COVID-19:レムデシビル薬効の機序とEIDD-2801の可能性について

いつも記事を読んでくださり、ありがとうございます。

コロナウィルスの治療薬において
過去、人に対して使用された薬を使うことは重要です。
私はRNAウィルスは共通の機序があると思っています。
その中で過去地球上で伝染したRNAウィルスの
治療薬として効果を示した薬の使用を検討することは重要です。
いろんなプロセス省くこともできます。
そのRNAウィルスの一つであるエボラ出血熱の治療薬として
開発された「レムデシビル」は、
新型コロナウィルスと同じRNAウィルスである
RSウィルス、フニンウィルス、
過去のコロナウィルス(MERS、SERS)に対して
抗ウィルス活性を示したとあります。
従って、同じRNAウィルスでかつ
同じ種類のコロナウィルスに対して薬効を示した
レムデシビルは新型コロナウィルス(SARS-CoV-2)にも
薬効を示すことが期待されていました。
過去の世界の治療実績では一定の薬効が認められ
日本でも5月7日に新型コロナウィルスへの治療薬として
承認されました。
それからしばらく時間が経つので
現在、日本の最先端の現場ではある程度データが
まとまってきている段階だと思います。

しかしながら、想定されるいくつかの副作用があります。
呼吸不全、臓器機能障害、皮膚の黄変、胃腸障害
などが挙げられています。
これらの原因は血液の機能バランスが崩れることが
多くの場合挙げられています。
(以上、ウィキペディア：レムデシビルより
英語サイト含む）
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このようなレムデシビルの薬効を得ながら
より新型コロナウィルスに
副作用が少なく、かつ高い薬効を示す薬を開発していくために
レムデシビルの薬理を理解することが重要です。
レムデシビルは、ウィルスが細胞内に入って、
タンパク質、脂質などを宿主細胞から取り込んで
RNAが複製される時に
その反応活性を高めるために使われる
RNAポリメラーゼと呼ばれる酵素の働きを
抑制する効果を示します。
その構造的な分析を参考文献でしています。

その構造分析では、レムデシビルは
RNAと酵素が作用する中でRNA鎖の螺旋構造の中に
共有結合的に入り込むことがわかっています。
それによって鎖の伸長を切るとされています。

RNAポリメラーゼという酵素は
ヌクレオチドというRNAの単位が小さい(50?)と
その活性サイト、つまり反応を強めるサイトの
nsp12というところがあまりうまく働かないと言われています。
それがnsp7-nsp8と複合体を作ることで
重合化してRNA構造が延長化されます。
それによって酵素としての働きが強くなり、
RNAウィルスであるコロナウィルスの複製、数が増える
ことにつながります。
Remdesivir triphosphate(レムデシビル三リン酸塩）
という物質がこの酵素の伸長、つまり
ヌクレオチドの重合化を防ぎ、
酵素の働きを弱める効果があるということです。

その他、同じような作用をする薬として
アビガン(ファビピラビル）、
リバビリン、
ガリデシビル、
EIDD-2801
があり細胞ベースの研究では
SERS-CoV-2に効果があったとされています。

EIDD-2801に関しては、
SERS-CoV-2の複製効果は
レムデシビルの3倍から10倍の効果を示した
という報告もあります。
これが高い薬効を示した理由としては、
K545の側鎖に水素結合したことと
RNAの非コード鎖(テンプレート螺旋鎖）のグアニン
に水素結合したことが
上げられるようです。
つまり、特定の2か所に水素結合することが
薬効を示すうえで一つのキーとなる
ということです。
この薬はインフルエンザの治療に使われており
イギリス、アメリカの健常者の治験ボランティアによって
4月、5月、6月に安全性、薬物動態が
確認されています。

EIDD-2801は、高い薬効を示す可能性があるので
少ない量で副作用が少ない状態で
薬による治療が行える可能性があるため
日本でも専門家の方の監修のもと
検討の候補として考えられると思います。

以上です。

(参考文献）
Wanchao Yin et al.
Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS-CoV-2 by remdesivir
Science 368(6498),1499-1504.(2020)
DOI:10.1126/science.abc1560