医療の為の統合的アプローチの提案

　ヒトの体の中というのは、特に心臓、脳などの重要な臓器、組織は化学物質、微生物などだけではなく、電磁波や物質波などの物理的刺激の影響を敏感に受けないように皮膚の表皮から多層的に防御されています。従って、人体は、外部から安易に人工的に操作できないような仕組みになっています。これは地球環境の様々な刺激、ストレスから心身を守り、人が恒常性を築いて、健康に生きていくために必須の条件ですが、一方で、現代の生活の歪から遺伝子的なものも含めて様々な疾患の検査、診断、治療を含めた医療介入を難しくしている理由です。逆に言うと、医療に必要な検査、診断、治療、予後管理において生物、化学、物理学的なアプローチでこうした人体、もっと広義には生物に備わる多層的なバリアを巧みに乗り越えて、任意に操作、より倫理的、保護的には調整していくことこそが医療の究極の目標と定義できます。生物を利用した治療とはウィルスを含めた微生物、細胞を利用したものがあります。化学を使った治療とは広く流布する薬物治療です。物理学的治療の典型は物理的に侵襲するという観点から外科治療と言えます。治療だけではなくて、検査、診断でも生物学、化学、物理学的なアプローチが普及しています。例えば、この記事での主要な内容と関連するMRI装置、超音波エコー装置は、それぞれ磁場、電磁波、物質波(音波)である物理学的手法で体の内部を非侵襲で比較的安全に分析する事に優れます。超音波エコー装置では比較的高い安全性から、産婦人科で広く普及し、妊娠女性の子宮内の胎児の成長の様子が定期的に観察されます。この装置は、現時点では解像度、映像としての情報次元数は少ないものの、広い範囲の時空間の情報(動画撮影)に原理的に優れます。しかしながら、現在では検査、診断、治療、予後管理、あるいは/かつ、生物学、化学、物理学、あるいは/かつ、病院内の各診療科は、多くは分離され、役割分担されており、こららの次元における統合的なアプローチはまだ、萌芽期、黎明期にあります。診断、治療を一体化したのをセラノスティクス(Theranostics)といい、例えば、病変部位における核分裂時に放射する高エネルギー電磁波をPETなどで分析する方法が開発されています。他方で、治療、予後管理を一体化したものは、癌に代表されるサバイバーシップ(survivorship)と呼ばれます。特にこの記事で対象とする未成年、若い人における治療では、残りの人生が長い事から、人生全体のその患者の利点を総合的に考えながら検査、診断、治療のための研究開発をし、それらを行い、かつ予後管理においても顕性疾患履歴がある事で生じる心身の健康、社会、経済、就労、婚姻といった様々な問題解決を統合的に行う事です。これは医療を超えて、福祉としても対応する事です。生物学と化学を統合した治療のアプローチとしては、CAR免疫細胞療法などが挙げられます。免疫細胞の表面のたんぱく質を化学的に改変し、細胞という生きた生物学的材料に特異的な機能を与える事です。化学と物理学的な治療といえば、手順としては独立しているものの抗がん剤と放射線治療を組み合わせた治療です。しかしながら、上述した少なくとも3次元での項目においての統合的なアプローチという観点では、現代医療が求める需要にはまだまだ到達していない状況です。統合的なアプローチそのものに医療の検査、診断、治療、予後管理の改善、総合的な医療として診療科の垣根を超えた組織としてのチームワークの改善を求めるだけではなく、それぞれの独立した項目における医療としての改善の余地は非常に多くあります。その理由に自明であるが、現代の様々な顕性疾患において、典型的な悪性腫瘍、神経変性疾患といった高齢時での普遍的な病でも同様に、撲滅という目標からは程遠いです。それに少しでも近づくためには、それぞれの人の心身の健康という観点を見直し、日常生活にも踏み込んだガイドラインを制定し、公開し、流布し、啓蒙していく活動と同様に、医療としても、今までの既存の医療との関連性を十分に考慮しながら、より統合的なアプローチが強く求められます。
  前述したように物理的刺激を体の内部を到達させて、時空間(場所、時間)特異的に制御可能であり、検査、診断、治療、予後管理の為に医療として利用していくための現時点で考えられる手段は、一つの信号を集束させるか、二つ以上の信号を組みあわせるかにあります。生物学的、化学的に特異的な物質を入れて、作用させることにあります。あるいは一つ一つの信号の波、極性、回転、エネルギー、Dutyなど含めた次元を上げることにあります。物理的な信号を利用する場合には、基礎として、生体に対して安全性が高く、透過性の高い伝達媒体を選ぶことが重要です。代表的なものが、磁場、物質波、低エネルギーの電磁波(電波)です。これに関しては、かなり物理的に基本的なところから詰めます。物質の運動の種類は、時空間における位置の変化を伴う運動と、その変位とは独立の回転運動があります。回転運動とは状態であり、巨視的には状態の秩序、偏りであり、それ自体が変位しないためエネルギーを変位させません。但し、回転にはスピン流がありますが、これはマグノン、フォノンと性質が強く場の秩序の流れです。従って、原理的に磁場が強くなってもエネルギー的に体の中の物質を激しく変位させることは単独ではなく、それに伴う遺伝子、組織、臓器の破壊は相互作用を調整すれば起こりにくいです。ある程度、空間に強い磁場をかけることにより、体全体に一定の磁場を与える事が可能です。しかもその場合、エネルギー的な生体負荷は非常に小さい。しかし、その主磁場を体全体で形成するためには、電磁誘導が必要であり、ジュール熱が発生しない超電導などを利用した巨大な体周囲の規則的な電流がハードウェアとして必要となります。この磁場を高次で傾斜させることで、磁力という指標で体の中に特異的な座標を組むことができます。すなわち、磁場強度・勾配を“タグ”にすることができます。これは一般にMRIで利用され、その基本的な原理の一つです。もう一つ重要なのが、物質波です。物質波は大きく分けて、超音波などの振動方向が整列した形の信号と、一つ一つの振動の方向はランダムな熱があり、熱流は集団としてこれらランダムな動きに方向がある事を示します。但し、熱の方は熱の拡散、すなわち熱抵抗が人体で大きく、集団的な挙動なので集束性が低く、当然、発熱を伴うので、熱傷(やけど)のリスクも大きく表皮から遠い臓器において利用性は低く、応用は困難です。但し、温度の微増(ΔT)などによる「時間的タグ」を含めて主信号ではなく、副次信号としては使える可能性はあります。
　一方で、整列した物質の振動による物質波は進行方向の自由度という意味では、結晶格子のような整列した物質において、隣あう物質の振動が逆である光学フォノンモードと、位相が同一である音響フォノンモードがあります。超音波を含めた音波は音響フォノンモードです。従って、原理的には物質波を統合的な医療に応用する上では、超音波の他に光学フォノンを利用する事ができます。しかし、光学フォノンは前述した様に隣り合う物質の位相が逆なので伝搬効率が低くランダムな振動になりやすく、すなわちそれは熱に変わりやすいです。こういった現象を誘導させるためには電磁場が多くの場合必要です。例えば、MRIで使われるような体を透過できる低エネルギーの電磁波であるラジオ波では、一つの光学フォノンを生成するためのエネルギーが絶対的に不足し、光学フォノンを誘導することができません。従って、一時的な信号としてのタグとしても光学フォノンモードを統合的医療に応用するのは、多くの工夫が必要な状況です。例えば、MRIではラジオ波の他に主磁場があります。上述した様にエネルギーの移動は起こりにくいですが、回転に際してポテンシャルとしても持つエネルギーがラジオ波による誘導によって励起され、それが緩和する時に一定の光学フォノンモードが現れることがあります。光学フォノンは、隣り合う正負の電荷（イオンや分極した官能基）が逆方向に振動するため、その場所の局所的な電磁場を極めて高い周波数（THz帯）で振動させています。 これが、スピンの挙動を通じてラジオ波信号に以下のような影響を及ぼします。MRIによるラジオ波の刺激で起こる事は、回転軸の周期に合わせたエネルギー的に穏やかな刺激であり、それは、主量子数ではなく、磁気量子数に作用します。磁気量子数は回転の方向であるため、このラジオ波で励起するとは、水素の回転の方向を揃える事が実態として生じている事です。この時に回転軸を巧みにラジオ波によって操作させることで、光学フォノンモードによって現れる回転軸の動きを誘導することができます。通常揃っているZ軸というのは強い主磁場によって整列しています。その軸からラジオ波による刺激で横方向に倒することと、時間変調、水素分子の固定性(固体に近い条件)などの条件が整うとスピン−格子相互作用を介して、局所的かつ一時的に光学フォノンモードが現れることがあります。水素の原子核の回転軸自体は特定のラジオ波の周波数で回るラーマー周波数を持っていますが、その歳差運動している回転軸自体がより巨視的な階層で、光学フォノンモードを受けてゆっくり回転するようになります。この回転軸の通常の歳差運動の上の階層に存在するゆっくりした回転に対して、その回転周期と整合させた別のラジオ波周波数を当てることで、光学フォノンに基づく特定の自由度を誘導することができます。これにより、元々のラーマー周波数に一致させたラジオによる磁気量子数の位置による回転の方向の秩序からランダムに戻るまでの緩和時間に変化が生まれます。逆位相の運動の為、緩和時間が高速になります。光学フォノンの振動（kHz〜MHzのうなり）が第2の回転軸を揺らすと、メインのラーマー周波数の両側に「サイドバンド」と呼ばれる小さな信号の山が現れます。どの周波数にサイドバンドが出るかを解析することで、特定の分子（例：コラーゲン、エラスチン、特定の受容体タンパク質など）を指紋のように特定できます。これは「水の量」ではなく「分子の種類と活動状態」を直接見ることに相当します。光学フォノンモードは空間的に特定の方向（異方性）を持って振動します。第2のラジオ波の方向や強さを変えながら測定することで、信号の強度が方向によってどう変わるかを調べられます。その情報は、 物質の「配向性と秩序度（並びの綺麗さ）」を示します。基本的にラジオ波のようなエネルギー単体で光学フォノンを誘導する事は難しいのですが、MRIなどの強い磁場によって制約がある場合には、そのポテンシャルエネルギーに基づいて、それに対するラジオ波の刺激が、局所的、一時的に光学フォノンを誘導することができます。これはフォノンMRIと呼ばれます。
　前述したサイドバンドは、結晶のX線回折において、結晶の周期よりも顕著に長い超格子などの周期構造を作った時に現れるX線回折ピークのサイドバンドと類似する現象です。すなわち、メインの歳差運動の周波数は、その整数倍でピークがでることになりますが、その整数倍の周波数の周期がサイドバンドである光学フォノンでは短くなるため、すなわち、光学フォノンの周波数が歳差運動の周波数より高いため、複数のサイドバンドがメインピークの周りに出現することになります。前述したことに対して訂正が必要です。「その歳差運動している回転軸自体がより巨視的な階層で、光学フォノンモードを受けてゆっくり回転するようになります。この回転軸の通常の歳差運動の上の階層に存在するゆっくりした回転に対して、その回転周期と整合させた別のラジオ波周波数を当てることで、光学フォノンに基づく特定の自由度を誘導することができます。」この部分です。実際は、光学フォノンの周波数はテラヘルツ帯域で、水素原子核スピンの周波数はメガヘルツ帯域で6桁くらい異なります。従って、実際の水素核スピンに対して光学フォノンモードが共存しているときの回転モードは、1回の原子核スピンの回転中にそれよりも6桁程度高い速度で小さく回転しているという事です。従って、「巨視的な階層で光学フォノンモードを受けてゆっくり回転する」⇒「微視的な階層で光学フォノンモードを受けて高速に回転する」という訂正が必要になります。そうすうると、原子核スピンの歳差運動の周波数は、電磁波の周波数でいうとラジオ波に当たりますが、同じような方式では、6桁程度異なる波長の別の電磁波が必要になります。そうすると体への透過、装置の複雑性などの弊害が出る為、光学フォノンモードの同期は、オンオフのタイミングで合わせて同期させることを試みます。通常、テラヘルツ帯域の時定数では、ピコセカンドオーダーの時間正確性が必要になり、ラジオ波制御としては現実的ではありません。ここからが少し難しい話になる。基本的にオンオフのロジック制御は半導体でするわけですが、オンオフの方形パルスの時間正確性として求められる要素は、立ち上がり、立下り時の時定数(すなわち傾き)と、オンオフの定常状態の時定数です。立ち上がり、立下り時の時定数は、半導体の閾値のバンドの遷移際の電子の速度に律速するので、チャンネル長にもよるけど、数ピコオーダーの時間分解能は可能です。従って、1psの周期のオンオフ信号を作るよりも、1.000001μsのオンオフ信号を作るほうが後者はピコセカンドオーダーの時間正確性において立ち上がり、立下りだけの律速になるのでデバイス性能としては需要が小さいです。ここで1.000001μs周期のオンオフパルス信号で、1psの光学フォノンの信号を捉えられるかどうかを考えます。1psの振動は、100万回/1μsの振動があります。従って、ナノ秒オーダーのパルス信号は1,000,000回の波の平均化された信号になります。これに対して1,000,001回/1.000001μsになるわけですから、これらのパルス信号を共存させて差分を取ることができたら、1回分の正味の信号を検出する事が可能になります。非常に検出器の正確性が求められますが、これなら物理的にラジオ波でMRIで光学フォノンモードを励起し、その現象に応じた信号を検出できる可能性がある。本当に同期させて同じタイミングでとろうと思ったら、フェムト秒単位の時間正確性が必要になる為、時間同期が必要ない条件での光学フォノン特性が求められます。周波数が一定、コヒーレンス時間が観測窓(μs)より長い、振幅統計が再現的です。従って、実現するには様々な制約があります。但し、どうやって光学フォノンモードを励起するかという課題が依然として残る。それだけじゃなくて、方形パルスのオン時間のピコ秒以上の正確性も必要になります。差分として、わずかな差を検出できるかという問題も当然ある。これだけの課題があるけど、こういった可能性があるという意味でここで明記することを試みる。
　一方で、音響フォノンは、格子状態を持つ、一定の束縛がある物質系において、隣り合う物質の振動の位相が一致する物質波です。一般に言われる音、すなわち、音波です。動物を含めた生体の、特に人の体内の物質の情報を検出し、映像化するために用いられる超音波は、人の蝸牛で可聴な周波数よりも高いものが使われます。これは、いくつかの理由があります。まず、可聴な周波数は周りの様々な雑音と混在します。また、強い音波は騒音があります。超音波は直進性が高く、波長が短いため、生体内の精細が画像を取る事に優れます。この部分について、超音波は次世代の医療においてカギを握り非常に重要なのでもう少し詳細に述べる。基本がしっかりしないと素晴らしい応用は決して実現しません。超音波に関わる仕事、あるいは医療従事者は音波に関わる物質波について本当に理解してるだろうか？それを私の頭脳、学際的な専門知識と調査能力でもってお互いに確認していきましょう。音波に関わる物質波は「粗密波」と分類されます。すなわち、集団的な一定の規則性、すなわち空間的な力による束縛がある状態での粒子の運動において、一定の周期で粒子の密度が小さい(すなわち「粗」)、大きい(すなわち「密」)の部分があります。・　・・　・・　・・　・。このような感じです。一方で、音波を作り出している波の起源は隣り合う粒子が同一に「近い」位相で振動するフォノンモード、すなわち音響フォノンです。粗密波は疎と密の部分が動き、巨視的に振動しているように見えます。これがいわゆる音の伝搬です。「Acoustic wave propagation animation」このようなキーワードで動画を検索すると良いでしょう。すなわち、音は少なくとも二つの階層の振動、波があります。微視的には音響フォノンと呼ばれる隣り合う粒子の同一位相に近い振動。もう一つは、粗密波と定義される巨視的な集団としての振動です。この粗密波の波長の部分が音の高さ、すなわち周波数と関連します。これは、なぜそうなるでしょうか？さきほど、音響フォノンは隣り合う粒子の振動の位相が同一に「近い」としました。それは、同一ではなく少し位相がずれているという事です。そうすると、位相が少しずつ変化する中で、一定の離れた粒子では位相が逆、すなわち、180°ずれた粒子が現れます。それは開始点の粒子が右への進行方向に対して「右」にあるときに、離れた180°ずれた離れた粒子は「左」にあることになります。すなわち「→」「←」このようになっているということです。逆に「左」から離れた180°ずれた離れた粒子は「右」にあることになります。すなわち「←」「→」このようになっています。これが周期的にあるから「→」「←」「→」「←」結果として粗密波になるということです。ここで分かった気にならず、もう少し掘り下げよう。あなたはここでどういう疑問を持つだろうか。では、なぜ、少しずつ位相がずれるのだろうか？その理由は粒子同士の力の伝達、粒子の揺れ自体が有限の速度を持つからです。一つ一つの粒子が揺れる一定の周波数の時間がある。また粒子から隣の粒子に力の伝達媒体であるボース粒子を介して力を伝えるための光速に基づく伝達時間がある。また力を伝えたボース粒子のエネルギーが緩和して隣の粒子の運動エネルギーに変えるための緩和時間があります。結局、なぜ少しずつズレるのか？ という問いへの究極の答えは、物質の伝達速度は光速を超えることはなく、「宇宙には瞬時に伝わる情報は存在しない」という物理法則に行き着きます。これは、エネルギー保存則とも関わる。一瞬で情報が伝わってしまうと、光は無限に質量ある多数の物質に場の作用によって力を伝える結果となり、エネルギーが発散するからです。その絶対的な制約がある為に、音響フォノンに基づく空間的に離れた物質は、その振動の伝搬において、音速という制限があり、その起源は一つ一つの力の伝達時間が有限で、少しずつ位相としてずれて伝わっていくことです。このずれが物質としての一定間隔の粗密を生み出しているということです。その粗密の周期が短いのが超音波です。では、粗密の周期が短いというのはどういうことか？一つ一つの一定束縛された物質の振動においての運動、力の伝達における差に基づいて位相差が生じるが、その位相差が大きくなれば、粗密の間隔が原理的に短くなります。その位相差は一つ一つの物質の振動の周期が短くなれば、より短い時間で多くの位相(rad)が動くため、原理的に隣り合う物質の位相差は大きくなり、粗密波の周期は短くなります。
  この段落は少し難しい話になるけど、集束超音波装置を経頭蓋だけではなく、体全体で利用するためにおいても一要素として非常に重要なので、サボらず真剣に詳細に考える。集束超音波の分解能の話です。多少、重要な物理的構成要素の説明の順序が逆転する事になるけど、それはそれで後で説明する。経頭蓋というのは、原理的に2軸方向に180°近く超音波発生源であるトランスデューサーを配置できるので、超音波を集束させるときの開口径は原理的には無限大にできます。実情としてそうならないのは、非常に多数の位相アレイトランスデューサーの空間的な同期の問題と、経路での散乱、反射の問題などが複雑に交絡しているからです。理論限界でいうと超音波周波数の半波長まで絞れることになります。これを回折限界と呼びます。AIの説明に基づいて私なりに書くと私たちが「解像する」というのは、離れた2つの点からの反射波を別々のものとして区別することです。しかし、波は放射状に広がる性質（回折）があるため、2つの点からの反射波は空間で重なり合い、干渉を起こします。反射波を区別して撮影するためには、最低、それを区別するためには間に波として分離できるための波の最小単位である粗密波であれば、粗密の最小、最大の距離の確保が必要であり、結果として情報として1ピクセルとなる物質からの反射波の性質を区別して検出するためには、最低、検出する波の半波長の空間が必要であるという事です。では、他方で私の考え方に基づいて説明します。結局、超音波の検出とは何を見ているのか？超音波というのは、前段落で述べたように粗密波ですから、進行方向に粗密が伝わっていきます。ところどころ散乱したり、反射したりしますが、「単一の」それでは深さ方向に対して物理的な違いをもたらすことができないので、原理的に進行方向の「どこ？」を見るかは特定できないです。その「どこ？」を定めるためには、複数の波を特定の深さに「集める」必要があります。そうしたときに焦点部分で実際に起こっていることを具体化しなければならない。これは空間的な切り出しで、時間の切り出しとしてパルス（波束）を使います。これで時空間のタグをつけることになります。では、焦点と何ですか？そこだけ物理的な差別化が必要です。各振動子から出た波が、焦点においてのみ位相が完全に一致するように制御されます。これにより、圧力振幅が急激に増大し、エネルギー密度がその点に集中します。位相が一致するので波が増幅します。この時に反射、散乱、透過などで示される各検出器で捉えられる超音波としての波の振幅、位相などの情報はどの検出器で捉えられるかという方向の情報と合わせて、焦点位置での物質の物理的特性を示します。例えば、体の中に「気泡」のような状態があり、それが焦点位置にあると方向に関しては、あらゆる方向に強く散乱します。明確な界面がある為、振幅は反射、散乱強度が極めて強いです。気体は分子の束縛性がないため、位相が反転して戻っていきます。そうしたときにこうした情報を取る為の最低限必要な事が回折限界に関わるはずです。情報を取るためには、少なくとも2つの波の位相の一致が必要です。そのうえで、一番簡単な制約で説明すると二つの・　・から広がる1/2の円弧を一定の周期で書いて、その円弧が交わるポイントに点・で印をつけてください。その印の間隔は最低、各円弧の間隔が必要です。この点は位相の一致点、すなわち波の増幅点です。焦点の為に波を干渉させて、増幅するためには、山から山の距離が最低必要で、逆方向の山を含めて考えると、最低Πrad、180°、すなわち半波長必要という事です。波を合成して特異的な時空間のタグを作るときには、この干渉の問題があり、最低、半波長の距離が必要という事です。では、なぜ、ハンディーのトランスデューサーのように開口径があると、原理的にこの回折限界が実現できないのか？それは、原理的に一つの点に波を増幅させるための位相が一致する集束点を幾何学的に波の性質から定義できないからです。言い換えると、同じ位相整合条件を満たす点が空間的に連続して存在するからです。結局のところ何が重要ですか？ということですが、時空間のタグを如何に先鋭化させるかであり、非常に多くの音源の位相が特異的に一致する時空間位置の範囲です。だから、超音波の空間分解能は強度を色としてあらわすなら漸次的なんですよね。例えば、「100」の位相整合点があって、間の「50」の位相整合点もある。この数字は漸次的に変わります。そんな閾値的に切り立っていなくてぼやけている状況です。


今日はここまでにしておきましょう。次は英語の翻訳からやりましょう。