β-サラセミアに対するbeti-cel遺伝子治療の臨床効果

//背景//-----
肺から新鮮な酸素を呼吸によって受け取った血液は
左心室から大動脈を通じて全身に送られます。
その酸素を運ぶ役割を果たすのがヘモグロビンです。
ヘモグロビンは4つのアミノ酸(α、β、γ、δ鎖)からなります。
それぞれの構造はポリペプチドと呼ばれる
タンパク質の元となっているアミノ酸が一本の鎖状に
繋がった構造から成ります。
そのポリペプチドの中にヘムという構造があり
ヘムの中心にはイオン化された鉄が含まれます。
ー
サラセミアと呼ばれる疾患は
このヘモグロビンのアミノ酸の形成に異常が生じる疾患です。
上述したα鎖、β鎖に異常が出るタイプがあります。
それぞれ形成量が少ないか、全く形成されない場合があります。
ベータサラセミアの臨床症状においては
程度に差があり、無症状から深刻な貧血までがあります。
深刻な貧血が生じた患者さんに対しては
継続した赤色細胞の輸血が必要です。
また鉄の過剰を防ぐために鉄のキレート化が必要です(4-6)。

//疫学//-----
参考文献(1)で対象にしているβサラセミアは
地中海地域と東南アジア出身の人に最も多くみられる
とされています(2)。
世界全体での1年間の発症件数は
おおよそ10万人に1人であるとされています(3)。
(アメリカ）
βサラセミア 1000人に4人。
(日本)
βサラセミア 1000人に1人
αサラセミア 3500人に1人
軽症が多く、溶血症状は少ない。
一般に小球性低色素性貧血を示す。
これはヘモグロビンが十分に作られてない状況です。
軽症であれば、治療を要しないとされています。

//従来の治療//-----
違う人の幹細胞を使う同種異系の幹細胞移植は
β-サラセミアの治癒的療法とされています(7-9)。
HLAが一致するドナーが見つかれば、
14歳以下の子供においては
他の例に比べて優れた臨床結果を示すとされています(10,11)。
しかしながら、白血球の血液型HLAが一致していないと
強い拒絶反応(移植片対宿主病)を起こし、
場合によってはそれによって命を落とすケースがあります(12-14)。

//進歩的治療(1)//-----
Betibeglogene autotemcel(beti-cel)遺伝子治療
〇自家移植(患者さん自身の幹細胞)
〇CD34+造血幹細胞
〇β-globin遺伝子コード化 BB305レンチウィルスベクトル形質転換前駆細胞
※ガンマレンチウィルスは腫瘍生成のリスクがありますが、
BB305は複製不活性の修正が入っているので癌化のリスクが
下がっています(15-19)。
⇒
この治療を輸血を必要とする
症状が重いβ-サラセミア患者さんに実施。
フェーズ1、フェーズ2の結果を受けて
レンチウィルス割合とコピー数を最適化して
フェーズ3の治験を実施。
治療を実施した平均年齢は15歳。
(12歳以下は8人、13-17歳は6人、18歳以上は9人)
これらの治験が
Franco Locatelli, M.D., Ph.D., Alexis A. Thompson, M.D., M.P.H., Janet L. Kwiatkowski, M.D., John B. Porter, M.D., Adrian J. Thrasher, M.D., Ph.D., Suradej Hongeng, M.D., Martin G. Sauer, M.D., Isabelle Thuret, M.D., Ashutosh Lal, M.D., Mattia Algeri, M.D., Jennifer Schneiderman, M.D., Timothy S. Olson, M.D., Ph.D., Ben Carpenter, M.D., Persis J. Amrolia, M.D., Ph.D., Usanarat Anurathapan, M.D., Axel Schambach, M.D., Ph.D., Christian Chabannon, M.D., Ph.D., Manfred Schmidt, Ph.D., Ivan Labik, M.Sc., Heidi Elliot, Ruiting Guo, M.S., Mohammed Asmal, M.D., Ph.D., Richard A. Colvin, M.D., Ph.D., and Mark C. Walters, M.D.
からなる医療研究グループによって行われました(1)。

//結果(抜粋)(1)//-----
beti-cel遺伝子治療を受けた後、
(少なくとも一時的に)輸血に依存しない患者さん
3年間(36カ月)下記のレベルで維持される。
経時的にやや向上。
トータルヘモグロビンレベル 11.7～12.6 g/dL
(正常値:男性-13.1～1.63 / 女性: 12.1～14.5 g/dL)
形質導入によって生じたアミノ酸による
ヘモグロビンレベル(HbA^T87Q) 8.9～10.6 g/dL。
-
レンチウィルスのベクトルの割合を
上げれば上げるほど(～90%)
ヘモグロビンレベル(HbA^T87Q)が向上。
-
大方通常必要な輸血を必要としない期間が継続。
治療初期は1か月程度は必要。

//副作用(1)//-----
グレード3以上
※頻度が大きいものを抜粋
血小板減少症 96%
好中球減少 78%
貧血 61%
口内炎 61%
白血球減少症 57%
※
これらの副作用は骨髄抑制のためのブスルファンに一致する。
拒絶反応である移植片宿主病の記述はありません。

//筆者の追記//-----
CD34+造血幹細胞による造血幹細胞移植は
血液疾患の根治が見込める強力な治療でありますが、
患者さんの負担も大きな治療です。
今回、グレード3以上の副反応が多く出ていますが、
遺伝子治療によるものでないのならば、
自家移植の画期的な結果であると評価できると思います。
ただし、自家移植は事前に貯蔵ができないため
「いつでも、すぐに」提供する事が難しいです。
現在、iPS細胞ストックプロジェクトが
京都大学 iPS細胞研究所のCiRAで行われています。
これでは拒絶反応が起きにくい組み合わせ
ホモ接合体のHLAの提供を逐次募集しています。
これにより、在庫のある「off the shelf」
の提供ができるようになれば、
造血幹細胞移植の拒絶反応を小さくしつつ、
医療コストを下げる事ができる可能性があります。

(参考文献)
(1)
Franco Locatelli, M.D., Ph.D., Alexis A. Thompson, M.D., M.P.H., Janet L. Kwiatkowski, M.D., John B. Porter, M.D., Adrian J. Thrasher, M.D., Ph.D., Suradej Hongeng, M.D., Martin G. Sauer, M.D., Isabelle Thuret, M.D., Ashutosh Lal, M.D., Mattia Algeri, M.D., Jennifer Schneiderman, M.D., Timothy S. Olson, M.D., Ph.D., Ben Carpenter, M.D., Persis J. Amrolia, M.D., Ph.D., Usanarat Anurathapan, M.D., Axel Schambach, M.D., Ph.D., Christian Chabannon, M.D., Ph.D., Manfred Schmidt, Ph.D., Ivan Labik, M.Sc., Heidi Elliot, Ruiting Guo, M.S., Mohammed Asmal, M.D., Ph.D., Richard A. Colvin, M.D., Ph.D., and Mark C. Walters, M.D.
Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non–β0/β0 Genotype β-Thalassemia
The New England Journal of Medicine December 11, 2021
(2)
Evan M. Braunstein , MD, PhD,
サラセミア
MSD マニュアル　家庭版
(3)
Galanello, Renzo; Origa, Raffaella (21 May 2010). 
"Beta-thalassemia".
 Orphanet J Rare Dis. 5: 11.
(4)
Cappellini MD, Farmakis D, Porter J, 
Taher A. 2021 Guidelines for the management of transfusion dependent thalassaemia (TDT). 
Nicosia, Cyprus:  Thalassaemia International Federation, 2021.
(5)
Tubman VN, Fung EB, Vogiatzi M, et al. 
Guidelines  for  the  standard  monitoring of patients with thalassemia: report of the Thalassemia Longitudinal Cohort. 
J Pediatr Hematol Oncol 2015; 37(3): e162-e169.
(6)
Taher AT, Cappellini MD. 
How I manage  medical  complications  of  β-thalassemia in adults. 
Blood 2018; 132: 1781-91.
(7)
Thomas ED, Buckner CD, Sanders JE, et al. 
Marrow transplantation for thalassaemia. 
Lancet 1982; 2: 227-9.
(8)
Lucarelli G, Polchi P, Izzi T, et al. 
Allogeneic  marrow  transplantation  for  thalassemia. 
Exp Hematol 1984; 12: 676-81.
(9)
Farmakis D, Giakoumis A, Angastiniotis M, Eleftheriou A. 
The changing epidemiology  of  the  ageing  thalassaemia populations: a position statement of the Thalassaemia  International  Federation. 
Eur J Haematol 2020; 105: 16-23.
(10)
Baronciani D, Angelucci E, Potschger 
U, et al. 
Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European  Society  for  Blood  and  Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy  Registry,  2000–2010.  
Bone  Marrow Transplant 2016; 51: 536-41.
(11)
Li C, Mathews V, Kim S, et al. 
Related and unrelated donor transplantation for β-thalassemia major: results of an international survey. 
Blood Adv 2019; 3: 2562-70.
(12)
Di Bartolomeo P, Santarone S, Di Bartolomeo E, et al. 
Long-term results of survival in patients with thalassemia major treated  with  bone  marrow  transplantation. 
Am J Hematol 2008; 83: 528-30.
(13)
Angelucci E, Matthes-Martin S, Baron-ciani  D,  et  al.  
Hematopoietic  stem  cell transplantation in thalassemia major and sickle cell disease: indications and management recommendations from an international expert panel. 
Haematologica 2014; 99: 811-20.
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Chaudhury S, Ayas M, Rosen C, et al. 
A multicenter retrospective analysis stressing the importance of long-term follow-up after hematopoietic cell transplantation for beta-thalassemia. 
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A guide to approaching regulatory considerations for lentiviral-mediated gene therapies. 
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