接着斑(デスモソーム)の機能

生物、人の身体というのは驚くほど
うまくできていると感じる事はないでしょうか？
少し巨視的でこの記事の内容と比べると荒い観点になりますが、
例えば、ある特定の日に
夜に何か興奮する出来事があって、
眠れなくて、睡眠不足で翌日、学校や仕事に行くことがあります。
でも、健康な状態であれば、
次の日には驚くほどよく眠れたりもするし、
そうではなくても翌日、学校や仕事の昼休みの時に
ほんの30分程度、昼寝するだけで回復したりします。
過去、異常気象や食糧不足など
様々な環境的な困難に打ち勝ってきた遺伝子が
現在繁栄している人や生物に刻印されています。
神経細胞や心臓の細胞がなぜ、再生能力が極めて低くて、
肝臓、皮膚、爪、毛などが再生能力が高いのか？
それには人の健康、もっといえば生命維持において
重要な意義があるかもしれません。
例えば、神経細胞は容易に増えると、
人の運動、感覚、感情、知的能力に
重篤な問題が出るからかもしれません。
ある程度、早い時期にピークにしておいて
細胞数をそこから減らしながら
一定数の神経細胞で可塑的にネットワーク構造を
連結、刈取りしながら構築しておく方が
人の運動、感覚、感情、知的能力を保持する、高めるうえで
都合が良いのかもしれません。
実際に成熟した神経細胞はすでにシナプス同士繋がっていますから
そこから細胞分裂すると軸索、シナプスを含めてどうなる？
このような問題が生じます。
但し、脳腫瘍などによって一部、重篤な損傷を負って
神経組織の空洞がある場合には
その領域において、神経細胞を再生させる事は
失われた人の能力を回復させるうえでメリットを持つかもしれません。
心筋細胞も同様に再生能力は極めて低いです。
進化の過程でそのような選択性を得た理由は
神経細胞の推論と共に仮説の域を出ません。
その仮説は、心筋細胞が容易に増えると
心房、心室が狭窄するからかもしれません。
心臓の心房、心室の狭窄は命に関わるため、
進化の過程で、心臓の心筋細胞が容易に変わるような
人の進化に密接に関わる心臓を持つ種、個体は淘汰された可能性があります。
一方で、大阪大学を中心に臨床応用が進められている
iPS細胞による心筋シートを劣化した心筋領域に貼り付けることは
患者さんの心臓の機能の回復に貢献しています。
これは、進化の中の選択性を超えた
現在の医療技術による革新です。臓器移植も同様です。
同じように神経系が損傷によって局所的に著しく減少している領域において
心筋シートと同じようにiPS細胞によって
神経系を人工的に構築して、その領域において連結形成の核を埋め込むと
同じように患者さんの脳神経における
失われた能力の回復においてメリットをもたらすか？
それについても関心が生じます。
前述した心筋細胞が再生されにくいことが
心筋組織の不安定性による心臓の肥大に関与し、
その肥大によって生じうる心室や心房の狭窄が
生命維持に顕著なデメリットをもたらす事に関与する。
そうした形質が進化の過程で淘汰されたという仮説を
一部裏付ける証拠として、
同じ血管である冠動脈と毛細血管では
その管の部分にあたる内皮細胞の再生能力は
一般的に毛細血管の方が高いと言われています。
冠動脈が容易に変化すると命に関わるからです。
従って、冠動脈に異常が出る傾向にある川崎病は
再生が生じにくいので冠動脈病変を最小化する事が重要です。
非常に長い年月をかけておおよそ環境に適応できるように
改善されてきた生物、人のシステムを
上述した観点も含めて理解すると
生物や人の病気についても理解が深まるかもしれません。
こうした適応とも考えられるシステムは
細胞接着分子、その結合様式の選択にも見られます。
この記事で述べる接着斑、デスモソームは
非常に強い結合能力を持ちます。
こうした非常に強い結合能力を持つ接着斑は
一般的には生命維持、活動の中で
機械的、力学的に強いストレスがかかる部位に存在します。
例えば、皮膚(1)、心臓(1)、骨格筋(2)などです。
皮膚は当然、身体の動きによって伸び縮みする必要があります。
心臓は形成されてから死ぬまで休むことなく動き続ける必要があります。
骨格筋は運動の際に大きく伸縮する必要があります。
その動性の中で組織を形成する細胞間の接合が容易に剥離されると
容易に組織が破壊されてしまう事になります。
そうならないように強い接着斑に分類される結合様式が存在します。
あまり知られていないことかもしれませんが、
接着斑の構造強度の異常は自己免疫疾患とも関連があります(1)。
これは容易に組織が破壊される事と
その創傷のために免疫機能が高まりやすい事と関連があるかもしれません。
接着斑の接合の強さの一つの因子は
関与する細胞接着分子の密度にあります。
しかしながら、植物に根がないと構造的な強さは生まれないように
細胞接着分子を支える根の部分の強度も重要になります。
(このような全体的な構造を
「The desmosome-intermediate filament complex」と呼びます(1)。
デスモソームは細胞内外の細胞接着分子を結合様式を示し、
仲介するフィラメント構造はその細胞接着分子を細胞質側から支持する
繊維状の高分子構造であり、
その複合体に対して上述した呼称を与えています。)
従って、
接着斑を形成する細胞接着分子の
細胞質側のドメインに結合する
細胞骨格を含めた繊維状の高分子はその密度が高いか
同じ固定接合である接着接合の
細胞質側の支持システムに比べて
少ない細胞接着分子に限定して
1つの繊維状の高分子が形成されているかもしれません。
少なくともDavid Garrod(敬称略)がFig.1, Fig.4に描写している
フィラメントの構造を見ると、
このフィラメントは
接着接合の細胞質側のドメインに結合する
アクチンのように
細胞接着分子の着脱に関与する力学的ストレスのベクトル
垂直に近い形で形成されるのではなく、
(参考文献(3) Figure 4a 3)
一致する方向に延びて独立して形成されています。
これは細胞接着分子に対して引っ張り応力が働いたときに
そのベクトルと一致する方向に繊維を伸ばし固定している方が
構造的に強い根として機能するからかもしれません。
この観点で、言い換えれば、
接着斑の高い構造強度においては
単に細胞接着分子の高い密度だけではなく、
細胞内の細胞骨格(フィラメントを含む)の支持する構造の
密度、及び方向が関与していると考えられます。
興味深いことに接着斑の高い構造強度を生む機序は
構造分子生物学的な機序もあります。
接着結合に関わる結合部位は
構造の3次元的配置、つまり配座を変えることができます。
カドヘリンなどはカルシウムイオンを結合部位に有していますが、
そのカルシウムがキレート化することで
機械的ストレスに対する堅牢性を実現しています。
このキレート化とはQi Guang Wang(敬称略)らが
FIGURE 3で示すように
カルシウムイオンを有する高分子構造が凝集し
結果としてカルシウムイオンが局在化し
その局在化した領域においてカルシウムイオン濃度が高まることです(5)。
逆に言えば、それ以外の領域のカルシウムイオン濃度は顕著に低下します。
キレート化というのは特定のイオンの局在化ですから
当然、その自由エネルギーの変化はエントロピーの変化によります。
その配座の変化にはキレーターとなる仲介物質が存在します。
このキレーターはカドヘリンからカルシウムイオンを引き離す効果があり、
結果としてカドヘリンの結合力に関与するカルシウムイオンが失われます。
そうするとカドヘリンは
構造的により柔軟になります(8)。
カドヘリンはカルシウム依存的な同種結合様式を有し、
カルシウムイオンはカドヘリンの構造の安定性を高める効果があります。
その構造が柔軟、言い換えれば、不安定になることで
カドヘリンの結合能力は失われます。
結果としてカドヘリンは細胞膜上での独立した膜タンパク質としての寿命が高まり、
それが結果として、カドヘリンのクラスタリング確率を高めると考えられます。
カドヘリンがクラスタリングをすると
今度は、構造的により安定になり、多くの結合サイトを持つ事になるので
一旦、失われた結合性を超える高い結合性を手に入れることになります。
但し、こうした推論には部分的に実証が必要な事も含まれます。
上述した接着斑の結合強度を支える複合体構造は
細胞接着分子、２つのリンカー、フィラメント構造からなります。
2つのリンカーはPlakophilin, Desmoplakinからなります。
これらのいずれの構造において
遺伝子変異などの異常が生じると
その強度を必要とする皮膚などの形成において
先天的な遺伝子変異の場合には
生まれる前の組織形成の段階で重篤な異常が生じてしまいます(1)。
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上述したように接着斑(デスモソーム)が観られる部位の一つは皮膚です。
皮膚の表皮を形成するケラチノサイト(角化細胞)は
表皮を構成する細胞の90%を占めるといわれています。
このケラチノサイトには接着斑が発現されています(6)。
上述したように接着斑はカドヘリンなどの密度を高め、
組織を形成するための細胞接着における高い強度を実現しますが、
当然、それは負の側面として細胞の移動性を制限することになります(1)。
皮膚は確かに機械的ストレスに対して強靭性を持つ必要がありますが、
擦り傷、切り傷などの外傷を負うリスクは
身体の表層にあるため高いことは自明で、
それは常識として認識されている事です。
外傷を負った時にもちろんその程度に依りますが、
ほとんどの場合、その傷口は塞がります。
重度の場合は傷跡が残りますが、
それ以外の中程度以下の場合は、
ほぼ、元通りの連続的で継ぎ目ない組織として再生されます。
擦り傷や切り傷が細胞レベルのミクロで見た時にどうなっているか？
外傷のストレスによって組織が削られるわけですから、
それは細胞、それの集まりである組織が部分的に消失する事を意味します。
Britt ter Horst(敬称略)らがFig.3に示すように
角化細胞に分類される皮膚表層に存在するいくつかの細胞種は
その外傷によって失われ、幾何学的には凹部を形成します(7)。
それを埋めるためには、
当然、周囲に存在する角化細胞が細胞数を増やし、つまり増殖し、
数を増やした細胞がその凹部を埋めるために移動する必要があります。
その時に高い強度を持つ接着斑の機能は障害になります。
一般的に接着斑を形成する角化細胞の移動性を高めるためには、
接着斑の接合強度を弱めるような機序が必要になります。
上述したように接着斑はカルシウムイオンがキレーターによって
あるいは環境内のカルシウムイオン濃度が低下する事で
カドヘリンなどの構成要素となる
細胞接着分子から奪われることで個体として接着性を一旦失い
その接着機能喪失がクラスタリング機会を与え、
それによって今度は独立した状態よりも結合強度が高まります。
少なくともデスモソーム性カドヘリンの
カルシウムイオン非依存的な結合性は
高い接着強度を生むとされています(1)。
これは上述したようにカドヘリンのクラスタリングによって
高い結合強度を生むとされています(9-11)。
特に移動性が必要な傷口との境界に位置するWound edgeの
角化細胞のデスモソーム性の結合強度を弱めるためには
高い接合強度を生むカドヘリンのクラスタリングを解消させる必要があります。
その為にはカドヘリン同士の柔軟な相互作用を減らすために
再び、カルシウムイオンの挿入によって
カドヘリンの構造の硬直性、安定性を高める必要があります。
Protein kinase C(PKC)はデスモソームの接着強度に影響を与え、
その接合におけるカルシウム依存性に関与します(12)。
このPKCがどのような機序でカドヘリンなどに
再び、カルシウム依存性の結合様式を与えるか？
より具体的にはキレーターによって失われた
カルシウムイオンを再び、
構造内にどのようにインターカレーションさせるか？
そのような分子動力学的機序は明らかではありませんが、
このPKCは細胞内のカルシウムイオンを高める効果があります(13)。
角化細胞でPKC経路が高まる要因はいくつかあります。
損傷を負ったときには組織の回復のための成長因子が放出されます(14)。
その成長因子はPKC経路を誘導します(15,16)。
また、損傷に応じて免疫細胞が誘導されますが、
その免疫細胞から放出されるサイトカインもPKC経路を誘導し、
角化細胞内のカルシウム濃度上昇に関与する可能性もあります。
このように損傷を負った部分で成長因子が駆動し、
PKC経路を通じてカルシウムイオンチャンネルに作用し、
細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させ、
一つの機能としてカドヘリンの接着強度を弱める事で
細胞の移動性を高めます。
それにより損傷部で失われた組織が
角化細胞の増殖、移動によって補完されると考えられます。
こうしたカルシウムイオン依存的な細胞の移動性の獲得は
アクトミオシンを基礎とした収縮運動、
細胞骨格であるアクチンの運動、
基底との相互作用の制御など様々な機序によって生じることは
他方で知られています(17)。
上述したことを総合的に考慮すると
細胞種特異的薬物送達システムで
キャリアとなる細胞外小胞の標的部位との結合性を考える際、
その標的部位の細胞種のカルシウムイオンの濃度、
それを制御するカルシウムイオンチャンネルの開閉に関わる
様々な信号経路を誘発する因子を整理する事は重要になります。
--
接着斑を形成する代表的な細胞接着分子の一つであるカドヘリンは
1,5000個/μm^2以上の密度がある場合があり、
それらは3次元的に整列しており、
その平均的な距離はわずか7.5nmであるとされています(19)。
その構造の中に密度の高い電子構造が存在します。
一方で、皮膚、心臓、骨格筋、
あるいは皮膚組織を含む上皮細胞の高い連結性、バリア性に関わります。
その細胞間の距離はおおよそ20-35nmであるとされています(18)。
上述したように接着斑は
その接合においてカルシウム非依存的であることが通常で
David R. Garrod(敬称略)らがFig.1CのTEM像に示すように(19)、
「人の健康な歯並びのような」密で整列された構造をとります。
その部分はMidline構造と呼ばれます。
しかし、創傷治癒など細胞の移動性が求められる場合には
PKC信号など細胞内から細胞外へのシグナル伝達により
カドヘリンは通常の接着接合と同様のカルシウム依存的な結合様式を取り、
結果としてFig.1D,E,F(19)のように
細胞間の細胞接着分子の構造にムラが生じ、
その細胞間の距離は短くなります。
これは接着斑のMidline構造が喪失されると定義されます(1)。
このようなカルシウム非依存的な結合性を持つ接着斑は
カルシウムを構造から奪うキレーターであるEGTAに対して
抵抗性を持つとされています。
このことから少なくともクラスタリングが生じるような
カルシウム非依存的な構造では
Caイオンが構造内に安定して存在するようになります。
カドヘリンはDagmar Fichtner(敬称略)らがFigure.1に示すように
複数のECドメインを持ちます。
そのECドメインは先端側から順にEC1,EC2,EC3と番号が与えられます。
通常の細胞間の接合を結合では
カドヘリン同士の同種結合ですが、
クラスタリングを差別化するために「Trans」と表現されます。
このトランス結合は先端のEC1同士の結合に依ります(20)。
一方でクラスタリングはEC2,EC3が関与します。
少なくともキレーターに対して抵抗性を持つ
カルシウム非依存的な結合様式をもつ構造では、
EC1ドメイン同士のトランス結合が
カルシウム非依存的な様式となっています。
(参考文献(19) Fig.6A)
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ここで少し脱線した話となります。
関心のない人は次の節まで飛ばして読んでください。
日本人は基本的に英語力が他の先進国に比べて低いです。
私も基本的に日常英会話は苦手です。
コミュニケーションに支障が出るレベルです。
科学的な情報は特に英語で共通化されていますから、
英語力が低いことは非常に危惧すべきことですが、
実はそれは一つの偏った見方にすぎません。
日本の教育レベルは世界の先進国、G7に比べて低いわけではありません。
では、なぜ英語ができないか？
それは大学、大学院、研究者レベルに至るまで
高度な教育、情報において日本語で学べるからです。
基本的に日本人は高度成長期の時代から
豊かな生活を支える様々な側面で
「英語を学ぶ必要はなかった」とも言えます。
国内需要、産業で事足りたという事です。
日本は基本的には内需大国です。
金融においても海外に多く借り入れしている状況でもないです。
日本には借金もあり、円安が進んでいますが、
それは国が国民に借りている借金であり、
それを本気で返済しようと思ったら
お金を日銀で刷るという方法もあります。
それは俗に言う金融緩和ですが、
それをすることは実質的にインフレや円の価値を下げることになります。
そういった側面あり円安が進んでいると思いますが、
基本的に海外に多く借り入れしていないので、
日本が債務不履行になることはないです。
この辺に関してはあまり詳しくないですが、
私は現時点ではそのように理解しています。
人口もヨーロッパの国に比べて1億人以上いるので多いです。
教育、知識レベル、産業、民度、健康、衛生など高い
生活の質を持つ日本人が1億人以上いるわけですから、
潜在的に国力が高いのはいうまでもないです。
昭和の時代には企業の時価総額の上位は日本企業で埋められていました。
アメリカが警戒し、政治的に関与しないといけないほど、
日本が優れていた時代がありました。
ジャパンアズナンバーワンとも言われます。
逆に言うと英語ができない中で
平均寿命が世界一など生活レベルは高いわけですから
英語ができない事を誇ってもいいわけです。
他方で、
今日、Nature誌のNature Indexを見ました。
2023年に上流の科学論文に対して
Nature誌が定める指標に従って、
科学論文への貢献度をランキングを示しています。
それを見ると、間違いなくアジアというよりも
中国のレベルが上がっています。
世界一は中国の研究機関です。
世界の上位はここ数年で
中国の大学、研究機関が名を連ねるようになりました。
これは産業分野で昭和の終わりに日本企業が
時価総額の上位を独占していたことと重なります。
中国の場合は、上流の科学論文への指標で上位を席巻しています。
アメリカのスタンフォード大学で教鞭をとられた
大前研一先生はバイク旅行が趣味なのですが、
日本の道路はどんな田舎でも道が整備されている事を誇られていました。
この日本の隅々まで道路、鉄道網が築かれているのは
昭和の時代、総理大臣になられた田中角栄先生の政策によります。
具体的には日本列島改造論です。
間違いなく日本の総理大臣の中で
ジャパンアズナンバーワンに
大きく貢献された方であると拝察しますが、
その田中角栄先生が言われている重要な格言があります。
それは「数は力だ。その数の為にはカネが必要だ。」ということです。
特に「数は力だ。」ここが重要です。
なぜ、中国はここまで力をつけたのでしょうか？
それを原理的かつ根本で支えるのは10億人を超える人口です。
中国の平均的な教育レベルが上がってくると
当然、それよりも人口が少ない
アメリカよりも上回ってくるのは当然の帰結です。
その「数は力だ」という法則に従うと、
やがて、インドも力をつける事になります。
力をつけてきた中国、
やがて力をつけるインドに対して
昭和の時代、アメリカが日本に課した
政治的な制裁を科すことができるでしょうか？
世界の関係性は今はより複雑になっています。
逆に、日本は人口は確実に減っていくわけですが、
でも、急に半分や1/3になるわけではありません。
それでも一億人以上いる事は事実です。
ヨーロッパのルクセンブルクは非常に小さな国ですが、
人口一人当たりの付加価値が高い国で有名です。
人口が減っていく日本においては、
そうした観点もあります。1人当たりの付加価値を上げるという事です。
私は科学論文を出しているわけではないのですが、
科学論文の読者に特化しており、
そこからブロガーとして生み出された科学的情報の
4年間の総合的な個人のインパクトファクターは
おそらく群を抜いて世界一でしょう。
2位と数桁数字で異なるかもしれません。
これは非常にニッチな評価基準です。
私の存在は、政治的な圧力はありますが、
特に日本において重要だと思います。
では、私を本当に必要とするのは日本の誰でしょうか？
北海道は夕張市など財政破綻した自治体もあります。
細胞接着分子のウィキペディアを見てください。
英語よりも日本語の方が詳しく書かれています。
誰が書いたのか非常に関心があります。
私のブログはそれよりもはるかに詳しく、
かつ、科学論文を翻訳するだけではなく、
自分の知識、知恵を絞りだして付加価値を生み出しています。
この記事もそのようになっています。
細胞種特異的薬物送達システムは
細胞種特異的に薬物を送達する事です。
これを発見してブログに2020年9月に上梓した時、
NASAは「生命科学史上最大の発明だ」と言ってくれました。
でも、確かにこの構想を実現したら
生命科学のフェーズを数段変えるくらいインパクトはあると思いますが、
そうした標的治療は類似する事を含めると
すでに多くの科学者によって提案されていました。
おそらく過去、そうした提案がない純粋な私の発明はCAMomeです。
細胞接着分子をここまで包括的に調べ、
それに絞ったプロテオーム解析をする価値に気付いた人はいません。
これが私の真の発明だと思っています。
こうした流れが、日本にとってメリットがある形で
全て精緻につながっている事に気付いた日本の方はいるでしょうか？
細胞種特異的薬物送達システム実現のためには
細胞の移動性、接着、組織浸潤などに
密接に関わる細胞接着分子を包括的に調べる事が根本的に必要である。
その細胞接着分子を無理なく装飾できる
一番適したナノキャリアは細胞外小胞です。
細胞外小胞も内分泌機能として組織間の特異的な連絡に関わっています。
従って、
「細胞種特異的薬物送達システム」
「細胞接着分子」
「CAMome」
「細胞外小胞」
そして、
「人工知能、スーパーコンピューター」
これらは密接に関連する大切な技術要素です。
さらに、神戸大学医学部卒(現：京都大学)の
山中伸弥先生がノーベル生理学賞を取られたiPS細胞技術。
私の提案した細胞種特異的薬物送達システムと連携する事を考えると
そのナノキャリアは細胞外小胞であることが理想的です。
なぜなら、細胞外小胞は細胞から分泌されるからです。
iPS細胞は細胞を初期化することができますから、
細胞の系統樹の中での細胞種の自由度、選択性が極めて高いです。
採取が難しい脳神経系の幹細胞な度を含めた細胞種も挙げられます。
細胞外小胞は分泌される細胞種の形質に
ある程度依存して形質化されるので、
iPS細胞技術は細胞外小胞の特性自由度を原理的に上げるものです。
上述した5つの要素を組み合わせて考えると
間違いなく私の発明ですから、日本発になります。
iPS細胞技術も山中先生ノーベル生理学賞を取られました。
これも日本発です。
これらの技術が融合した研究開発は高度に日本発で
間違いなく「世界一流」です。
この技術は今の中国の急速な発展に一石を投じる事ができるものです。
日本の研究開発環境は特に地方の大学、研究機関では
アメリカ、中国に比べて
現実を見た時に顕著に劣るかもしれません。
それは確かに言い訳にできる事ですが、
今の私の環境を見てください。
1人で、自分で私財を投資して、別の仕事をしながら今も書いています。
シャープ株式会社の時も、使われていない装置で実験したりしていました。
日本で環境は整わなくても、私は慣れています。大丈夫。
その「世界一流」の研究を果たして日本の誰が望んでいるでしょうか？
それは日本で間違いなく名実共にダントツのトップの東京大学でしょうか？
おそらくそれは間違いです。
そもそも私は子ども、その中で病気の子どもの為に取り組んでいます。
言い換えれば、それは「立場の弱い人に寄り添うこと」です。
本当は関東でいえば、
筑波、千葉、神奈川は私にとって欠くことはできない大切な地域です。
でも、あえて、これらの地域は含めていません。
なぜなら、関東は日本の中で圧倒的な「強者」だからです。
私がある特定に指標での圧倒的な強者であるとするならば、
強者同士が組んだら格差が開くだけです。
それよりも私がしなければならないのは、
日本の中で困っている地域を救済することです。
でも、それは情けではありません。
もし、大切な地域の方々と仕事を通じて
人生の大切な時間を多く共有するならば、
それは悲痛なものであってはなりません。
お互い、世界一流の研究開発、産業化を
エキサイティングに楽しんで、笑顔で実施します。
自然の摂理は時に残酷です。
私が掲げるプロジェクトは失敗するかもしれません。
その失敗を喜ぶ人も日本を含めているかもしれません。
でも、失敗を恐れず、思い切ってやりましょう。
私は現時点においてもリスクヘッジは多く頭の中にあります。
それが結果として地方創生になれば最高です。
病気の子どもを助けるというのは弱者に寄り添う事です。
そのポリシーがあるので、当然、
日本で衰退著しい地方に目が行く事になります。
幸いにも私は地方に住んだ経験が長いことから
そうした惨状を目にする機会が多いです。
私は今まで間違った選択をしていたと反省している部分もあります。
日本は今、一番勢いがある中国、インドと
相対的に比較すると衰退しているのはほぼ間違いないでしょう。
東京を含めた関東でもそうであるとすると
日本の地方はもっと悲惨な状況です。
でも、程度は小さくてもアメリカも同じかもしれません。
欧州の一部の地域でも当てはまります。
しかし、日本は過去、先生方に対して使う言葉として
どの様な表現がいいか難しいですが
「頑張った」歴史があります。
この節で述べた様に
大学以降の高等教育を日本語で受けられる事は誇らしい事です。
それがなぜ、可能になったか？
それは英語、オランダ語、フランス語などの専門的な概念を
過去の先生方が精緻に日本語で定義してきた取り組みがあるからです。
医学に関しては特に脳、神経科学、解剖、組織学に関しては
まだ、日本語にできてない部分が散見されますが、
それでも、英語以外の他の言語の中では
日本語は多くの高度な科学情報を日本語として定義づけしています。
例えば、この記事で取り上げるデスモソームは
和名では「接着斑」と命名されます。
接着は、デスモソームの特性を考えると当然といえばそうですが、
「斑」という言葉の選択には重要な意味があり、
この言葉を割り当てるためには
デスモソームの構造、機能的な理解が不可欠です。
「斑」というのは英語で「Plaque」と呼ばれます。
この「斑」は「まだら」という意味で、
この「Desmosomal Plaque」が顕微鏡で構造解析をしたときに
「まだら」見える事におそらく起因します。
アメリカのニューヨークのコロンビア大学、
ホワードヒュージ医療機関が2011年にPNAS誌で発表された
Desmosomal Plaqueの3次元構造を見ると
確かに準2次的構造を取り、
それは平坦ではなくまだらな構造を取ります。
(参考文献(21) Fig.3)
接着斑、デスモソームの細胞質側に張り付いて盾のような2次元に近い構造で
強度をささえるのが「Desmosomal Plaque」です。
(参考文献(22) Figure参照)
このDesmosomal Plaqueは2層構造となっており、
細胞膜に近い層は分子的に低い密度となっており、
遠い層は密度が高くなっています(21)。
これらの層を構成するタンパク質は
Desmoplakin, Plakophilin, and Plakoglobin。
これらです(21)。
こうした発見は近年の報告によるものですが、
日本の先人(先生)が、デスモソームに
「接着斑」という名前を与えたのは、
こうした機能的、構造的な側面の一部をすでに理解していたと推定されます。
ここで追記して伝えたい事は、
一つの英語で示される概念を日本語にするのは
とても大変な作業であるという事です。
これを過去、コツコツとされてきた事は自明です。
そうした多大な取り組みがあり、
私たち、後生の日本人は日本語で高等教育を学ぶことができます。

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上述したように接着斑の「斑」にあたる
細胞質側の細胞膜直近の盾のような構造である
「Desmosomal plaque」は2層構造になっています。
その2層構造のうち外側は構成される分子の濃度は高く、
その厚さは20nm程度であるとされています。
内側の層はそれよりも薄いとされています。
Ashraf Al-Amoudi(敬称略)らがFig.4に示すように(21)、
赤がカドヘリン、灰色が細胞膜、紫がPlaqueの内側層、
緑青が外側層であり、
Desmosomal Plaqueはカドヘリンの繰り返し構造と
同程度の周期構造を有しています。
これにより、機械的ストレスに対する柔軟性を発揮します(21)。
また、内側の層が密度としてやや疎になっていることは
細胞膜近くの方が伸縮機能が求められ、
それに対応するために密度が疎になっている可能性があります。
細胞膜側のもう一つの層は密度の高くして
根として強靭な構造を支える
構造的要素として機能している可能性があります。
この辺の仮説の検証は計算しないと明らかにならない事です。
上述したようにデスモソームは創傷治癒などにおいて
カルシウム依存的な結合様式をPKC経路依存的に獲得し、
それによって移動性を経て、傷口の閉口に関与すると想定されています。
それに関与する代表的な細胞接着分子であるカドヘリンは
接着接合も含めると10倍以上の広い範囲の密度を
細胞膜上で取る事が出来、
少なくともその密度は700個/μm^2を超えます。
それらがシナプスのように並列して同種結合を細胞間で果たすと考えられます。
従って、一つ一つのカドヘリンのカルシウム依存的な
結合強度は一般的に非常に弱いとされています(23)。
Chien Peter Chen(敬称略)らがFig.4で示すように
結合に関わる界面の表面積は結合親和性と逆相関があります(23)。
同じ界面表面積でも条件によって親和性は大きく変わるため、
交絡因子が多く、これだけの指標での相関係数は決して高いわけではないですが、
なぜ、界面の表面積が大きいと結合力が小さくなるか？
それについてはいくつかのOpen AI(生成系AI)による見解があります。
その中で私が少なくとも合理的であると判断したのは
結合に関わる界面表面積が大きい場合には、
結合の際に双方の位置をより精密に合わせる必要があります。
極端な例では、結合箇所が1か所の場合には
どの様な向きで結合しても結合は可能ですが、
それが100か所の残基で同時に結合する際には
向きも位置もより正確に合わせる必要があります。
それによって結合確率が下がり、結果、親和性が低いと評価されます。
--
Desomosomal Plaqueを形成する
Desmopakin, Plakophilin, Plakogobinは
参考文献(24)のFigure.1に示されます。
Desumoplakinは両末端構造が分岐して
周期的構造を架橋して、支持する構造を取ります。
これらの中間部のRod領域は
2つから7つのαヘリックス、らせん構造が
ロープのように巻き付いた構造を取るコイルドコイル構造を取ります。
これらのらせん構造は
おそらくDesmosomal plaque領域
その周辺を含めた接着斑の機械的ストレスに対する
延性などを含めた特性に関わると想定されます(25)。
また、2量体化にも関与します(1,25)。
Plakophilinは12アーム繰り返し構造を取ります。
このPlakophilinを欠失させると
デスモソーム性タンパク質と接着接合性のタンパク質の混合が
生じたことが示さています。
従って、これらの仕分けに関わっていると考えられます(26)。
Plakophilinは3つのアイソフォームがあり、
組織特異的な発現パターンを持ちます。
皮膚の表皮ではその組織層によって
Plakophilin-1,2の発現量の程度を段階的に変化させています。
(参考文献(1) Fig.2)
接着斑に特異的に発現される細胞接着分子の内、
カドヘリンはDesmosomal cadherinsと呼ばれます。
このDesmosomal cadherinsは7つのアイソフォームを有します。
3種類のDesmoclins(Dse1-3).
4種類のDesmogleins(Dsg1-4)。
Desmoclinsは選択的スプライシングによって
その3種類のアイソフォームを形成でき、
Cターミナルテールの長さのみが異なります。
David Garrod(敬称略)らがFig.3で示すように
Desmosomal cadherinsのDesmoclinは細胞外ドメインは
同様のドメイン構造を持ち、
上述したCターミナルテールとは細胞膜よりも内側の
細胞質に存在する複数のドメイン構造を指します。
Cターミナルテールのドメイン構造が異なると
カドヘリンが結合した時の細胞内の信号伝達が
ドメイン構造が異なることで異なるタンパク質と相互作用するために
機能的に異なることが想定されます。
DesmoclinsとDesmogleinsは細胞外の構造は異なりますが、
一般的なカドヘリンと同様に複数のECドメインを持ち、
これらの2種類のDesmosomal Cadherinは
互いにHeterophilicに結合することができます(27)。
このような細胞質側にあるドメインは
細胞内の信号伝達の異種性に関わるだけではなく、
細胞外ドメインの3次元構造の可変性にも影響を与えます。
例えば、細胞内のRUD繰り返し構造は
PKC結合サイトを持ち、PKC経路依存的に
カルシウム非依存的な2量体構造を解消する事に貢献します(1)。
上述したようにDesmoclinsは
選択的スプライシングによりCターミナルテールの長さのみが異なり、
細胞外の接着に関わるEC1ドメインは同様に保持されます。
EC1ドメインは70種類以上あるカドヘリンに共通的に
発現されているタンパク質構造の結合に関わるドメインであります。
この事は、カドヘリンがアイソフォーム特異的ではなく
非特異的な結合様式を示すものでしょうか？
大阪大学の森下 博文(Hirofumi Morishita1)医学博士らグループは
カドヘリンスーパーファミリーのEC1ドメインに着目して、
その構造の違いについてゲノムシーケンスを用いて示されています(28)。
カドヘリンは細胞接着分子、CAMomeの中で重要な物質であり、
特に脳神経系で多様なアイソフォームを持つため、
脳神経系の細胞種特異的薬物送達システム実現において
一つの鍵となる細胞接着分子です。
上述した森下博士が報告されたカドヘリンEC1の構造の違いが
アイソフォーム同士、特異的な結合親和性を示すかどうか？
それについてさらに詳しく調べていく必要があります。
この事は、この節で取り扱った、
デスモソーム性のカドヘリンである、
3種類のDesmoclins(Dse1-3).
4種類のDesmogleins(Dsg1-4)、
これらのEC1ドメインも構造的に異なり、
それぞれ細胞外の相互作用において
結合親和性が同種で特異的に高まっているか？
それについて検証する事にもつながります。
--
PERPはRachel L. Dusek(敬称略)らがFig.1に示すように(29)
デスモソーム性カドヘリンの脇に発現される
細胞膜を複数回(4回)貫通する膜貫通タンパク質です。
しかし、どういう物質と相互作用するかは理解されていません。
PERPは組織の形態形成(Mophogenesis)に関わる
p63遺伝子発現(30)、
あるいは様々な癌抑制機能があるp53遺伝子発現によって
その発現が誘導されます(31)。
(参考文献(29) Figure.2a)
--
Corneodesmosinは膜貫通の糖たんぱく質で表皮の
顆粒層(stratum granulosum)の表層である角質層に多く形成されます(32)。
このCorneodesmosinはデスモソームから
構造的に変化したもので、角質層に多く形成されます。
上述した顆粒層はHeather L. Brannon医学博士が描写されるように(33)、
最も表層にある角質層の下側に形成される表面に近い層です。
Corneodesmosinは接着斑の細胞外構造のように
トリラメラ構造をとらず、
一様な電子分布となる構造をとります(32).
皮膚は定期的に剥がれ落ちて、再形成されますが、
その剥がれ落ちるプロセスを落屑(らくせつ：Desquamation)と呼び、
そのプロセスにCorneodesmosinは関わっています。
カレクレイン関連のタンパク質分解酵素によって
落屑時にCorneodesmosinは分解され、
そのブレーキ役としては
Lympho-epithelial Kazal-type related inhibitorが働きます(32)。
--
上述したようにデスモソーム性カドヘリンとして分類される
膜貫通タンパク質として
DesmocolinsとDesmogleinsがあります。
これらのデスモソームで特異的に発現されるカドヘリンは
どちらか一つだけの発現であると
細胞接着強度は低い状態でありますが、
それらが共に発現されることで
場合により、標準的なカドヘリンが
一般的に同種のカドヘリン同士がホモ接合する事によって
生じる2量体化とは対照的に
デスモソームで特異的に発現される異なるタイプのカドヘリンでは
2つの異なる構造を持つDesmocolinsとDesmogleinsが
互いに異種的に相互作用し、2量体化を形成する事によって
接着斑(デスモソーム)の強い接着強度に貢献しています(34)。
しかしながら、そのアイソフォームの組み合わせによっては
ヘテロ接合による2量体化の場合であっても、
弱い結合に基づく相互作用の場合もあります(35)。
これらのデスモソーム性カドヘリンは
今述べた様に互いに相互作用し、ヘテロ2量体化する事ができますが、
どちらか一方同士のホモ2量体化することもできます。
そのタンパク質同士の親和性の程度は
ヘテロ接合、ホモ接合においてそれぞれ
KD値：23.4μM、4.2μMであり、
この親和性は通常のカドヘリンよりも高い数字となっています(35)。
(KD値：80μM～170μM)
デスモソーム性カドヘリンは全部で7種類の存在が確認されています。
これらの2量体化において、ヘテロ接合の場合には
その組み合わせは決まっているかもしれません(1)。
--
上述したようにデスモソーム性カドヘリンは
2量体化においてヘテロ、ホモ接合を取る事が出来ます。
これは細胞外の相互作用の事を一般的に指すと考えられますが、
デスモソームは「斑」として定義される
2層構造から成るDesmosomal plaqueの細胞膜側の層である
Outer dense plaque(ODP)において、
それぞれの細胞外ドメイン同士を細胞質側で支持し、連結させる
細胞質内での相互作用があります。
その時、結合因子である
plakoglobin、plakophilins、desmoplakinが
Emmanuella Delva(敬称略)らがFigure 1で示すように、
互いに連携して、
細胞内相互作用(intracellular interaction)を構成します(36)。
これらの相互作用の為には
デスモソーム性カドヘリンの細胞質側のドメインを含む
Cターミナル(末端構造)の結合活性を示す残基が
一つの要素として重要かもしれないとされています(1)。
--
これらのデスモソーム性カドヘリンの接着を阻害する
自己抗体が自己免疫疾患によって異常に発現される疾患として
天疱瘡(てんぼうそう：Pemphigus)が挙げられます。
この天疱瘡は少なくとも
デスモソーム性カドヘリンの一種であるDsg-3を抑制する
自己抗体の発現が原因であるとされています。
この事は7種類少なくとも確認されている
デスモソーム性カドヘリンの内
一種類でも自己抗体によってその結合活性を
抗体依存的に失うと、重篤な組織接合不全を呈するか？
それについて調査する意義を与えます。
この天疱瘡は日本において指定難病35として定義されています。
皮膚や粘膜の表皮が欠損し、下部組織が露出する
「びらん」を呈するとされています(37)。
従って、治療としては抗体産生を抑制するステロイドの処方が
基本となりますが(37)、ステロイドはDsg-3抗体の発現を
特異的に抑えるのではなく、抗体産生全体を抑制する可能性があり、
もし、そうであるとするならば、
改善の余地としては特定の抗体、ここでいうとDsg-3抗体の
産生を特異的に抑える薬の開発が挙げられます。
その為には抗体を生み出す液性免疫のメカニズムの
根本的な理解が一つとして必要となります。
このようなデスモソーム性カドヘリンの結合性に関する不全、
あるいはデスモソーム性カドヘリン自体の発現の不全は、
本来持つ接着斑(デスモソーム)の機能に異常を与えるものです。
一般的に知られる最も重要な機能としては
冒頭で述べた様に、皮膚、心臓、骨格筋など
運動性が高く、高いバリア性を必要とする組織に発現されていることから
組織形成における組織の強靭性、
もっとミクロに言い換えれば、細胞同士に強い接着を実現するものです。
従って、天疱瘡のような「びらん」がその機能に不全が出た場合生じますが、
接着斑の機能はそれだけではありません。
細胞の増殖、分化にも関わります。
上述したように創傷治癒において
デスモソーム性カドヘリンのCaイオン非依存的な結合から
結合強度が弱いCaイオン依存的な結合に変わり、
それが細胞の増殖、分化、移動に関与すると考えられます。
前述したようにデスモソーム性アイソフォームの種類によって
また、2量体化した場合においてはその組み合わせによって
結合強度が異なる可能性が示唆されています(1)。
例えば、表皮の皮膚においては
デスモソーム性カドヘリンのアイソフォームそれぞれの発現量が
表層部、深部、それぞれで異なります。
皮膚における最上層の角質層は細胞の分化、増殖能力はなく、
細胞死した状態なので、定期的にリフレッシュする必要があります。
最も表層なので、より高いバリア機能、接着性が必要であり、
ここで発現されるデスモソーム性カドヘリンの組み合わせは
こうした原理から考えると、
強い結合性を持つデスモソーム性カドヘリンのタイプが
多く発現していると推定されます。
一方で、その下側にある顆粒層は、
角質層のターンオーバー(組織の入れ替わり)のため、
角質層に形成される細胞を供給する必要があります。
その時には細胞タイプを変え、細胞数を増やし、移動させる必要があるので
そうした結合強度を柔軟に変えられるような
システムがこの層の細胞種に存在し、
また、接着強度が角質層に発現される
デスモソーム性カドヘリンよりも弱い
アイソタイプが選択されている可能性があります。
従って、弱い接合に関わるデスモソーム性カドヘリンの
自己抗体が生じた場合、
あるいは遺伝的にその発現量、あるいは構造に異常が出る場合においても
組織の接着だけではなく、
皮膚の場合で言えば、角質層のリフレッシュに関わるような
細胞の分化、増殖、移動の不全を招く事も推定されます。
こうしたデスモソーム性カドヘリンの異常は
生体内の先天的な事も含めた遺伝子的、免疫的な異常に加えて
外的、環境的な刺激である細菌の感染症によっても生じます。
例えば、黄色ブドウ球菌の感染によって
デスモソーム性カドヘリンのDsg1を分解する
タンパク質分解酵素の活性が上がります。
この分解に関わる酵素がexfoliative toxin Aです(38)。
この黄色ブドウ球菌は場合によれば、
図で示されるように重篤な皮膚の炎症を引き起こします(39)。
(参考文献(40) 図12)
この黄色ブドウ球菌は通常免疫機能が働いている時には
感染している人でも、異常なく制御可能な状態ですが、
免疫機能が弱まっている状態で、菌が増えると
上述したような皮膚の症状を始め、身体の異常を呈することがあります。
特に免疫機能が十分ではない新生児を含めた
年少の子どもにおいては、細菌感染による
デスモソーム性カドヘリンの異常依存的な皮膚の異常は
この記事に関連する健康維持の中で重要です。
実際に黄色ブドウ球菌感染症は新生児における
皮膚の水疱形成の最も頻繁に生じる病因であるとされています(40)。
上述したようにこうした年少の子どもの皮膚の健康を守るためには
当然、感染症に対する衛生管理も重要になりますが、
一方で、皮膚の異常がどういった作用機序で生じるかの理解に基づく
治療を改善する事も重要です。
上述したように皮膚の表層は固定的なので、
そのリフレッシュのためには固定的ではない層からの
細胞の供給が必要になります。
従って、黄色ブドウ球菌によって皮膚のただれなど
異常を呈する子どもの治療に当たる際、
こうしたリフレッシュ機能を高めるような薬剤の開発も考えられます。
具体的には、デスモソーム性カドヘリンの適切な発現を
調整する薬となりますが、重要な事はそれだけではなく、
実際に表皮に細胞を供給する層への薬剤のアクセスが必要になりますから、
角質層の下の層がそれに密接に関わっているとしたら
その顆粒層に有効に薬剤を送達させる事も重要です。
また、そのデスモソーム性カドヘリンのアイソタイプの
正確な発現量を理解し、特異的に発現量を調整する必要性もあります。
こういう観点においても正確な薬物送達は重要ですから、
細胞接着分子に基づく薬物送達システムの確立は
こうした感染症によって誘発された
子どもの皮膚の重篤な異常の有効な治療手段の一つとなりうる
ということが明示されます。
また、インテグリンが胎盤形成における
脱落膜の栄養膜細胞の組織内の移動に関わっているように、
デスモソーム性カドヘリンのアイソタイプの変化も
細胞の分化、増殖、移動に関わっているため、
私が世界で初めて提唱する
細胞接着分子のアイソタイプの包括的な発現量を調べる
CAMomeは原理的にこうした皮膚の異常の細胞生物学的機序の
根本的な理解を促すものです。
私は日本の特定の地域の、
私のビジョンに賛同してくれた一部の人と協働して
CAMomeに基づく冗長性を持つ、
つまり単一ではない細胞接着分子の装飾による
細胞外小胞を通じた細胞種特異的薬物送達システムを
その設計自由度を高める可能性が高いiPS細胞技術などと融合させて
研究開発を進め、社会実装することを明確に目指します。
当然、それはこうした黄色ブドウ球菌などに感染した
子どもの皮膚の重篤な症状を改善する事にも貢献します。
しかし、細胞接着分子の記事で明記しているように
自然科学はそうした思いを裏切って、全く想定外の結果を示し、
私のプロジェクトは失敗するかもしれません。
具体的にはそうしたシステムによる薬物承認は実現しないという事です。
それは、生物学的な制限だけではなく、
臨床承認を含めたシステム的な問題も含まれます。
また、価格の問題や、
細胞外小胞の設計を患者さんごとに変える事が
コスト、手続きの面で不可能であることも想定されます
あるいは日本の地方の研究環境が整わず、
実現に至らない事も考えられます。
従って、私は代表者として、
そうした可能性を踏まえたリスクヘッジ。
つまり、実現しなかった時の代替となる付加価値を
現時点から多様な視点で探っていく必要があります。
その一つは
CAMomeをすること自体が、それを利用した
細胞種特異的薬物送達システムの実現だけではなく、
重要な生物学的な機序の理解につながる事です。
細胞の分化、増殖、移動、固着は
日本の細胞接着分子のウィキペディアの著者が明記しているように
また、私もそう考えるように、
「生命現象の一つの基本的な機序」だからです。
したがって、CAMomeをするだけでも明確な価値に繋がるし、
こうして私がCAMomeの結果の構成要素となる
一つ一つの接合様式、タンパク質に対して
過去の総括論文を参照し、
自分のこれまで積み上げてきた知識、知恵を加えながら、
包括的に情報を整理する事をコツコツする時点で
既に十分なリスクヘッジになっているということです。
従って、今の私のこの取り組みは非常に重要であるということです。
こうした背景的な事は科学情報に加えて
一般的な理解を促すためとても大切な事なので
逐次、タイミングを見て、追記していきます。

--
デスモソーム性カドヘリンの場合と同様に、
接着斑システムを構造的、機能的に細胞質側で支持する
plakoglobin、plakophilins、desmoplakin。
これらに発現量、構造に異常が出る事も人の疾患につながります。
これらの内、plakoglobin(42)、desmoplakin(43)の異常は
ナクソス病（Naxos disease）に関連します。
このナクソス病はorphanet.ナクソス病の疾患定義の中では
「不整脈源性右室異形成症/心筋症（ARVD/C）と皮膚の表現型
を合併する常染色体劣性遺伝疾患であり、
独特の羊毛状の毛髪と掌蹠角化症を特徴とする。」
このようにあります。
接着斑の発現が確認される、心臓、皮膚、毛などに
総合的に異常が見らえるという事です。
このdesmoplakin心筋細胞のの中での発現抑制は
Wnt/β-catenin信号の減少を導きます。
また、脂質形成、線維形成の遺伝子の過剰発現や
その遺伝子発現に少なくとも一部伴うと考えられる
脂肪滴(fat droplet)の蓄積を招きます(44)。
不整脈源性右室異形成症はデスモソームの異常と密接に関わり、
上述した細胞内の構成要素であるdesmoplakinをコード化する
遺伝子の異常だけではなく、
細胞間の接合に直接的に関与する細胞外ドメインを含む
複数のアイソタイプの
デスモソーム性カドヘリンをコード化する遺伝子変異によっても
生じる可能性があります(1)。
--
接着斑は他の細胞接着分子と同様に
その細胞間の結合によって細胞内シグナルを誘導します。
その一つがWnt/β-catenin信号経路です。
この一つの機能は細胞内のカルシウムを制御する働きがあります。
こうしたカルシウムの制御機構はPKC経路などと協働して生じるかもしれません。
また、カルシウム濃度はデスモソーム性カドヘリンの
構造安定性、結合性の為に必要であり、
こうした経路によるカルシウム濃度、分布の制御が
デスモソーム性カドヘリンの構造的な機序に影響を与える可能性があります。
また、Wnt信号は皮膚の組織形成における
細胞の増殖、分化、移動に関わっています(45)。
Wnt信号は少なくとも上皮間葉転換における表現型転換(Phenotype switch)に
関わる信号であり(46)、この信号はデスモソーム性カドヘリンの
表現型転換に関わる可能性もあります
逆に、接着斑の移動性を阻害し、安定的な結合性を守る事も
例えば、角質層などでは重要になるので、
この移動性を促進するWnt/β-catenin信号経路を抑制する
構成要素も接着斑の中に含まれます。
その一つがplakoglobinです(44)。
接着斑に関わる細胞内経路は形態形成(mophogenesis)に密接に関わります。
上述したWnt経路以外にも存在します。
例えば、p0071はバリア機能を有する一般的な上皮組織の極性を決める
Rho GTPase活性に影響を与えます(47)。
--
デスモソームは人を含めた生命誕生の初期過程にあたる
胚形成のプロセスにも影響を与えます。
この胚形成は原腸形成、神経胚形成、臓器形成の前段階にあたるプロセスです。
例えば、デスモソーム性カドヘリンの一つであるDsc3は
この胚形成プロセスの細胞接着に関わります。
他方で、接着斑結合によって誘導される細胞内シグナルである
Wnt/β-catenin信号の一般的な機能の中に
この胚形成が含まれます。
従って、接着斑はそれが誘導する細胞内シグナル伝達も含めて
多様な形式で胚形成のプロセスに関わっている可能性があります。

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