾患に対して
生涯にわたる予防的な処置の重要性を謳っていますが、
早産児においては、
冒頭で述べた様に妊娠満期を迎えられるような
妊娠管理手法がいくつか存在します。
それは根本的な対策になります。
また、早産児に対する出生後
できるだけ早期の授乳の効果がどのように影響を与えるか？
それについての臨床研究も必要です。
将来的には幹細胞による医療介入も考えられます。
また、腎臓の疾患に対する効果的薬剤開発なども挙げられます。
WHOの提唱の通り、予防的な処置として
肥満、高血圧、糖尿病などにならないような
健康的な日常生活も重要になると考えられます。
(参考文献リンク)
上述したように
早産の子どもで脳の発達機能の遅れ、知能の遅れが
生じることがあります。
おそらく生成系AIや
囲碁、将棋などから派生し
より特定機能に特化した多様な人工知能が今後発展すると
それを使いこなす優秀な子どもは
ますます能力が上がっていく可能性もあるため、
教育格差を小さくするという事は
基本的に難しい可能性があります。
一方で、
Hanna Dumont(敬称略)らは教育的な平等性のための
個別学習の重要性について総括されています(258)。
この総括論文で定義される「平等性」とは
社会参加においての基本的な能力と
それぞれの人にとって意味のある人生を送る事
とされています(258)。
例えば、人の走る能力が
ロケットには最大速度では到底かなわないように
ある特定の領域では人の能力を人工知能がはるかに凌駕します。
すでにそのような能力超越は産業革命以降、
計算機、それを拡張したコンピューターを初め
段階的に、発展的に継続的に起こっています。
人工知能によってまたその範囲が広がることになります。
そうした中で「意味のある事」とは
人工知能ではなく、人、それぞれ個人が決める価値です。
様々なテクノロジーと共存する中で
人にとって、あるいはそれぞれの
お子さん、学生さんにとって価値のある事は何なのか？
そういったことを成人後も含めて
模索し続けるための基礎としての教育もある
という風に捉えることもできます。
教育は医療の情報とは少し遠い学域になりますが、
子どもの継続的な脳の発達において
教育は密接に関連しています。
この記事のビジョンとしては
その子どもの一生を見据えた時のより良い医療の為の
包括的な情報を提供するということにあるので
高校までの12年間、あるいは高等教育までの
継続的な教育の在り方を考える事は
アウトライン(骨子)に並行したものになります。
教育に関しては2015年から5年間
医療と同じようにブログ記事を書いてきた経歴があります。
その中で想像以上に教育の難しさを感じています。
Hanna Dumont(敬称略)らは総括の中で
生徒が学ぶ内容に対して
◎過去の知識
◎自分の心の状態
これらと共鳴(コヒーレント)な状態を築くことによって
内容を理解すると記されています(258,259)。
つまり、教育者として自分が生徒に教える際には
その生徒の知識と心の状態を理解する必要があります。
心の状態というのは
その現場でのエンゲージメント(没頭、集中)とも言えます。
「理解できる事の喜び」
「成長できている事の喜び」
「先生が信頼できる安心感」
「希望の進路に沿っている一貫性」
、、、
様々な要因があると思います。
自分の目標、家族、先生に対する
コミットメント(約束、献身)という事も重要な因子です。
教育学では自己調整学習という概念があります。
「生徒が自ら進んで勉強する」ということが
如何に重要かということが主要な内容の一つです。
生徒の心、知識、経験、学習内容、勉強法
先生(学校、塾)、家族との関係性など
様々な要因が共鳴(コヒーレンシー)することで
仮に知能の遅れなど一定の困難があったとしても
効果的な学力の向上が見込まれると想定されます。
私は過去、ブログで主に勉強法の記事を書いていましたが、
言葉だけでは伝わらない部分があったという事です。
上述した生徒との共鳴の因子を多く持つためには
現場で一人一人と向き合う必要性がありました。
教育のマンツーマン性をより精緻に高めていくためには
多くの場合、教える側のリソース(資源)が不足します。
それを補うためには一部の優秀な学校で行われているように
「生徒同士の教えあい」が大切です。
それによって教える側の資源が顕著に増えるだけではなく、
生徒同士の一体感や教える側のより深い理解につながります。
そういった面では教えあいの文化は正のスパイラルといえます。
Hanna Dumont(敬称略)らは総括の中で(258)、
生徒の学力に応じたクラス分けに一定の反論を展開しています。
様々な学力の学生さんが混在する場合には、
先生1人ですべての学生をカバーするのではなく、
生徒同士教えあいも含めて、能力を補い合うという事で
高いレベルで平均化される可能性があります。
今までの経験からすると勉強には
「共通に当てはまる方法」があると考えています。
例えば、
現時点の私の知的能力、実務的な能力があります。
今まで「方法論」を非常に重視してきたので、
その方法、手順は言葉にして伝える事ができます。
それによってある程度、
私の知的能力を他の人が吸収することができると考えています。
知的能力に遅れがある学生さんに対して
どのような方法論がありうるか？
Hanna Dumont(敬称略)らの総括で示されたように(258)
既存の知識レベルというのがあって
それと統合して理解するプロセスがあります。
従って、
当然、その知的能力に応じた内容にする必要があります。
クラスの生徒の能力に差がある場合には
先生がどのような授業方式にするか知恵を絞る必要があります。
前述した勉強の方法論について
Hanna Dumont(敬称略)らは
さらに重要な事を挙げられています(258)。
学習は非常に活性なプロセスで行われるという事です。
また、人通しのコミュニケーションも重要である。
このように言われています(258,260-262)。
これは言い換えると
「出力重視の勉強」ともいえます。
勉強は文字、絵、図、数字をベースとして行われる事も多いですが、
◎書く
◎描く
◎まとめる
◎要約する
◎想像(創造)する
◎話す
◎問題を解く
◎考える
◎関連付ける
◎体系化する
◎抽象化する
◎具体化する
◎スケールを変える(微視、巨視)
これらに代表されるような
アウトプットベースが学習において重要であるという事です。
仮に1000ページある教材の内容から
入学試験の問題が出題されるとします。
そうした場合、教材だけを1000ページひたすら読むのは
効率的な勉強とはいえません。
途中でやる気が下がり、苦痛になるかもしれません。
その場合は、その教材の内容から出題された
具体的な問題を解くことが大切です。
問題を解くことによって試験の感覚を掴むことができます。
高等教育の一般的な勉強でも
勉強した内容や理解した内容を
具体的に文章、絵、図にし、
それを知り合いに発表する事はいいかもしれません。
それによって頭の中だけで考えるよりも、
ただ、文章を精読するよりも、
より多く、精緻な知的情報を生み出すことができます。
これは学習へのエンゲージメントを高める効果もあります。
実際に教育現場では
先生や他の生徒との勉強内容に対する議論があることで
学習が促進され、勉強へのやる気も高まっていきます。
知的能力に遅れがある人は
「わからなくても気を使ってわかるふりをする」
ということもあるかもしれません。
従って、その生徒が能動的に正直に
ちゃんと質問できる環境、信頼関係を構築する事が重要になります。
そのためには前述したように
教える側の十分なリソースをどう確保するか？
それを考える必要があります。
しかしながら、
何度も同じ質問をすることは遠慮が伴います。
ただ、何度も言葉を変えてそれをしないと
真の理解にたどり着かないことがあります。
そうした時にはツールとして
検索エンジンや生成系AIを使う事がよいかもしれません。
生成系AIなら何度質問しても嫌悪感を持たれる事はありません。
このような観点から
教育における教える側のリソースとして
検索エンジンや人工知能も含まれると想定されます。
勉強というのは「正のスパイラル」なので
どうしても格差が広がる傾向にあります。
理解できると、学力があがると、成功体験があると
勉強そのものに積極的になるからです。
Hanna Dumont(敬称略)らの「平等性」の定義において
「基本的な能力」というのがあります。
その水準までとの乖離は個人差が大きくあると思います。
その差異が大きな知能に遅れがある子どもにおいても
その基本的な能力に到達するまでの
正のパスを仮に遅くてもしっかり通れるように
支援、サポートすることが大切になります。
(参考文献リンク)
p53遺伝子は下述するような様々な細胞内の機能において
重要な役割を果たします。
このp53遺伝子にコード化されたタンパク質が
細胞の核内に移動し、様々な遺伝子に働きかけるからです。
このp53遺伝子が妊娠課程、胎児にどのように影響を与えているか？
これについてはまだ十分に明らかになっていませんが、
この章では一般的な機能と病理を参考にし、
部分的に早産児のケースに適用して考察いたします。
--
p53遺伝子は癌抑制遺伝子として知られますが、
子宮内においてイオン化放射などのダメージを受けた時に
p53は胎児の成長異常のリスクを減らす役割がある
可能性があるとマウスの結果から推測されています(228,229)。
ゼブラフィッシュの研究ではp53は
◎リボソームRNA合成(230)
◎DNA合成(231)
◎腸の発達(232)
◎神経の発達(233)
これらにおいて機能喪失と比較する事によって
p53の機能がこれらにおいて重要な役割を果たしていることが
示されています。
p53の細胞内での機能は多彩です
◎損傷時の細胞サイクル停止によるDNAの修復(230)
◎細胞周期の調節、老化による異常増殖の防止(233)
◎修復不可能で異常な時のプログラム細胞死
◎血管新生の調整(234)
◎多くの遺伝子の転写の制御によるメンテナンス
◎抗酸化物質の調整(231)
◎免疫応答の制御
◎タンパク質の調整、オートファジー(239)
◎代謝機能の調整(解糖)、リモデリング(237,238)
◎細胞の移動性の制御(232)
◎細胞の分化(235)
◎骨のリモデリング(236)
少なくともこれらが挙げられています。
当然、p53が正常である事は必要条件なのですが、
例えば、上述する壊死性腸炎や
早産によって脳の損傷がみられる場合(240)、
それらの不全である組織の中の細胞のp53の機能がどうなっているか？
それについて調べる事は付加的に意味があります。
なぜなら、もしp53に異常があれば、
正常なp53をコード化したmRNA, DNA
あるいはp53タンパク質そのものを
ナノ粒子などによって送達させる事によって
組織の健全な成長を促すことができる可能性があるからです。
p53は機能が多彩なので、そこに不全がある時には
ある程度、広範に作用する可能性があります。
但し、p53は脳の損傷(240)関しては特に注意が必要です(227)。
また、強く損傷している場合も同様です(227)。
逆にp53の機能を「一時的に」抑える事で
損傷の予防や管理に繋がる事もあるとされています(241-243)。
長期的に健全な細胞の機能としてはp53は必要ですが、
短期的にみれば、どのように機能不全になっているかによって
p53を亢進させるか、抑制させるかの判断が
変わってくるということです。
(参考文献リンク)
腸には虫垂と呼ばれる部位がありますが、
この虫垂は扁桃腺のように免疫細胞が集まっていると同時に、
虫垂は腸内細菌のバランスを保つ上で重要です。
元々昔は衛生状態があまりよくなかったわけですから
その適応の為、進化の過程で、
この虫垂は腸内細菌の保護作用を獲得し、
免疫系や、腸内細菌叢の
バランスがとられていたという解釈もあります(186)。
近年の衛生環境の改善は乳幼時期に命を落とす人を
劇的に減少させたという観点では最大級の偉業だと考えられますが、
一方で、虫垂という今まで衛生環境に対して
適応してきた消化器の部位のバランスを崩しやすくなった
という事はあるようです。
実際に虫垂炎(盲腸)になると外科的に切除する事が行われます。
この虫垂炎を放置すると、現代の発達した医療をもっても
命に関わる事態になるので、外科的に切除する必要があります。
その理由は消化器内で炎症や感染が広がることで
細菌が循環器の中に入る敗血症のリスクが非常に高まるからです。
このように消化器、その中で腸の組織を守る事は
人の命を支える上で非常に重要な事です。
一方で、
分娩前後でお子さんが経験する事は
酸素飽和度の変化や血圧の変化など循環器に関わる事、
もう1つは消化器に関わる事です。
胎内では臍帯血を通して生命を繋いでいましたが、
分娩後は自立的に命を繋いでいく必要があるため、
口腔からの栄養摂取が必要になります。
主に授乳に依ります。
その時には消化器を使う必要がありますが、
早産の子どもは腸の組織が十分に発達していない場合もあり、
David J. Hackam(敬称略)らがFig.1に示すように(187)、
細菌などを含めて様々な物質が免疫細胞が豊富にある領域や
循環器の中に入るリスクが高まるため
非常に危険な状態になります。
これを壊死性腸炎と呼び、
早産を初め、未成熟な子どもが命を落とす
一番の原因になっていると言われています(187)。
世界の乳幼児死亡率は
国や地域によって違いはありますが、
おおよそ3%～3.2%と言われています。
壊死性腸炎の発症率が7%であり(188,189)、
発症の時期などを勘案すると(190)、
そのうちの25%よりも高い割合で命を落とすので
おおよそ壊死性腸炎で亡くなる子どもは2%前後だと想定されます。
全体で3%ですから
壊死性腸炎で亡くなる子どもは2/3(67%)という事になります。
従って、
乳幼児の死亡率を下げるためには
壊死性腸炎の病理を理解し、
予防、治療、管理のレベルを上げていく事が非常に重要になります。
壊死性腸炎に対して、薬物など特定の作用を持つ治療は
まだ、存在していないと言われています(191)。
基本的には壊死性腸炎になっている時には
炎症や組織の壊死によって局所虚血になっている場合もあります。
腸は体全体で考えても大きな組織なので、
その腸の血液循環が炎症による血栓や血管収縮などによって滞ると、
全身の血液循環にも悪影響を及ぼすおそれがあります。
血液は酸素供給や代謝においても重要であり、
脳を初め様々な臓器、組織への影響を考えると、
局所虚血を速やかに解消する必要があります。
そのためには腸を休ませることが重要です。
経口による摂食を停止して、
鼻腔栄養チューブによって胃に直接栄養を届け、
胃の圧力を低下させます。
静脈内輸液や循環作動薬などを用いて
虚血を解消するために血流を促します。
また、腸内の組織が壊死しているという事は
通常は粘膜に存在する細菌が免疫細胞が集まる
腸のパイエル板や血管内へ侵入しやすくなっており、
炎症の原因や敗血症につながるおそれもあることから
腸内微生物に広範囲に作用する
抗生物質が投与されるケースもあります(192)。
それでも症状が進行する場合には
◎壊死している腸を切除
◎腸管の修復
◎腸管の一時的なバイパス手術
◎腹腔の排膿
これらなどの外科的なアプローチが取られます(193)。
そもそも
早産の子どもでなぜ壊死性腸炎が起こりやすいのか？
それを考える事は病理を考える一つの視点となります。
David W. Rittenhouseが参考文献(194)のFig.3に示す
胃腸の発達ステージがあります。
これを見ると明らかに
少なくとも形状としての成熟の速さでいうと
胃が一番速く、次に大腸で、その次が小腸になります。
実際に壊死性腸炎は小腸で生じ(187)、
そこから大腸の一部である結腸や直腸に拡大する事があるようです。
小腸の発達で気になるのが、
参考文献(194)のFig.3で示されるように
大腸の場合はおおよそ大人になって成熟する形が出来上がっています。
しかし、小腸に関しては長さも当然足りないのですが、
それに応じてまっすぐな部分も多く
位置もまだ定まっていません。
身体の大きさに合わせて、
その組織が比例して大きくなっていくとした場合に比べて
小腸のように複雑に入り組んだ形で
収納しながら成長していく場合では
細胞の増加曲線は大きく異なることが推測されます。
また、腸はひだがあって、表面積を多くとる性質があります。
つまり、
腸管そのものを長くし
ひだ構造の底にあたる腺窩(Crypt)なども含めた
腸管の表面積を大きくとり、
消化効率を上げる必要もあります。
その発育の速度は少なくとも小腸に関しては
空間的かつ組織学的な事も含めると
大腸や胃に比べて急速であると推定されます。
また、David J. Hackam(敬称略)らが参考文献(187)Fig.1で示すように
壊死性腸炎が生じる場所はひだ構造の底にあたる腺窩(Crypt)の部分です。
一方、Lauren C. Frazer(敬称略)らが
参考文献(195)Fig.1に示すように
腺窩(Crypt)の底の部分にはPaneth細胞と呼ばれる
特殊な免疫細胞が多く存在します。
この細胞の機能は
◎抗菌ペプチドや抗微生物物質を分泌し、病原体や細菌の増殖を抑える
◎消化酵素を病原体から保護し、消化機能を維持する
◎幹細胞の活性化を促進する(196)
◎腸の修復を助ける(196)
◎免疫機能を調整する(197)
このような腸の健康において非常にPaneth細胞は重要ですが、
Fardou H. Heida(敬称略)らの研究によると
このような機能としての適格性を持つPaneth細胞は
在胎期間29週以降に増えるとされています(198)。
もともと、早産の子どもにおいて
壊死性腸炎に対するPaneth細胞の重要性は
仮説が立てられていました(199-200)。
それを一部、立証する形となっています(198)。
壊死性腸炎が在胎期間29-33週の早産の子どもにおいて
疫学的にピークであるという事も関連しています(201)。
このPaneth細胞の成熟は
◎IL-22受容体信号(202)
◎Mist1発現(203)
これらなどが関連するとされています。
実際にはPaneth細胞の成熟は新生児から離乳期でも
エピジェネティックな改変によって続くと言われています(204)。
また、幹細胞からPaneth細胞への分化も必要です。
小腸の腸管はどんどん長くなっていきますから、
それに伴い腺窩(Crypt)を含むひだ構造も出来上がります。
その時にPaneth細胞も含めてバランスの取れた
組織として完全性の高い形成が必要なわけですが、
早産で生まれて、Paneth細胞が未成熟な状態が多く、
現状存在する小腸の腸管において、
壊死性腸炎が生じているのであれば、
上述したPaneth細胞の成熟を促す信号や遺伝子に働きかける事は
薬物治療としてのアプローチになるかもしれません。
すなわち、上述した
◎IL-22受容体信号(202)
◎Mist1発現(203)
これらに働きかけることです。
腎臓の場合は、胎内でネフロン数が決定するという事があって
体外での環境に組織成長が合わない部分もありますが、
腸に関しては最終的には小腸に関しては7mになり(205)、
ひだをまっすぐに伸ばすとその6倍とも言われます。
このような大きな組織がすぐにできあがるわけではないですから
腸管、その中の腸の細胞は生後もどんどん成長するので
壊死性腸炎などが生じたときには
腸を休ませながら、Paneth細胞など特に重要な細胞の
成熟を促して、腸の完全性を上げながら、
急性期を過ぎたら、その後の継続的な健全な
主に小腸の成長をどのように実現させるか？
これについて考える事になると思います。
ここからが一つ重要な考察になります。
Lauren C. Frazer(敬称略)がFig.1に示すように(195)、
妊娠初期では腸管全体とその微細構造であるひだが
同時に形成されると考えられますが、
その時に絨毛(villi)と腺窩(Crypt)ができずに
短い未熟な絨毛のみとなります。
それがやがて妊娠中期、後期、新生児、離乳期、、、
このように成長していくと
おおよそ妊娠後期の時にはひだ構造として
成熟した形で腸管が形成されると考えられますが(195)、
在胎期間29週当たりでPaneth細胞に対して
具体的に何が起こっているのか？
それについて考える事が非常に重要です。
言い換えれば、
Fardou H. Heida(敬称略)らの報告によると
この時期を境にPaneth細胞の機能が
過渡的に高まっていくわけですから(198)、
この29週以降の胎内において
母親の臍帯血の成分の中での何らかの物質が
Paneth細胞の機能に働きかけているはずです。
そこからPaneth細胞は(継続的に)成熟した形になるわけですから、
おそらく「遺伝子的な制御」が生じていると仮説を立てました。
これが起こっているか？そうではないか？
一定の議論の余地があると考えています。
壊死性腸炎で命を落とすお子さんが25%だとすると
75%の子どもは一命をとりとめて成長していくわけですし、
壊死性腸炎とは診断されないものの
腸に炎症を抱えて成長するお子さんもいるかもしれません。
成長期の子どもの疾患を考えるうえで
その後の長い人生、全体を配慮する事は非常に重要です。
それは小児がんに限らずサバイバーシップと言えます。
人の疾患は腸から始まると言われる医師もいるくらい
腸は非常に重要な器官であります。
その腸に異常が出るとするならば、
多くの免疫細胞が集まるところであるので、
免疫系の成長、成熟にも影響を与える可能性があります。
また、免疫系の作用を含めた循環器の炎症による
全身の血流に影響を与えるのであれば、
血液は酸素の供給において重要なので、
その酸素に敏感な脳への影響も懸念されます。
実際に外科的な手術が必要なほど重症の壊死性腸炎にかかった
早産児は脳の灰白質、白質への悪影響が大きくなるとされています(206)。
より具体的には白質の障害の方が灰白質よりも5倍程度大きくなっています(206)。
これはなぜなのか？
酸素の消費量自体は神経細胞が集まる灰白質の方が3-4倍高い
という報告もあります(207,208)。
この観点で考えると酸素不足に対する脆弱性は
神経細胞が集まる灰白質の方が高いので
もっと多様で決定的に脳の連結性に影響を与える要因が
あるということです。
白質の障害とは
fMRIで観測される液体の異方性が小さくなり、
軸索などの神経線維に対するいずれの方向の流速が早くなることなので
基本的に神経のつながりが疎になっている事だと考えられます(209)。
これに関してTerrie E. Inder(敬称略)らは
早産児の脳障害の臨床的結果の総括の中で
白質に存在する髄鞘の生成を促す
乏突起膠細胞の未成熟な状態の細胞が酸化などのストレスに
非常に脆弱なため、影響を強く受けるとされています(240)。
これが白質の傷害の一つの原因であると考えられます。
壊死性腸炎になった時には循環器の酸素濃度の他に
免疫系の炎症もあります。
腸の他に免疫細胞が集まっているのは
肺と皮膚です。
特に肺は腸で炎症が起きた際に生じた炎症性サイトカインが
循環器を通じて腸から肺に到達して、
肺の炎症に繋がる事が考えられます(210)。
上述したように壊死性腸炎で一命をとりとめたお子さんの
その後のウェルビーイングの実現のためには
そのサバイバーシップについて考える必要があります。
重要な一つの要素は後遺症、合併症を如何になくすかです。
しかしながら、現実問題として
壊死性腸炎に罹患して命を繋ぎ止めた子供の
最も大きく、かつ長期的な合併症は上述した重篤な脳障害であり、
具体的には神経細胞の基本的な活動である
神経細胞同士の電子信号のネットワークの効率性を決める
軸索の外側の絶縁膜である髄鞘(ミエリン)の喪失、
それによって認知障害が生じます。
これは同じ早産でも壊死性腸炎に罹患した人の方が
このような認知機能低下を含めた脳障害の程度が重篤である
ということが示されています(211-214)。
実際に白質の方が脳障害が大きくなっており、
髄鞘は神経線維の周りの絶縁膜であり
この神経線維は白質に多く存在する事から、
白質の脳障害に伴って、髄鞘が喪失していると考えられます。
この髄鞘は乏突起膠細胞によって産生されますが、
この乏突起膠細胞は炎症時には動物において早産児の白質損傷に
類似させた条件では自身の分化を抑止すると
いわれています(215)。
壊死性腸炎に罹った後、主に白質を含む脳に損傷が生じる場合、
免疫細胞であるTリンパ球を介した損傷である
という報告もあります(211)。
Qinjie Zhou(敬称略)らの壊死性腸炎に誘発された脳障害の報告では、
CD4+T細胞がインターフェロン-γを放出する事によって
脳障害を引き起こすことを
マウスのケースと人のiPS細胞のオルガノイドで示しています(211)。
このインターフェロン-γは炎症性サイトカインなので(216)、
白質に作用した場合、髄鞘を産生する乏突起膠細胞の
分化抑制に寄与している可能性があります。
それによって髄鞘の欠乏という結果を招いているかもしれません。
従って、
壊死性腸炎に対する白質を中心とした脳障害を軽減するためには
CD4+T細胞の活性を抑えるか、インターフェロン-γを抑制するか
ということが提案されています(211)。
David J. Hackam(敬称略)らによれば、
壊死性腸炎に発達するためには腸の上皮組織のひだの底、
腺窩の部分のTLR4の活性化が必要であるとされています(187)。
このTLR4は病原体に特徴的な分子を認識するToll様受容体の1つで
グラム陰性の細菌やグラム陽性の細菌の表面にある
ウィルス性タンパク質、多糖に結合性を持つとされています(217)。
卵が先か、鶏が先かという議論ですが、
この壊死性腸炎の一つの病理とされるTLR4の過剰発現が
細菌の暴露によって生じるのか？
それとももともと組織不全の乳幼児に多く発現されているのか？
それについては現時点では不明のままです。
TLR4についての病理についてはまた詳しく調査しますが、
この章で一つ問題にしているのは壊死性腸炎の合併症としての脳障害です。
腸で特異的に獲得した炎症性を持つT細胞が
循環器を通して脳に到達し、傷害させているので
腸の組織障害、細菌の組織内侵入によって
どのように免疫系が発達したのか？
新生児の免疫系の特徴を踏まえた上で(218)、
具体的に考えていくことが重要です。
ここではB細胞ではなく、CD4+T細胞に焦点を当てます。
壊死性腸炎では細菌の組織内侵入によりリボ多糖などのアクセスが
生じると想定されます。
その時に
そのリボ多糖を抗原として認識した樹状細胞と結合して
CD4+T細胞が活性化される場合と、
直接、TLR4受容体を介してCD4+T細胞がリボ多糖を認識する
場合があります(参考文献(219) Fig.1)。
このようなリポ多糖に対しては
Hong-Gyun Lee(敬称略)らがFig.2で示すように(219)、
エフェクター分子としてはIFN-γを放出する事が知られています。
子どものケースで多いナイーブ形質(218)については
リボ多糖のケースは示されていませんが、
基本的にIFN-γに対応する自己免疫疾患様の
炎症性を持つ形質を発現するとされています(219)。
従って、
壊死性腸炎によって腸の組織内に侵入した
細菌の表面にある物質であるリボ多糖
が新生児の免疫細胞に接触した時に
そのうちのCD4+T細胞が炎症性の形質を持ち、
脳神経に到達し、IFN-γを出して、脳障害の原因になる
という事は一連のつながりを持ちます。
また、Miles P. Davenport(敬称略)らがFig.1で示すように(218)、
子どもの頃の免疫系の発達は
基本的には抗原やメモリ機能ではなく、
免疫チャレンジがあった時には
基本的には炎症性、エフェクター機能が高まりやすいとされています。
これは仮説の域はでませんが、
SARS-CoV-2に感染した時に
子どもの抗体が交差性が高かったことと、
参考文献(220)Fig.4で示されるように
感染した時のT細胞の反応性が大人に比べて高かったことは
免疫的なチャレンジがあった時に
広範に炎症性、エフェクター性が生じる
特徴が現れている証拠ではないか？と考えました。
Miles P. Davenport(敬称略)らがFig.1に示す
免疫的な特徴を参照すると(218)、
このような炎症性、エフェクター性の特徴は
在胎期間を含めて若い方が顕著に出る傾向にあります。
従って、壊死性腸炎の子どもが
細菌による強い免疫的なチャレンジがあった時に
T細胞も含めて、炎症性、エフェクター性が生じやすい
という事はあるかもしれません。
これはリボ多糖がインターフェロンγの産生とつながりやすい
という事と並行して炎症性形質という観点で考えられる事です。
また、子どもの頃に多いナイーブT細胞は
感染のような免疫的な刺激があると
その後、短期間、長期間と時間経過に関わらず、
非対称の細胞分裂、細胞分化を生じると言われています(221-225)。
実際に、ナイーブCD4+T細胞が
どのような細菌、ウィルスに対して刺激を受けた時に
どの形質を獲得する傾向にあるかという事が示されています。
(参考文献(226) Fig.2)
従って、自己免疫疾患様の炎症性形質を持つCD4+T細胞は
そのお子さんの循環器に長い間存在する可能性があります。
少なくともある特定の細菌のリボ多糖が
免疫細胞が集まるパイエル板を含めた濾胞領域に到達し
T細胞に限らず、樹状細胞、B細胞などに強く働きかけた場合、
その抗原に対する自己免疫疾患様の症状は
継続的に続く可能性があります。
これについては現在、エビデンスはなく仮説になります。
上述したように壊死性腸炎の病理の一つに
トール様受容体4(TLR4)の活性化があります。
これは腸に侵入した細菌の表面にあるリポ多糖を認識する
上で重要な役割を果たす受容体です(491,492)。
このTLR4が活性化する事で
◎アポトーシス(細胞死)(493-495)
◎オートファジー(496,497)
◎ネクロプトーシス(細胞死)(498)
◎回復の不全(499,500)
◎細胞増幅の減少(501)
これらが生じる事で腸細胞が壊死します。
また、血管の健全な形成において重要な1酸化窒素を生み出す
合成酵素(nitric oxide synthase)も減少します(502)。
炎症性サイトカインも引き寄せます(503)。
このTLR4がなぜ活性化するか？
仮に細菌のリポ多糖との結合機会の上昇によって生じていて
かつ、ひだの底の部分である腺窩の部分のPeneth細胞を含む
細胞群のTLR4との結合によって腺窩の細胞が壊死する
という事が主要な病理であるとします。
(参考文献(187) Fig.1より)
その病理に基づいて、
凸部である絨毛では少なく、
主に凹部の腺窩から細菌が内部に侵入する事で
免疫系と細菌の相互作用の増加、
血液中への浸入する事で炎症を起こし、
さらに、
TLR4の信号が亢進されることで
上皮の組織が壊死するとします。
そうした場合、壊死性腸炎に進行する段階で
細菌群がひだの底の部分である腺窩に多く侵入し、
粘膜層を超えて腸の上皮細胞に多くアクセスする必要があります。
従って、
◎腸組織の(全体の)形状
◎粘膜層の構成、厚さ
これらを考える事が重要になります。
例えば、組織でいうと
Lauren C. Frazer(敬称略)らがFig.1で示すように
絨毛と腺窩の組織形成が胎児と満期の新生児では
大きく異なる事が示されています(195)。
胎児の腸では、
繊毛の長さが短く、太く、腺窩の形成が不十分で
ひだの底、腺窩に細菌がアクセスしやすい構造になっています。
従って、
早産児が胎児と満期産児の間の
腸の組織の形状、特徴を持つとすると
同様に細菌がひだの底の部分にアクセスしやすいような
腸の組織構造になっている事が推定されます。
この事が主に細菌の侵入経路として
体に害を及ぼしやすいかもしれない腺窩のTLR4信号の活性化
言い換えれば、
細菌のリポ多糖と腺窩の腸細胞のTLR4の結合数の増加の
潜在的な理由である可能性があります。
また、粘膜の層厚も関係している可能性があります。
つまり、粘膜の層厚が薄ければ、
細菌は腸の上皮細胞にアクセスしやすくなります。
一方で、
このTLR4はもともと腸に害を及ぼす存在ではなく
腸の上皮組織の健全な組織形成の上で
重要な役割を担っています(504-506)。
未成熟の腸では小腸の粘膜内に発現されている
TLR4のレベルは満期の新生児の腸よりも
高いとされています(507,508)。
従って、TLR4の発現自体が問題ではなく、
それが多くの細菌と結合し、継続的に、過剰に働くことで
元々の機能である組織形成に異常が生じ
逆に周りの細胞の細胞死につながるということです(509)。
早産の子どもに観られるような未成熟の腸では
TLR4の発現レベルが組織の成長のために
あるいはもともと子宮内に存在する時期なので
その子宮内の環境に合わせて
高まっている中で多くの細菌のアクセスがあると
よりTLR4の信号が亢進されやすいという事は考えられます。
従って、
◎腸の組織の形状
◎粘膜の状態
◎TLR4の発現量
これらが並列して影響を与えている可能性があります。
//壊死性腸炎の臨床的情報//
この節では、Josef Neu(敬称略)らの
壊死性腸炎の臨床に関する総括(251)を詳細に参照、引用し
付加的な調査、考察を加えて
読者の方と情報共有いたします。
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臨床現場の方は壊死性腸炎は撲滅することが
最も難しい疾患の一つであると考えられています(251,252)。
十分な経験、情報がない中での仮説です。
例えば、
新型コロナウィルス感染症で重症になった方は
重度の呼吸器障害がでます。
より具体的には肺の機能が著しく低下します。
CT画像で肺が白く映るのは組織が硬化している証拠です。
それによって酸素をうまく取り込めなくなるので、
酸素飽和度が減少します。
酸素濃度が減少すると真っ先に影響を受けるのは脳です。
従って、脳を守るため、あるいは全身の組織を守るために
酸素飽和度を許容範囲まで上昇させる必要があります。
その時に装着されるのが
体外式膜型人工肺(ECMO：エクモ)です。
体外に血液循環回路を作ることで
人工的に肺の機能を体外に設け、
それによって患者さんの血液中の酸素濃度を確保するとともに
肺の機能を休ませる効果があります。
上述したように壊死性腸炎でも腸の機能を休ませるために
消化の負担を直接的に胃に特別な栄養素を届ける事で
著しく減らし、小腸、大腸の機能を休ませます。
このように肺や腸に著しく損傷がある場合
その機能を人工的に休ませる処置を取るのが一般的です。
なぜなら、呼吸器や消化器は
日常、生活する中で継続的に頻繁に使用するものだからです。
そこの機能が不全であり、著しく機能低下していると
人工的にその機能を置換、補う必要が出てきます。
それで自己回復するのを待つ対策を取ります。
壊死性腸炎の治療は肺のECMOの治療に
基本的なコンセプトとしては一定の類似性を見出せます。
この章の冒頭で述べた様に根絶が難しいのは
早産の子どもは腸の組織が未発達で出てくるわけですから
それで消化器を使うと当然、負担、不具合が生じるからである
と仮説を立てています。
David J. Hackam(敬称略)らが(187)
Josef Neu(敬称略)の総括(251)を引用する中で述べているように
母乳ではない乳児用調製粉乳などを投与した後に
壊死性腸炎が生じることが多いとされています。
その時には腸が膨張し、摂食が難しくなることがあります。
Wontae Kim(敬称略)らが図で示すように(252)、
子どもの腸は黄緑色に変色し、膨張しています。
壊死性腸炎では腸管の組織不全が生じている状況なので
消化器系から入る空気や水の流れ、バリア機能に影響が出ている
事が考えられ、それにより水腫や気腫が
腸管内、腸管外にできる事で
腹部が著しく膨満する症状を呈すると考えられます。
黄緑色になるのは胆道の閉塞、流れの悪さが関わっている可能性があります。
なぜなら組織が黄緑色に変色する根本的な原因は
通常は胆汁の色素に関連しているからです。
おそらく早産なども含めて
腸の組織が十分に発達していない子供が
分娩後に確実にスクリーニングされていないという現状はあると思います。
そうした中で、腸の組織が未発達な子どもに
授乳だけではなく乳児用調製粉乳を与えて、
結果として壊死性腸炎が生じるという事があると推定しています。
早産で腸の組織が不全で出てくるお子さんがいる以上、
そのスクリーニングをしない限りにおいては
壊死性腸炎の撲滅は難しいだろうということです。
逆に言えば、
スクリーニングをすれば、
少なくとも消化器に不全がある早産児にとって
リスクの高い乳児用調製粉乳などの摂食をしないように
事前に予防することが可能です。
現時点ではそのように仮説を立てています。
超早産を含めて低出生体重の子どもの生存率は高まっていますが、
壊死性腸炎の罹患率、それによって命を落とす子供の割合は
変わっていないとされています(251)。
上述したように壊死性腸炎は腸と離れた脳に影響を与えます。
壊死性腸炎から回復したとしても
そのうち25%の子どもが小頭症、神経発達遅延が生じます。
これは胃腸に対する問題よりも深刻です(252)。
前述したように壊死性腸炎においては
消化器の負担を減らす目的で
胃にチューブで栄養を送ったり、静脈に栄養を送る処置をします。
そうすると感染症のリスクが高まり、
入院期間が長期化するリスクが上がります(253)。
実際に腸に影響のない早産児に対して
外科的な処置が必要な場合
平均して2か月程度長く入院しており、
そうではなくても20日延びます(251)。
壊死性腸炎で免疫機能が乱れている中で
感染症のリスクが高まる事への付加的な免疫的な影響も注意に値します。
壊死性腸炎の医療、社会的な負担も見逃せません。
アメリカでは最大で1年あたり10億ドル(1400億円)のコストが
生じていると言われています(254)。
但し、これで十分に医療が行き届いているかどうかはわかりません。
アメリカの年間の医療費は4兆ドルと言われており、
それからすると決して大きな比率ではないですが、
脳を初め、お子さんの生涯に影響を与えうることなので、
その比率が小さいと言っても決して軽視できる問題ではありません。
<<診断の区分>>
壊死性腸炎は異種性がありますが、
もっとも典型的な臨床的サインは
◎摂取不寛容性
◎腹部膨張(参考文献(251) Fig.1A)
◎出生後8-10日の血便
これらです。
腹部のX線写真の症状の特徴(A,B)は
(A)腸管嚢胞状気腫
※腸管壁の粘膜下あるいは漿膜下に多数の含気性小嚢胞を生じ
腸管内腔にポリポーシス様の多発性隆起性病変をきたす。
Namrata Todurkar(敬称略)が図示するように
多くのガスバブルが腸管にでき、
腸管が膨張し、絨毛が隆起し、内腔が著しく狭まっている状態です(375)。
従って、上述したように腸の膨満は
腸内細菌の発酵によるものだけではなく、
むしろ気水胞ができることによる腸管壁の厚膜化によると考えられます。
(B)門脈内ガス
門脈とは胃・小腸・大腸・膵臓・脾臓などのおなかの臓器から
肝臓に入って行く静脈(376)。
この静脈にガスがたまる事。
腸管に穴が開いて静脈にガスが入ったと考えられます。
壊死性腸炎の発症を疑わせる初期の画像サイン(1,2,3)は
(1)腸の横に広がったループ(Dilated loops of bowel)
(2)ガスの不足(A paucity of gas)(どこの？）
(3)腸のガスで満たされたループ
これらです。
腸の内腔外の空気(Free air)は進行した壊死性腸炎のサインです。
症状は急速に進行するかもしれません。
それは多くの場合、1時間以内です。
症状を呈する前兆から
腹部の変色、穿孔(穴が開く事)、腹膜炎に進行します。
全身低血圧になり、
集中治療、外科によるケアが必要になります。
相当に力をいれた研究にも関わらず
ここ数十年間で予防的な戦略はまだはっきりしていません。
その理由は壊死性腸炎の診断の構成の
明瞭な輪郭がまだ描けていないからです。
新生児の腸の傷害は3つの形式(α、β、γ)があります
(α)満期産児で主にみられる症状
(β)自発的な腸の穿孔(穴)
(γ)典型的な壊死性腸炎
壊死性腸炎は多くの場合、早産児に診られますが、
「壊死性腸炎様の症状」は
満期産児や後期早産児でも診られます。
これらのより子宮内で成熟した新生児は
腸の疾患は生まれてから一週間以内に起こる事が通常です。
しかし、早産のお子さんで診られる場合においては
度々、他の問題(①-④)を抱えている事が多いです(380,381)。
①母親の不法な薬物使用
②腸の異常(A,B)
(A):神経節細胞欠損(Aganglionosis)
結腸の腸筋神経叢の神経細胞が欠損することで
神経堤細胞の運動、分化に不全が出ます(377)。
この神経堤細胞は多能性細胞で
末梢神経系の形成に関与します。
腸は蠕動運動などの動き、分泌物、血流の調整を行います。
その指令には腸管神経系が関わっており、
神経堤細胞が前駆状態の多能性細胞です。
胎児のときに消化器系の食道から順に
胃、小腸、大腸、肛門に移動する事が知られており、
小腸と大腸では「ショートカット(近道移動)」
する事が知られています(378)。
従って、この神経系に異常が出ると
上述した腸の動き、分泌物、血流の調整に異常がでます。
例えば、便秘や下痢などの排便異常が生じる事もあります。
(B):閉鎖(Atresias)
様々なタイプの閉鎖があり、
例えば、小腸と大腸の接合部で閉塞、脱離されている
場合があります(379)。
③先天性心臓病
④腸間膜の血流に影響を与えうる周産期のストレス
上述した①～④の併存状態が考えられます。
早産児のうち、
上述した(β)の自発的な腸の穿孔は時々
壊死性腸炎として分類されることもありましたが、
おそらく異なる病理を持つ異なる疾患であるかもしれません(382,383)。
自発的な腸の穿孔は出生後、数日以内に発症し、
経腸栄養法を伴いません。
この疾患の小腸の炎症、壊死は極めて低く、
それは血漿中の炎症性サイトカインが低レベルであることで
エビデンスとして立証されています。
インドメタシンやグルココルチコイドなどの投与と
関連があるとされています(384,385)。
上述したように
壊死性腸炎の病理や症状の輪郭を明確に描けていない事から
統一的に信頼できる診断評価基準が存在せず、
それによって現場で診断することが難しくなっています。
壊死性腸炎の全体的な記述については
Bell MJ(敬称略)らによって1978年に報告され、
その後、内容が改変、精製されました(386,387)。
この評価システムでは3つのステージがあります。
(Stage 1)
◎ほとんど非特異的な所見はない。
◎摂食不寛容性はあるかもしれない。
◎軽度の腹部膨張がある。
(Stage 2)
◎腸管嚢胞状気腫のような(放射線等)画像評価所見がある。
しかし、X線写真では検出する事が難しいかもしれない。
(Stage 3)
◎内臓に穿孔がある。
しかし、自発的な腸の穿孔との区別が難しい。
他の区別システムが
The Vermont Oxford Network Manual of Operations.
これにより公表されています(388)。
以下の臨床症状(C1-3)、画像評価(Im1-Im3)において1つ以上の所見。
(C1)胆汁、胃の吸引物
(C2)腸の膨張
(C3)血便(肉眼では確認できないケースもある)
※但し、裂肛によるものではない。
(Im1)腸管嚢胞状気腫
(Im2)肝臓、胆のうのガス(hepatobiliary gas)
(Im3)気腹
しかしながら、これらの診断評価基準は不備がある
と指摘されています(251)。
なぜなら、手術が必要になるような
重篤な壊死性腸炎において
腸管嚢胞状気腫や門脈のガスが画像診断で
検出できない場合があるからです。
これらの患児は腸管内のガスなしにして
腹部の膨張を呈しているかもしれません(389)。
壊死性腸炎は1時間程度で症状が進行することもあると
前述しましたが、早期の診断、医療介入に失敗すると
病状の進行を見逃してしまうことがあります(251)。
壊死性腸炎をステージごとに診断するためには
血液、便、唾液などの生検による効果的な
バイオマーカーを見つける必要があります。
特に炎症を伴わない自発的な腸の穿孔と区別する必要があるので
壊死性腸炎特有の炎症性バイオマーカーを見つける事は
重要になると考えられます(390,391)。
Marie-Pier Thibault(敬称略)らは
壊死性腸炎を予測する便のバイオマーカーとして
◎Lipocalin-2
(炎症状態で小腸で抗菌分子として亢進される物質(392))
◎Calprotectin
(大人のケースで小腸の炎症性指標となる物質)
これらを挙げています(391)。
従って、上述したように壊死性腸炎を他の同時期に発症する
腸の異常症状と差別化する重要要因は
免疫機能などと関連する炎症性です。
<<治療戦略>>
ほとんどすべての超低出生体重児の子どもは
間欠的な胃腸の症状を持っています。
◎腹部膨張
◎ヘム陽性便(血便)
◎摂食不寛容性
これらで心配の種にはなりますが、
ほとんどの場合、壊死性腸炎は持っていません。
決定的な壊死性腸炎の場合、
臨床症状に基づいて内科的、外科的な管理を必要とします。
内科的な医療介入(A-D)では典型的には
(A)膨張した腹部の減圧
(B)腸の休息⇒(D)で栄養補給
(C)広範に作用する抗菌薬投与(静脈)
(D)静脈経由の栄養供給(intravenous hyperalimentation)
これらが含まれます。
外科的処置、手術は
(a)腸の穿孔
(b)ショック状態
(c)血小板の減少
(d)好中球の減少
(e)(c)と(d)の両方
(c-eについての考察)
実際に血中に細菌が入るなどして感染症にかかり、
生命を脅かすような臓器障害が生じている場合、
敗血症と呼ばれますが、その状態で血小板減少を
引き起こすことがあります(393)。
あるいは妊娠女性において自己免疫によって
免疫機能が高まっている時に血小板が減少する
ことがあります(394)。
従って、炎症反応が高まっている事によって
血小板が減少することがあります。
これは炎症性サイトカインが
血小板の元となる造血幹細胞などの
成熟を妨げる可能性があるからです。
従って、骨髄系免疫細胞である好中球も減少します。
実際に癌免疫治療であるCAR-TもしくはCAR-NK細胞免疫療法では
グレード4の好中球減少症が診られることがわかっています。
グレードは1,2に下がりますが血小板減少症も同様です。
それぞれ約90%,70%の患者さんで診られています(395)。
血小板は組織の修復に作用するため
組織が破壊されているとその修復プロセスで使用され
血小板が減少する事も考えられます。
従って、血小板や好中球の減少は
炎症性が強く出ている事と、
組織修復のプロセスが強く働いていことが疑われます。
(考察、以上。)
これらの条件(a-e)で必要となります。
外科的な方法(1-3)は以下を含みます。
(1)排出経路の設置(drain placement)
(2)腸病変部位の切除を伴う開腹
(3)人工肛門設置の為の腸瘻造設術
小腸の穿孔を伴う進行した壊死性腸炎の治療の
2つの共通的な方法は上述したうち
(1)排出経路の設置(drain placement)
(2)腸病変部位の切除を伴う開腹
これらです。
これらの方法の相対的なベネフィットは議論の余地があります。
２つの大規模、複数のセンターによる研究が
この論議に向き合うために行われました(396,397)。
(1つ目の臨床研究)(396)
これらの術式は生存や重要な臨床症状改善に影響を与えない。
より具体的には
(1)排出経路の設置(死亡率:34.5%)
(2)腸病変部位の切除を伴う開腹(死亡率:35.5%)
腸に穿孔が診られる赤ちゃんが命を落とす確率は
30～50%程度である(401)。
術式同士の比較において差はなく、
手術をすることに価値があるか？についても
さらなる調査が必要です。
(2つ目の臨床研究)(397)
これらの術式は結果に顕著な影響を与えないが、
腹膜に排出経路を設けた幼児は後日、
多くのケースで開腹が必要であった。
(2つ目の臨床研究についての追加の分析)(398)
腹膜に排出経路を設けた幼児は
臨床症状において改善は見られなかった。
(メタ分析)(399)
(1)排出経路の設置(drain placement)は
(2)腸病変部位の切除を伴う開腹
これらにおいて死亡率は(1)>(2)で50%高かった。
新生児の時期に壊死性腸炎に罹患して手術を受けた
(フォローアップ調査)(400)
お子さんの18-22カ月のフォローアップ調査では
死亡率の関係上述したメタ分析(399)と傾向は一致し、
加えて神経発達の不全のリスクも
腸病変部位の切除を伴う開腹のほうが
排出経路設置よりも低いことが示されました。
これらの研究により、
一旦手術をすると、予後は悪く、
効果的な予防の重要性が顕在化しました。
(参考文献リンク)
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