薬剤における重水素置換の効果

薬剤の製造においては、
製造工程や精製工程を経て純度が高められており、
不純物や未反応の化学結合は除去される傾向があります。
従って、薬物の安定性を考える際に
1つの視点になるのは
一部の固体材料の表面にあるような
ダングリングボンドを対象とするのではなく、
「基」の置換などを考えることです。
薬物の物質構成において、
水素基が含まれるケースは圧倒的に多いとされています。
水素は有機化合物の主要な構成要素であり、
薬物分子も有機化合物である事が多いため、
水素基を持つ事が一般的です。
骨格形成やそれに伴う立体構造の決定において
水素基は重要な役割を担っています(4)。
水素結合は弱い結合ですが、
その安定性は立体構造を形成していますから
その周りの場の影響を受けて変わることが想定されますし、
置換するためには、その置換物質が
そのサイトに安定的に存在できる特性を持つ必要があります。
従って、少なくとも
薬剤として安定的に生成できているならば、
水素結合が弱くても、水素基が頻繁に他の分子、官能基と
置き換わるかどうかはその条件によると考えられます。
一方で、
薬物の代謝反応において一般的な変換の一つは酸化反応で
薬物の炭素原子と結合している水素が酸素と反応し
水酸基に置換されます。
この時に自動的に反応が推し進むのではなく、
その反応を促進するための酵素が必要です。
その代表的な物質が
Cytochrome P450 (CYP) familyとされています(1,2)。
このように酸化反応が生じると
反応性があがり、有害な代謝生成物が生じたり、
親水性が上がることで尿として排出されやすくなることで
薬剤としての安全性や機能が低下してしまいます。
上述したように
薬剤に水素基が含まれることは一般的ですから
水素基のCYP酵素を介した水酸基への酸化活性をどのように下げるか？
これについて考えることが重要になります。

Rita Maria Concetta Di Martino(敬称略)らが示す
Fig.1bでは水素と重水素の
ギブスの自由エネルギーが
炭素原子との原子核の距離に対して
どのように変化をするかを書いていますが(1)、
重水素はその距離が小さい場合において
その自由エネルギーが小さくなり安定状態となります。
従って、水素よりも切り離しにくいということです。
ゆえに、水素を重水素で置換する事は
周りの分子の種類と立体構造によるので
必ずしもそうはなりませんが、
反応速度定数の理論限界で
おおよそ最大で9倍遅くすることが可能です(3)。
その様な差を運動学的同位体効果と呼びますが、
その程度を一般的に予測する事は難しく、
おおよそ経験的に水酸基置換が
どのような代謝経路によって
その運動学的同位体効果が上がりやすいかが示されています。
(参考文献(1) Fig.1dより)

その薬剤の非特異的な反応性が低く、排出圧力も低ければ、
当然、循環器内を含めた体内での薬物の寿命は上がります。
従って、より少ない量で、より少ない頻度で
同じ濃度に相当する薬効を期待することができます(1)。
しかしながら、
水素と重水素を置き換えるという事は、
単にその結合間の安定性を変えるだけに留まらないケースがあります。
例えば、
カフェインのメチル基の水素を重水素に置き換えた場合、
重水素の配座での酸化反応は抑えられましたが、
それ以外の位置においての
代謝反応が顕著に変わったことが示されました(5,6)。
一方で、このような代謝スイッチが起こらないケースもあります。
去勢抵抗性前立腺がんの治療薬として
承認されたアンドロゲン受容体抑制剤である
Enzalutamideにおいて
アミドNメチルグループを重水素化した場合
代謝スイッチは起こらず、
薬剤としての安定性は向上したとされています(1)。
このような重水素サイト以外の領域の薬物代謝が変わる可能性以外に
非小細胞性肺がんの薬剤である
Osimertinibにおいて重水素置換をした場合、
鍵となるキーサイト以外との結合活性が高まることで
薬剤の選択性が失われた事が示されています(7)。
従って、副作用が強く出る事もあります。

薬剤の安定性、薬効、毒性を体内で意図しない形で
変化させる要因は様々です。
主に酸化反応、加水分解反応ですが
その反応を推し進める体内に存在する酵素について
◎cytochromes
◎alcohol dehydrogenases(8)
◎aldehyde dehydrogenases(8)
◎monoamine oxidases(9,10)
◎lysyl oxidase(11)
◎vascular adhesion protein 1 (VAP1)(12)
◎aldehyde oxidase (AO)(13)
これらが挙げられています。
このような酵素による酸化反応、加水分解反応による
毒性によって臨床試験が中止になる事もあります。
その酸化反応や加水分解反応を緩和する事が期待できる
重水素化はそれによるデメリットよりも
メリットが上回る可能性があります。

薬剤の分子認識の分析能力の高まりは
対掌性(キラリティー)の薬効への重要性を浮き彫りにしました(14)。
同じ分子構成からなる薬剤であっても、
2次元構造(配置)、3次元構造(配座)において
異なる構造をとる事があります。
上述したようにC-H結合においては
異なるサイトでそれが生じる事によって
配置、配座が変わることがあります。
それらが変われば、薬効、毒性が変わる事から、
その中から薬効が高く、毒性が低いような
最適な配置、配座を持つ構造が存在します。
しかしながら、そのような最適な構造は
必ずしも物理化学的に安定ではなく、
すぐに異なる異性体に変化するような不安定性が生じます。
C-H結合を重水素に置換してC-D結合にすることで
特定の立体構造により安定化させる事が可能になります。
これを「Deuterium-enabled chiral switch(DECS)」と呼びます(1)。
少なくとも立体構造が確定しないという事は
薬剤としての特性ばらつきになるので、
水素を重水素置換する事で構造がより固定的になる事は
特性を揃える上でも重要な要因になると考えられます。

重水素は結合状態を変える機能を持ちます。
例えば、2量体化や脂質過酸化反応を誘発する事で
栄養となる媒体を薬剤として利用しようとしたときに
それが酸化ストレスなどに対して不安定な場合であったとしても
過酸化反応が生じていることで
そのストレスに対してより安定な構造とすることができます。
それによってより安定に脳などに
特定の栄養素を届けるようなことができます(1)。

◎自己免疫疾患(15,16)114,115
◎炎症性疾患(15,16)
◎ダウン症候群(17,18)
これらにおいて
JAK抑制剤の利用が検討されています。
しかしながら、その結合選択性の問題から
重篤な副作用が出る事が示されています。
◎感染症
◎心臓関連のイベント
◎悪性新生物
◎血管生成
また、狭い治療マージンであり、
用量の許容範囲が狭く、
管理が難しいことも挙げられています(1)。
しかし、重水素置換を行ったDeucravacitinibは
従来選択的結合が難しかった
JAKホモロジー2にアロステリック機序で
高く特異的に結合する特性を有している事から
IL-12, IL-23, IFN-γの信号を仲介するTYK2を
選択的に抑える事ができ
上述した自己免疫疾患、炎症性疾患の治療において
新たな展望を提供しています。
このDeucravacitinibは上述したようにTYK2に対して
高い選択性を有しています。
結合親和性では
TYK2: IC50 0.2nM
これに対して
他のキナーゼ：>10000nM以上です(19)。
従って、非常に高い特異性を有していますが、
唯一JAK1だけは選択性を有する事が難しい結果になっています(19)。
(JAK1: IC50 1nM)。
ただし、乾癬に対して行われた
Deucravacitinibに対する臨床研究では
JAK1-3抑制で生じるバイオマーカーに影響を与えず、
TYK2に対してより選択的に作用している事が想定されています(20)。
Ian M. Catlett(敬称略)らがFig.3に示すデータによると
IL-17、IL-22、IFNなど炎症性サイトカインを顕著に減少させ、
臨床症状としても乾癬による皮膚の炎症が抑えられたとされています(20)。
安全性に関しては健康なボランティアに対する
用量依存的な副作用の評価が行われています。
その結果、心電計では異常がなく、
生じた副作用には咽頭炎やリンパ節の腫れなどがありましたが
全体としては許容できると評価されています(21)。

薬剤のC-H結合の重水素置換は薬剤の安定性を高める場合があり、
それにより半減期を伸ばし、投与頻度を減らせる可能性があります。
従って、元々、有効な薬において半減期が短く、
頻繁に投与する必要があり、
患者が医師の指示通り、続けて飲むことに問題が生じる場合に
(低い服薬コンプライアンス(Low patient adherence))
その薬の重水素置換が有効な場合があります。
例えば、遺伝性血管浮腫(HAE)の治療薬として
Bradykinin B2受容体拮抗薬(Icatibant)があります。
これが半減期が短く、上述したような問題がありました(1)。
その重水素置換薬であるDeucrictibantはIcatibantに対して
作用が速く、長く薬効を示したとされています。
また安全性も許容範囲であったと報告されています(22)。

子どもの脳腫瘍を含め、神経芽細胞種、膠芽細胞種では
放射線治療が主な治療法です。
重水素は放射線感受性が水素に比べて高いため(1)、
重水素置換をした薬剤で治療をした際に
その治療薬が脳腫瘍を形成する癌細胞に送達されれば、
その位置で放射線感受性を高め、
放射線治療の効果が向上する事が期待されると理解しています。
DNA-PKc抑制剤であり重水素が使用されているVX-984において
ヒト細胞由来の同所性異種移植モデルで
膠芽細胞種に対して、
VX-984に基づく化学療法と放射線療法を組み合わせた場合、
それぞれ単独の場合と比べて
マウスのケースで生存期間が上昇したことが示されています(23)。
このVX-984による化学療法単独では
延命の効果はなかったとされています。
従って、放射線感受性向上の効果が大きく出ていると評価できます。

この薬剤の重水素置換の課題は
C-H結合を乖離して、C-D結合に置き換える効率が高くなく、
そのへき開、結合は段階的に生じることです(1)。
そのような課題の中、下記、いくつかの方法で
効果的な重水素置換が試みられています。
◎N-alkyl amine-based drug molecules(24)
◎Photocatalysis(25,26)
◎Electrochemistry(27)
◎Radical chemistry(28)
但し、合成の際には過剰な重水素置換を防ぐための
プロトコルを開発する必要があります。

重水素置換の薬剤のベネフィットは多面的ですが、
Rita Maria Concetta Di Martino(敬称略)らの
SWOT分析(Fig.4)に基づいて
その弱点、脅威について挙げます(1)。
◎基礎研究から臨床応用までの予測不透明性
まだ、そのパスを通った薬が少ないため、
どれだけの薬が承認された実績があるかのデータが不足しているので
製薬メーカーはその適用率に基づく経営判断ができない可能性があります。
◎重水素置換の不制御性
重水素置換はC-H結合を置き換えるものですが、
高分子である薬剤のそのサイトは一か所では当然ないため、
任意のサイトに制御した形で置き換える事が難しいです。
◎分析の難しさ
重水素置換が実際にどこで生じているか？
その正確な分析が難しいです。
◎高い製造コスト
特許使用料なども含めると重水素置換によって得られる利益が
それまでの投資を上まわる見込みに対する不透明性があります。
また、重水素化する媒体は一般的に高価です。
◎ガイドラインがない
◎特許権(知的財産権)の問題

重水素置換は参考文献(1)Fig.4のSWOT分析で挙げられているように
多面的な付加価値があると考えられます。
その中で、特に付加価値が高いと考えられるのが、
脳腫瘍に対する放射線感受性が高まるという事です。
上述したVX-984は化学療法としての
脳腫瘍の効果において生存延長はみられませんでした。
もし、化学療法としての効果だけではなく、
◎ウィルス(29,31)
◎ナノ粒子(30,32)
◎抗体薬物複合体(33)など
薬剤を送達できる送達媒体による標的性が高まれば、
薬剤の効果だけではなく
放射線の効果も高まることが期待できるので
多面的な治療ベネフィットが得られる可能性があります。
小児がんも含めて、脳腫瘍の治療の効果、
副作用を下げていく事を考える際に
放射線感受性を上げる重水素置換を
研究開発技術要素の重要な一つとして位置付ける事は
一考の余地があると想定できます。

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