新生児、幼児期水頭症の現在の臨床総括

幼児期の水頭症は世界で年間に約40万ケース
あるとされています(2)。
日本における先天性水頭症は
10000人あたり3人前後といわれています。
現在では出生数が80万人くらいなので
おおよそ年間240人程度と考えられます。
--
水頭症の影響を最も受けた患児に対して
その治療は適切ではない可能性が指摘されています(1)。
その理由は治療の制限的な評価にあります。
治療しないままにしていると
幼少期の水頭症は神経発達において
著しい悪影響が懸念されます。
結果、命を落とす事も考えられます。
治療をする際には
条件として、
生涯を通じたモニタリングを必要とします。
また、急性の悪化に対する
神経外科治療の為の迅速な評価が必要です。
通常、その管理において
患児(お子さん)や家族にとって
負担となり得る多数の手続きがあります。
--
William E. Whitehead, and Howard L. Weiner(敬称略)は
この水頭症の現在の理解と管理を総括しています(1)。
その内容について参照し、
可能な限り仮説を含めた考察を生み出し、
読者の方を情報共有したいと思います。

//病態生理学と原因//
水頭症では脳脊髄液の流れがせきどめられ
その水圧によって脳室が拡張します。
従って、頭蓋内の圧力が高まり、
それによる副作用があります。
従来の見方では、
脳の深部に存在するうろこ状の脈絡叢が
脳脊髄液を生み出し、脳室からくも膜下腔へ流れ出し
くも膜顆粒を通して静脈系へ吸収されるとされています。
1900年初頭に考えられた
脳脊髄液の循環のこのモデルは
十分な理解がない状態での荒くて単純なものに基づきます。
脳脊髄液の生成は頭蓋内の他の部位でも生じ、
その流れは多方向性を持ち、
心臓の拍動性によって影響を受けます。
また、脳脊髄液の吸収は多数の部位で起こります。
これらの事が現在では明らかになっています(3)。
⇒
従って、脳脊髄液の水圧が脳室内で高まる原因は
その経路や吸収部位の閉塞だけではなく
心臓の不全も疑う必要があると考えられます(27)。
--
上述した心臓の事も含めて、
様々な障がい、先天的要素、後天的要素が
脳脊髄液の流れを乱し、水頭症を導くと考えられています。
その中で共通的な先天的な原因は
〇脊髄髄膜瘤
〇中脳水道狭窄、
〇後方窩先天性異常
(とりわけChiari and Dandy–Walker malformations)
これらであると考えられています。
水頭症を引き起こす共通的な後天的な原因を生み出す疾患は
〇脳腫瘍
〇脳出血
〇感染症
これらです。
全世界での水頭症の最も共通する原因は
感染症によるもであるとされています(1)。
⇒
感染症による水頭症の病理の一つは
感染症によって過剰に高まった免疫システムによる
脳組織、脊髄液流路組織の炎症反応によって
生じている可能性があります。
実際にトール様受容体4制御サイトカインや
免疫細胞、その信号経路によって
水頭症が生じているかもしれないとされています(28)。
従って、それが原因の場合には
免疫反応を調整する事と
炎症によって腫れあがった組織を回復させる
処置が必要になると考えられます。
--
このようにウィルスなどを含めた
病原体によって引き起こされた水頭症は
度々、新生児敗血症を引き起こします(2,4)。

//診断//
胎児の脳室拡大は側脳室の異常な拡大によって
定義します。(10mm径以上)。
妊娠中期の間における超音波検査によって
検出できます(5)。
これが検出されれば水頭症かもしれませんが、
それは異常な脳発達と原因となるかもしれません。
とりわけ脳室の拡大に加えて
全体的な脳の萎縮がみられる場合には
なおさらその注意が必要になります。
胎児期の画像診断だけに基づいて
正確な診断をすることの難しさは
胎児の水頭症の初期的な治療の為の決定を同様に難しくします。
胎児の脳室拡大のための医療介入は
〇出産を早める事
〇子宮内で脳脊髄液を排出させる事
これらが考えられます。
しかし、
高い合併症のリスクがあり、
かつ
お子さんの臨床的な利益は明確にはなく
それゆえに推奨できないとされています(5)。
--
新生児は水頭症による苦痛を滅多に示しません。
なぜなら、泉門が開いていること
頭蓋骨の縫合線が拡大された脳室の
付加的な体積にかかる圧力を分散するからです。
新生児の水頭症の臨床的な特徴は
〇頭の外周が大きい事
〇泉門膨隆がみられる事
〇頭蓋骨の縫合線が大きく分離している事
これらが挙げられています。
従って、
頭蓋部のふくらみや皮膚の隆起、
つなぎ目の分離などを見て
異常がみられる場合には
新生児に苦痛がみられない場合においても
水頭症の可能性を疑う必要性があると考えられます。
脳室の拡大の進行は
〇下方向への逸脱した凝視、
〇易刺激性、興奮性
〇無気力、昏睡状態
〇無呼吸、徐脈
〇発達不全(developmental regression)
これらを導くかもしれません。
--
水頭症を持つ幼児は頭の外周が
異常な割合で拡大している事が典型的に見られます。
これは脳や頭蓋骨を拡大させる
様々な疾患によって引き起こされる
大頭蓋症と水頭症を区別するものです。
大頭蓋症の良性の形質を持つ子供の頭の外周は
生まれてから1年間は通常よりも速く大きくなりますが、
2年目からはその速度はゆっくりになります。
これらの患児は頭蓋内圧力の増加を示す
他のサインがなく、
治療をする必要はありません。
--
年長の子供は泉門がすでに閉じているため
頭蓋内の内容物の圧力を分散させる事ができません。
従って、
水頭症はお子さん自身が知覚できる症状を伴います。
〇頭痛
〇吐き気、嘔吐
〇複視
〇昏睡状態
〇(まれに)てんかん発作
これらが挙げられています。
進行した症例では、患児は
〇徐脈
〇乳頭浮腫
〇sixth-nerve palsies
(sixth-nerve is damaged)
これらを持つことがあります。
これまでの知見からは
発達のマイルストーンの退行
つまり発達軌跡に遅れが生じ、
通学する事も難しくなるかもしれない
とされています。

//治療//
脳脊髄液シャント(CSF shunt)は
水頭症の治療の中心です。
しかしながら、
この主に腹腔への短絡処置は高い失敗率であり、
それによる副作用が懸念されるため、
代替となる治療法が
お子さんの生活の質(QOL)を向上させるために
提案されてきました。
このより高い安全性が期待できる治療は
〇予防的な方法
〇一時的な方法
〇長期的な治療
これらに分類する事ができます。
--
<予防的な方法>
早産に対するリスクがある妊娠女性では
出産前のグルココルチコイド(免疫調整剤)や
硫酸マグネシウムの投与は
胎児の脳室内出血。
(Germinal matrix hemorrhage also known as periventricular-intraventricular hemorrhages)
これらの発生を減らす事ができます。
この脳室内出血は胎児の水頭症の最も多い原因です(6)。
脊髄髄膜瘤の発生は
水頭症と度々同時に現れますが、
上述した薬剤の投与によって
発生確率を下げる事ができます(7)。
脊髄髄膜瘤に対する胎児の外科的医療介入(手術)は
条件のあう患者さん(Selected patients)に対して
施されます。その際には
水頭症のリスクは約50%低減すると報告されています(8)。
脳室内出血を持つ未熟な幼児への
脳脊髄液シャント手術を避けるための
他の革新的な臨床試験は
現在のところ成功していません。
これらの(未成功の)革新的なアプローチは
①針を尾骶骨上部に背骨に沿って縦に連続的に刺す
Serial lumbar puncture(9)。
(Serial 腰椎穿刺）
②血栓溶解剤の脳室内の投与(10)。
③脳室拡張の開始時に利尿剤を投与(11)
④脳室から針によって脳脊髄液を排出(12)
これらを含みます。
--
<一時的な方法>
水頭症を持つ新生児では
いくつかの因子が脳脊髄液短絡施術のタイミングに
影響を与えます。例えば、
〇脳室のサイズ
〇脳室内の血栓
〇感染症の有無
〇皮膚の不完全性
〇呼吸機能不全や腸管障がいなどの併存する臨床状態
これらです。
単純には
低いリスクの一時的な介入手段が
水頭症を管理するために選択されてきました。
それは新生児の臨床状態が改善するまで行われます。
いくつかの臨床ケースでは
脳脊髄液シャント手術は安全に行うことができます。
脳脊髄液の流れに影響する障害が弱まり
水頭症が寛解するまで行われます(13)。
側脳室から開放された泉門や腰椎穿刺を
通して針を刺す事は
臨床で実施することが可能であり
それは
〇脳脊髄液の排出
〇脳室内圧力の低下
〇脊髄液経路短絡や一時的なデバイス装着の前の
感染症の評価
これらのために利用されます。
一時的なデバイスは
〇小さな、埋め込みができる脳室リザーバー
〇Subgalealシャント(※)
(※)
側脳室内に一つの末端があり、
もう一つの末端は頭皮の帽状腱膜下腔に差し込まれます。
A subgaleal shunt consists of a shunt tube with one end in the lateral ventricles while the other end is inserted into the subgaleal space of the scalp(29)。
つまり、内側にある側脳室から
表皮近くの外側の帽状腱膜下腔にシャントによって
脳脊髄液の短絡経路を確保するということです。
-
これらを含み
数週間から数か月間維持する事ができる
処置を提供することができます。
--
(疑問)
シャントによるバイパス施術は
失敗する可能性が高いという記述がありますが、
安全に、成功率を高めるためには
どのような改善が必要でしょうか？
あるいは
成功率に大きく左右する病因などの
患児の適切な選別法があるでしょうか？
--
<長期的な治療>
脳脊髄液短絡施術の代替の長期的処置は
内視鏡下第3脳室底開窓術
(Endoscopic third ventriculostomy(ETV))。
これです。
この方法では内視鏡を
前頭部頭皮を切開し、第3脳室へ通し、
脳室底をオープンにします。
この方法により
第三脳室とくも膜下腔の間に流路を作り、
脳脊髄液が流通することができます。
この方法が成功すると
水頭症の症状は一般的に回復します。
また、脳室のサイズの中程度の減少が期待でき、
MRIで穿孔を通した脳脊髄液の流れの
臨床的証拠を得る事もできます。
一方、
水頭症の症状が再発した時、あるいは
脳室の体積の変化が不安定で有る場合、
上述した内視鏡下第3脳室底開窓術が
失敗に終わっていることを示します。
ほとんどの
内視鏡下第3脳室底開窓術の失敗は
手術後6か月以内に生じます。
失敗の確率は5%以下であるとされています(14)。
しかしながら、
新生児や幼児など年少であると
内視鏡下第3脳室底開窓術の失敗の比率があがります。
出生後6か月未満の赤ちゃんの場合
成功率は50%を下回ります。
この成功率は水頭症が生じている
原因に依存して変動します。
多くの神経外科医は
6か月未満の子供に対しては
この手術を試みないとされています(14)。
--
幼児への内視鏡下第3脳室底開窓術の
成功の確率を上昇させるために
脈絡叢焼灼は付加的な手続きとして
採用する事ができます。
⇒
脳脊髄液の分泌に関わる脈絡叢をアブレーション
することによって脳脊髄液の分泌量を
減らす事が一つの狙い(?)である
と考えました。
-
サブサハラ地域の患児は十分な治療への
アクセスが制限されていますが、
そこでのこの融合的な手術の有望な結果は
先進国での採用を促してきました(15)。
しかし、
脈絡叢焼灼させ内視鏡下第3脳室底開窓術
を行う事はいくつかのリスクがあります。
最も多い副作用は
手術前後のてんかん発作です。
おおよそ5.1%のケースで生じると報告されています(15)。
内視鏡を入れる際に生じる(?)外傷、開口部から
脳脊髄液が漏れる、リークする副作用が
3.4%のケースで生じると報告されています(15)。
このETVと脈絡叢焼灼の融合的な手術は
脳室をバイパスさせるときと比べて
脳室は拡大したままの傾向がありますが、
発育の遅れや水頭症の進行を防ぐうえで
適切かもしれないとされています。
しかしながら、
ウガンダによる感染症後の水頭症の幼児に対する
脳脊髄液バイパス手術と
内視鏡下第3脳室底開窓術と脈絡叢焼灼の組み合わせ
のランダム比較治験の結果では
お子さんの認知機能において
顕著な差は見られなかったとされています(16)。
一方、脳脊髄液バイパス手術
Ventriculoperitoneal shunt
(脳室腹腔シャント：腹腔への脊髄液の排出を促す)は
視鏡下第3脳室底開窓術と脈絡叢焼灼の組み合わせに比べて、
生存率は14カ月までのフォローアップにおいて
高いことが示されています
(参考文献(16) Figure.2)。
-
持続的な脳室の拡大に関わらず
視鏡下第3脳室底開窓術と脈絡叢焼灼の組み合わせの
手術を受けた患児の脳全体の容積は
腹腔へのシャントのみを受けた子供と
同程度であったとされています。
神経発達の結果に焦点を当てた
長期的フォローアップを含む付加的な研究が
今後の治療の決断を先導するために
必要であると考えられます。
北アメリカのランダム治験が
ウガンダとの同様の手術比較において
現在行われています。
(ClinicalTrials.gov  number NCT04177914).

//脳脊髄液シャント//
側脳室のシャントは初期の水頭症を持つ
異種性、複雑性を有する患児に対する
融通が利く手術であると考えられています。
手術は通常、1時間以内で終わり
低いリスクであるとされていますが、
全身麻酔が必要です。
シンプル脳脊髄液シャントは
脳室カテーテル、逆流防止バルブを含み
体腔へ排出する遠位カテーテルは
シャントされた脳脊髄液を吸収する能力を持ちます。
ほとんどの遠位カテーテルは
腹膜腔に設置されます。
そこは外科的にアクセスするのが
比較的容易であるとされています。
大容量の脳脊髄液を吸収することができ、
子供の成長を可能にするように
チューブの延長能力を有しています。
もし、腹膜炎の外傷などによって
腹膜が使用できなければ、
代替となる場所を考えます。
例えば、
〇右房(right atrium）
経静脈や鎖骨下静脈を通してアクセス
〇胸膜腔
これらが考えられます。
--
しかしながら、
幼児に対するシャントの30-40%は
初めの一年で失敗します。
二年間では40-50%の失敗率になり、
10年になると80-90%となります。
患児は平均的には
2.5回のシャントを子供の時期に経験し
5%の子供は10回以上経験します(17)。
⇒
脳室造瘻術サイトのKeen's pointでシャントを
行うことで良好な結果が得られたという
報告もあります(30)。
このようにアクセスするポイントによって
失敗率なども変わってくるでしょうか？
-
シャントの失敗は様々な理由があります。
最も共通的な理由は
システム内のいくつかのポイントの閉塞です。
その閉塞によって
カテーテルでの脳室へのアクセスが妨害されます。
それはアストロサイトやマクロファージなどが挙げられます(18)。
従って、脳特異的な細胞も含めた
免疫機能が関わっています。
⇒
感染症や脳腫瘍などによる
過剰な免疫惹起によって組織が腫れあがっていると
それによる閉塞箇所の増加が懸念されます。
それがカテーテルアクセスを
難しくする原因となるのではないか？
と仮説を立てました。
-
今述べた感染症は
シャントの失敗の二つ目の共通的な理由です。
細菌の死骸、コンタミネーションによって
妨害が生じることも通常考えられます。
過剰に脳脊髄液を輩出してしまうことは
大脳の縮小、硬膜下水腫を引き起こします。
これは頻繁ではありませんが、
生じる可能性があります。
診断する事が困難であり、
難しい問題であると考えられます。
--
多くの研究はシャントの失敗を減らすための
修正となり得るリスク因子を見つけ出すための
努力を行ってきました。
しかしながら、
改善は思うようには進んでいません(19)。
このような取り組みは
The American Association of Neurological Surgeons and the Congress of Neurological Surgeons.
これによって2020年に改訂されています。
このガイドラインでは
シャントの失敗の発生を減らすために
高度な確実性を持ついくつかの介入のみ
(level I or II evidence)を承認しています(20)。
シャント手術前の予防的な抗菌や
抗菌仕様のシャントカテーテルのみ
シャントベースの感染のリスクを減らすために
強く推奨しています(21)。
シャント結果を改善する
他の思慮深いイノベーションは
実際の医療現場ではまだ生まれていません。
--
⇒
失敗の主な理由から失敗率を下げる事ができるかもしれません。
例えば、上述したカテーテル経路の閉塞が原因で
その上流の原因が免疫的惹起によるのであれば、
免疫機能を十分に調整してから
組織の回復を確認してカテーテル挿入を行う
ということが考えられます。
他の原因であれば、
補助的にそれを取り除く処置を行い
カテーテル挿入を容易にする方略を考える事が
1つとして考えられないでしょうか？
カテーテルの径や材質などの
器具そのものの改善も考慮する余地がある
かもしれません。
--
実際に考えられているのは
〇手術中にイメージングをしながらカテーテルの
位置を正確に確認すること、
〇プログラムにより調整できるバルブを使う事
〇アンチサイフォンデバイス
これらが考えられています。
現在のエビデンスに基づけば
これらのアプローチは
治療の選択としてのみ考慮されています(19,22)21。
従って、
主流となりうる明らかに革新的なものである
という臨床的な証拠は不足しています。

//今後の方向性//
神経内視鏡洗浄は血液の産生物からの
2次的なダメージや
脳室の出血、脳室炎後の炎症を防ぐための
新しいアプローチです。
--
⇒
薬剤による体内への異物の流入、
手術による侵襲的な処置は
共通的に免疫的な事も含めた炎症の原因となります。
手術では侵襲性を最小限にすること
体内において適合性のある器具を使う事は
手術後のダメージを減らすうえで
1つの中心的な考え方であるかもしれません。
-
この洗浄により
脳室から刺激物を
低刺激の内視鏡の使用によって
取り除くことができます。
非制御下の研究では
神経内視鏡洗浄は脳室内の被包化発生を減らし
神経発達の結果を改善すると報告されています(23,24)。
10-year results of the Drainage, Irrigation, 
and Fibrinolytic Therapy (DRIFT) trial
これでは、
神経内視鏡洗浄の有効性を支持しています、
シャントの必要性や
安全性の理由で中断する件数を
減らすものではありませんが、
洗浄や血栓除去は
脳脊髄液のみの排出に比べて
優れた神経発達結果を導く可能性がある
かもしれないことが示唆されています(25)。
神経内視鏡洗浄は
抗血栓薬剤の投与をすることなしに
目的を果たすことができる可能性があります。
国際的にその効果について決定するための
データを集めているところです(26)。
--
水頭症は特徴を詳細に記述されているものの
幼児、子供における水頭症は
(その原因を含め)完全には理解されていない疾患です。
管理の方略は
失敗率の高くまだ課題のある脳脊髄液シャントの
代替として現在進行形で改善されているところですが、
その代替戦略は統一的には効果的ではなく
場合によれば有害事象も伴います。
お子さんの予後も含めた
水頭症治療の改善のためには
持続的な努力が必要です。
その努力により
遺伝子学も含めた生体病理学の理解度を改善し
厳正かつ有効な臨床試験が求められます。
⇒
上述した
10-year results of the Drainage, Irrigation, 
and Fibrinolytic Therapy (DRIFT) trialなどの
10年のフォローアップ研究においても
有効な急性期の臨床試験と有効につなげる形で
行うことが求められると考えられました。
それは、お子さんに対する
水頭症のサバイバーシップを考える事にもつながります。

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