癌細胞と免疫細胞の代謝競合と3次リンパ様組織の重要性

組織常在型の腫瘍組織として存在する癌は
それが塊であって一定の大きさであれば、
それを手術によって取り去って、
癌微小環境に播種していると考えられる小さな癌組織を
手術前後の(ネオ)アドジュバント療法によって
有効に治療する事が考えられます。
一定の大きさのある腫瘍を
内科的なアプローチだけで撲滅するということは
臨床結果からして難しい面があると
臨床研究の選択から推定しています。
しかし、内科的対抗処置のレベルが上がれば、
手術も含めて考えれば、治癒できるケースも増えると思います。
そういった観点を含めると、
モデルとしてある一定の塊である腫瘍組織に
浸潤した免疫細胞の作用について考える事は価値があります。
しかし、免疫細胞は一定の抗癌効果はありますが、
免疫チェックポイントや
それを含めた疲弊(Exhaustion)によって活性を失い
逆に癌化を促進してしまうこともあります。
その様な中で効果的な癌免疫療法として
この癌組織の中にある、
あるいは盛んに攻撃する免疫細胞の疲弊を示す
免疫チェックポイントを抑制する事が有効であることが
一般的に知られています。
一方で、
癌細胞と免疫細胞は同じ腫瘍組織内に混在し、
また盛んに相互作用することから、
根本的な視点の一つとして代謝の競合があります。
◎免疫チェックポイントの発現
◎免疫細胞の疲弊
◎代謝の競合
これらの関わりは複雑であるとされていますが、
一定の関係性があるとされています(4)。
免疫細胞の代謝経路はエフェクター性が高まると
一般的に糖代謝になります(5)。
癌の代謝経路と類似してくるという事です。
そうすると癌細胞と免疫細胞が共存している場合、
攻撃性のある免疫細胞は癌細胞と糖の取り合いになり
そこに少なくとも一定の競合が生じる可能性があります(6,7)。
それに負けると免疫細胞は栄養が不足し、
機能として低下することが推測されます。
(参考文献(7) Figure 1)
そのような競合の観点と
空間的な配置を含めて考えると
癌組織の中に離散的、散在的に独立に存在する配置よりも
癌組織の中に免疫細胞は濾胞を作って
塊として組織化するほうが配置としては
競合に負けにくい可能性があるのではないか？
このように考えました。
このような免疫細胞の癌組織などの中にできるの組織を
3次リンパ様組織と呼びます。
Yuki Sato(敬称略)らがFig.2に示すように
このような塊を作るためには効率的な栄養供給が必要ですから
動脈、静脈の周りに成長します(1)。
このような3次リンパ様組織は
臨床結果に影響を及ぼし、
通常は腫瘍組織に存在しにくいB細胞、形質細胞などの
抗体産生機能なども含めて考えると
3次リンパ様組織があることで癌に対しての
治療結果が向上する傾向にあるとされています(2)。
具体的な研究成果を紹介できる段階にありませんが、
おそらく血管の周りに塊として存在すると
少なくとも周辺部以外の内側にある免疫細胞の機能は守られやすく
癌との糖の取り合いなどの競合があった時に
免疫細胞にとって散在している独立性の高い免疫細胞よりも
優位になりやすいのではないか？と考えました。
活動性を低下させるPD-1との結合確率も低くなることも
一因として想定されます。
濾胞をつくるためには多くのエネルギーが必要なので
動脈、静脈、リンパ管を中心に濾胞が形成され
3次リンパ様組織として成熟していくと考えられます。
(参考文献(1) Fig.2a)
従って、動脈を通じたエネルギー供給網は
血管と3次リンパ様組織の位置関係から
癌細胞による干渉、擾乱があったとしても
散在している、独立して存在している免疫細胞よりも
維持されやすいと考えられます。
より長く、多くのエネルギーが免疫細胞に
強固なエネルギー網を通じて供給されることは
急性期の治療そのものだけではなく、
急性期の治療によって縮小させる事に成功した後の
残存する癌細胞、再発、転移のリスクを含め、
癌組織と長期戦になるという事を
見越して考えると非常に重要な事です。
3次リンパ様組織の形成は
Yavuz F. Yazicioglu(敬称略)らによれば、
ミトコンドリアの機能がカギを握るとされています(3)。
ミトコンドリアは代謝経路と深いかかわりがあり、
エネルギー産生、細胞の運動に密接に関与します。
組織を形成するにあたっては
細胞の運動、生存も必要ですが、分化、増殖も必要です。
3次リンパ様組織など活発な動性を与えていくためには
それだけ多くのエネルギーを必要とします。
従って、3次リンパ様の組織化を促すためには
エネルギー供給も必要ですが、
そのエネルギーを有効に活用するための
細胞内のミトコンドリアの機能も重要になります。
ミトコンドリアの転写因子の中で
Transcription factor A,mitochondrial (TFAM)
これがミトコンドリアの機能や組織化において重要である
と考えられています。
3次リンパ様組織の主な形成要素である
◎B細胞(3)
◎T細胞(8,9)
いずれにおいてもその組織化において重要です。

//3次リンパ様組織の組織形成//
3次リンパ様組織の組織形成について詳細に理解する事は
慢性腎疾患など炎症性疾患の病理を理解する事(10)、
一方で、この記事で主題として設定している
癌に対する免疫機能、免疫治療の病理の掌握に役立ちます(2,11)。
その為には類似的な組織である
2次リンパ組織との違いを整理する事が大切になります。
その違いは以下です。
(3次リンパ様組織 (2次リンパ組織))
時期：生後(胚形成)(12-15)
場所：炎症性末梢血管部位(決まった場所)(16-21)
成長：特異的な炎症信号(発達プログラムによる)(12-15)
囲い：暴露(カプセル型)(13,17,22)
細胞：可変(T細胞,B細胞区画化)(12,13,16,17,22)
寛容性：なし(維持)(14,22-27)
獲得免疫：局所的抗原(送達抗原)(12-14,22)
これらのように整理されます(参考文献(1) Table 1)。
従って、3次リンパ様組織は
2次リンパ節のように体の発達に伴って
自然にプログラムされ、制御された形で、
決まった場所にできるものではなく、
疾患などによる炎症性信号に適応する形で
特異的、局所的に形成されるリンパ様の組織であるということです。
Lucile Vanhersecke(敬称略)ら、Wolf H. Fridman(敬称略)らが
研究成果、総括の中でそれぞれ示すように
3次リンパ様組織の形成は構成する免疫細胞の
エフェクター性が維持されていれば
臨床において予後がよい傾向にある事が示されています(2,11)。
上述した代謝競合の観点からも、
癌細胞が濾胞を形成し、腫瘍組織となっている固形癌において
3次リンパ様組織を如何に多く、大きく形成する事ができるか？
これが長期的に患者さんががんと闘っていく上で大切になります。
そのための一つの重要な視点は
3次リンパ様組織の初期形成過程(核形成)について詳しく理解する事です。
上述したように炎症性サイトカイン、ケモカイン、抗原なども
分泌される物質として重要ですが、
腫瘍組織がある中で、つまり免疫細胞にとってストレスがある中で
免疫細胞のどのような機能が重要になるか考える必要があります。
Medya Mara Shikhagaie(敬称略)らによれば
2次リンパ様組織の特徴である異所性のリンパ球の濾胞化のためには
Neuropilin-1の発現が重要であるとされています(28)。
このNeuropilin-1は血管新生の機能があるため、
免疫細胞が濾胞化し、栄養状態を塊として維持するためには
エネルギー供給経路を確保する必要があるので
腫瘍組織が大きなエネルギー需要を満たすため
血管新生するときと同じような機能が必要です。
その一翼を担うのがNeuropilin-1である可能性があります。
3次リンパ様組織は抗原依存、非依存、両方で組織形成誘導されます(1)。
初めの組織形成ステージでは
主にT細胞とB細胞が小さな凝集組織を作ります。
その後、組織が大きくなる際には
CD21陽性の濾胞性樹状細胞がB細胞の核組織化に寄与します。
これはT細胞が存在する領域、存在しない領域、両方で生じます(29-31)。
胚中心反応は3次リンパ様組織の濾胞化しているB細胞の領域で生じます。
これにより抗原に応じた高い親和性を持つ抗体を分泌する
形質細胞を発現できるほか、記憶性B細胞を生み出す能力も
獲得すると考えられます(32)。
癌ではなく腎臓のケースでは(1)、
腎臓の炎症性の重篤度によって3次リンパ様組織が
どの程度成熟するかに関連します。
すなわち、炎症度が高ければ、
それに応じて3次リンパ様組織がより成熟されることになります(30)。
固形癌の場合は腎臓のように制御された形で
決まった場所におおよそ同じ大きさで配置されるのではなく
通常細胞の連携を破った形で、自由度を持って、
異常な形状で組織形成します。
そうした場合、癌がリンパ節に浸潤する事があり、
それによってB細胞の活動が制限され、
腫瘍組織内の炎症反応に基づいて形成される
3次リンパ様組織の成熟を妨げる事が示唆されています(33)。
Yuki Sato(敬称略)らがFig.2aに図示するように(1)、
3次リンパ様組織が成熟すると濾胞化されたB細胞領域が
胚中心としての機能を獲得する事になります。
例えば、親和性成熟、体細胞超変異、クラススイッチなど
抗原に応じた抗体を生み出すための機能を獲得します。
Miao He(敬称略)らは肺がんの人のケースで
この胚中心の有無で生存期間を比較評価しています。
それによれば、統計的に有意に
胚中心がある、つまり成熟した3次リンパ様組織がある
肺がん組織を持った患者さんの方が
生存期間が長いことが示されています(33)。
3次リンパ様組織の成熟の為には
腎臓のケースのように(1)、
癌組織の大きさ、それに伴う炎症物質の程度によっても
変わる可能性がありますが、
同じ大きさ、炎症の程度でも
特に2次リンパ組織には濾胞を形成するB細胞や形質細胞が多くあり、
それらが3次リンパ様組織の成熟に関わると考えられることから
リンパ管が癌によって閉塞されると
B細胞のアクセス経路も遮断されてしまいます。
それによって3次リンパ様組織の成熟に関わる
胚中心反応が抑制される可能性があります。
3次リンパ様組織は可逆的な性質を持ち、
局所的な炎症が抑えらえると消滅すると言われています(34,35)。
この事は人為的に免疫抑制性や炎症性を抑える処置を行った際にも
組織の減退が観られます。
例えば、グルココルチコイドなど免疫抑制剤を処方すると
3次リンパ様組織の成熟が抑えられます(31,36)。
エネルギー供給の観点から考察したように
3次リンパ様組織は血管周辺部において
炎症反応など条件が整えば、ほとんどの臓器で形成されます(37-40)。
◎細胞外マトリックス
◎小さな血管
◎リンパ管
◎神経細胞
これらが多くある領域に形成されます(1)。
この血管周辺に形成された3次リンパ様組織は
組織常在型の免疫細胞のニッチ(局所)として働きます(41,42)。
例えば、ダイナミックな組織形成において
妊娠時の胎児の成長に伴う脱落膜の拡張があります。
この時には脱落膜間質線維芽細胞が重要な役割を果たします(52)。
皮膚においても修復において同様です(51)。
これは上述した事に含まれる細胞外マトリックスも関わっています。
それが組織の骨格となり、組織形成を支持します(51)。
癌組織と同様に免疫細胞の集合体である
3次リンパ様組織も動性の高い組織形成が必要なため
同様に血管周辺の線維芽細胞が重要な役割を果たします(43-45)。
この線維芽細胞は免疫細胞を引き付けるケモカインを産生し
最適な免疫細胞を任意には位置させ、組織化させます(43,46-50)。
3次リンパ様組織の形成のためには
動脈、静脈、リンパ管などが並行して組織の中に配置されている
ケースが多いとされています(37,47,53)。
(参考文献(1) Fig.2a)
その時には組織の大きさの制御に関わるNotch信号に特徴があります。
血管の内皮においてはNotch信号が失われ、
一方、リンパ管の内皮においてはNotch信号がある場合に
3次リンパ様組織の形成がマウスの腎臓で誘導されたことが示されています(54)57。
これは高内皮動脈管を含めて、血液中ではなく
リンパ管の免疫細胞間の相互作用が大きくなっていると考えられることから
3次リンパ様組織を形成する免疫細胞の表現型が
よりリンパ管から供給された免疫細胞のそれに色濃く反映される事に
繋がる可能性を想定しました。
上述したようにリンパ管は3次リンパ様組織の成熟に関わる
B細胞の他、免疫細胞の通路となる事から
3次リンパ様組織の維持においても重要です(1)。
このリンパ管は動脈と静脈に沿って形成され、
体中に張り巡らされています。
従って、3次リンパ様組織中にも
動脈、静脈、高内皮動脈管に加えて形成されています。
このリンパ管の内皮細胞は、IL-7を産生します。
これは3次リンパ様組織のT細胞の恒常性の制御因子です(54,55)。
また、リンパ管から分泌され3次リンパ様組織に到達した
IL-7はその組織の維持にも貢献します(1)。
Miao He(敬称略)らの肺がんの臨床結果で明らかなように(33)、
胚中心反応がある成熟した3次リンパ様組織がある腫瘍組織を持つ
患者さんは生存期間が長いことが示されています。
これは、Andrew J Gunderson(敬称略)らによる
膵管腺腫でも同様に生存期間が長いことが示されています(56)。
また、免疫チェックポイント阻害薬による反応も
3次リンパ様組織があると良好であるとされています(11)。
この理由は、胚中心があることで
持続的かつ特異的な免疫機能が誘導されるからです(56)。
エフェクター性を持つT細胞自体の量に変化はありませんが、
CD4+T細胞、B細胞、NK細胞など多彩な免疫機能を持ちます。
癌の特性に合わせたネオアンチゲンによる
MHC-Iによる免疫活性も生じます(56)。
B細胞が存在する事から一定割合、液性免疫の機序に従います。
癌においても液性免疫による特異的な抗体によって
治療効果が発揮されることがあります(57)。
3次リンパ様組織は自己免疫性を持ち、
臓器の炎症を強める働きがあるため、
通常の組織に対しては悪影響の方が強いと考えられます(1)。
しかし、炎症性が収まれば、自然と退行するので(1)、
炎症性が必要な腫瘍組織の退行においては
3次リンパ様組織の形成は極めて重要である可能性があります。
Yuki Sato(敬称略)ら、Miao He(敬称略)らの報告を
統合して考察すると、
3次リンパ様組織の機能を最大限引き出すためには
B細胞の経路をしっかり確保する事が大切です(1,33)。
3次リンパ様組織におけるB細胞の濾胞化は
癌治療の予後を向上させるうえで極めて重要です(2)。
B細胞は2次リンパ節で増殖し、
その後、リンパ管を通る事から
血液中には少なく、リンパ液中に多いと考えられる免疫細胞です(58)。
従って、
3次リンパ様組織のリンパ管形成機序(Lymphangiogenesis)を
理解、考察、研究する事は非常に重要になります(59)。
また、同時に腫瘍組織のリンパ管への浸潤の機序の理解、
それを基にした抑制、治療を考える事も肝要です(60)。
ここから
①3次リンパ様組織のリンパ管形成
②腫瘍組織のリンパ管浸潤
これらについて掘り下げて考えていきます。
①3次リンパ様組織のリンパ管形成(59)
3次リンパ様組織のリンパ管形成は今まで活発に研究されていました。
しかし、3次リンパ様組織の組織発展の間の
リンパ管ネットワークの動的な変化の動力学的な機序については
あまり研究されてきていません。
マウスの唾液腺にウィルスを導入し、
その炎症によって生成した3次リンパ様組織から
リンパ管のネットワークの発展は
非常に厳格に制御されていることが明らかになっています(59)。
リンパ管の発展は2つの特徴的な段階があります。
一つ目は、Yuki Sato(敬称略)らも総括の中で取り上げられているように
リンパ管の内皮細胞から分泌されるIL-7が重要な役割を果たします。
二つ目は、リンパ球の動きに関わる
リンホトキシン(lymphotoxin)βR信号です(59)。
慢性腎疾患のように3次リンパ様組織の形成を防ぎたいときには
形成の為の重要な導線であるリンパ管の形成を
IL-7、リンホトキシンを抑える事で抑制できるかもしれません。
一方、癌のように成熟させたい場合は、
これらの2つのシグナルを薬剤によって高める事が有効かもしれません。
ワクチン接種、感染症、自己免疫疾患、組織の炎症、
あるいは腫瘍形成など免疫系が活性化されると
それに応じて2次リンパ系へのストレスが生じます。
この時、2次リンパ節はその需要に伴い、
体の免疫細胞の増加に従い、組織として膨張します。
その組織成長においては少なくとも3つの機能が重要です。
◎間質細胞増殖
◎濾胞性樹状細胞の蓄積
◎線維芽細網細胞の伸長応力
これらです(61)。
この時には線維芽細網細胞の細胞質の
機械的な変化があります。
このような免疫系の活性化はリンパ節同様に
リンパ管においてもそのネットワークを劇的に拡張させ、
活発な細胞間相互作用、細胞滲出を増加させます(62)。
線維芽細網細胞とリンパ管の内皮細胞の両方から産生される
サイトカインIL-7はリンパ節のリモデリングの間
リンパ管形成に貢献します。
このIL-7は自己分泌、傍分泌様に働きます(63,64)。
リンホトキシンα1β2/βR信号は
2次リンパ器官内のリンパ管の恒常性を守るための
制御因子として貢献します(65)。
リンホトキシンα1β2信号は
線維芽細胞ネットワークの形成、維持に関わり、
血管内皮成長因子-A,Cのような
血管の強固な組織形成を維持するために重要な
サイトカインを信号伝達によって産生させます(66,67)。
このリンパ管の形成は
血管細胞、ネットワーク(リンパ系)、
2次リンパ器官内のリンパ線維芽細胞と相互的に作用します。
3次リンパ様組織は抹消組織に
炎症性に応じて異所性を持って蓄積します。
リンパ節に対するリンパ管形成については
比較的、詳細に理解されていますが、
3次リンパ様組織を伴う炎症性のリンパ管形成についての
情報は限られています。
そのリンパ管形成は2次リンパ器官で見られるような
形成過程と類似します。
すなわち、IL-7、リンホトキシンα1β2が重要な役割を果たします。
また、炎症性の凝集物の発展も同時に伴います(59)。
Saba Nayar(敬称略)らによる唾液腺のウィルス導入によって生じた
3次リンパ様組織は30日で消滅しましたが、
特にB細胞の濾胞化のピークが15日後にあり、
23日後の時点ではかなり退行しています。
(参考文献(59) Supplementary Figure 1)
しかし、リンパ管の数を見ると23日後がピークとなっています。
(参考文献(59) FIGURE 3C)
この点が少し不可解な点ですが、
これはリンパ管として
「つながった状態での」数ではない可能性があります。
参考文献(59) FIGURE 3Eから
点状の蛍光発光が散在しているように観察される事と、
この段階で3次リンパ様組織は退行している事から
そのように推定しました。
リンパ管も3次リンパ様組織の退行に伴い、
同様に組織として退行している可能性があります。
濾胞化形成において重要な5日後のリンパ管の状態を見ると
よりつながった状態で形成している様に評価できます。
(参考文献(59) FIGURE 3E)
リンホトキシンα1β2はそれを遺伝子的に欠失させても
3次リンパ様組織形成段階にあたる
5日後の時点でリンパ管内皮細胞の数には影響がでません。
むしろ、リンパ管の数に影響が出て、
それがなくなるとリンパ管が太くなるようです。
一方、IL-7の方は5日の時点でリンパ管の形成が不全になっています。
(参考文献(59) FIGURE 4G)
IL-7はそのmRNAの数とタイミングから
2次リンパ組織濾胞化において重要な役割を担っている
可能性があります(参考文献(59) FIGURE 4A)。
2次リンパ器官と3次リンパ様組織がどのようにつながって
免疫細胞が進入と排出の循環系を構築しているか？
Honsoul Kim(敬称略)らのリンパ管形成の総括によると
リンパ管は基本的には「One way(一方通行)」で
末梢部位にあるリンパ節から血液などの全身循環系に
マクロ分子や免疫細胞などを排出する役割があるとされています(71)。
しかしながら、
3次リンパ様組織を「起点」として生成される
リンパ管があるならば、
3次リンパ様組織を中心に考えた時に
2次リンパ節からの「入口」と
3次リンパ様組織から全身循環への「出口(drainage)」
両方が存在するかもしれません。
そのような仮説の元では、
少なくとも3次リンパ様組織を構成する
濾胞化した免疫細胞の排出のためにも
3次リンパ様組織からのリンパ管形成は重要です。
癌が退行した時に濾胞化した免疫細胞の一部が
そのリンパ管を通じて排出されるからです。
このネットワークに不全があると
持続的な組織の炎症につながる恐れがあります(68-70)。
また、Saba Nayar(敬称略)らは
IL-7、リンホトキシンα1β2のほかに
リンパ管を形成させる上で重要な物質として
成熟したリンパ球を見出しました(59)。

上述したように3次リンパ様組織のリンパ管形成においては
報告数が限られており、総括できるほどの情報が
まだ集まっていない状況です。
Yuki Sato(敬称略)らによって
2次リンパ組織と3次リンパ様組織の違いは比較されており(1)、
いくつかの項目において相違がみられますが、
一定の組織、機能的な類似点がみられるため、
Honsoul Kim(敬称略)らが総括する
2次リンパ節の炎症反応に基づく
リンパ管形成(71)についての内容を参照し、
上述した内容を含めて包括的に考える事は
3次リンパ様組織のリンパ管形成の詳細な理解の
糸口になると想定されます。
その目的の為、ここからは
Honsoul Kim(敬称略)の総括内容を参照しながら(71)
説明を加えていきます。
2次リンパ節を含むより大きな括りであるリンパ系の主な機能は
組織の液体の恒常性維持、免疫監視、
食物脂質の吸収にあります。
そのリンパ系は体の変化に応じてリンパ管を形成します。
病理、ストレスとなる信号として
炎症反応、創傷治癒、癌の転移などによって
リンパ管が新たに形成されることがあります(72-74)。
Miao He(敬称略)らの報告によると
腫瘍組織がリンパ管に浸潤していると
B細胞の供給が滞り、炎症反応があっても
腫瘍組織中に形成される3次リンパ様組織に
胚中心反応に伴う成熟が生じにくく、
予後が悪くなるということが報告されています(33)。
従って、癌の転移とリンパ管形成というのは
癌のリンパ管の浸潤と一定の関係性を持つ可能性があるので
後にその内容について説明します。
リンパ管の成長や活性化はリンパ節に対する
抗原提示や炎症性免疫細胞の誘導を制御します。
また、その際にリンパ節自体も膨張し、
成長する事が想定されます(61)。
従って、リンパ系は全体として身体の状態に応じた
非常に動的なシステムであると考えられます。
リンパ管を形成する内皮細胞は
単一層の薄い内皮細胞から構成されます。
周辺にはいくつかの壁細胞があります(71)。
このようなリンパ管を形成する組織は
血管内皮成長因子(VEGF)によって成長します。
その際にはその受容体である
VEGF-C-VGEF受容体3とVEGF-A-VGEF受容体2が関わります。
リンパ管の形成において初期では
内皮細胞の中でProx-1が発現されます。
これが初期のリンパの嚢胞を形成し、
それが核となり、後に複雑なリンパ管のネットワークとして
組織リモデリングされていきます。
成熟したリンパ管内皮細胞はProx-1のほかに
◎VEGF受容体3
◎LYVE-1
◎Podoplanin
これらを発現します(75,76)。
VEGF-CとVEGF受容体3の対物質は
特に炎症が生じた時の付加的な
リンパ管形成における最も鍵となる信号経路です(77)。
その他
◎Fibroblast growth factor 2
◎Platelet-derived growth factor B
◎Hepatocyte growth factor
これらはリンパ管の成長を刺激するものとして知られています(76,78)。
成熟した大人の段階では、リンパ管形成は
組織修復、炎症、腫瘍形成など
ストレスとなる病理の存在下のみで生じる事が知られています(79)。
このリンパ管形成は
◎既存のリンパ管
◎既存のリンパ内皮細胞
◎循環している内皮前駆細胞(※)
※この機序ではLymphovasculogenesisと呼ぶ。
これらから生じている可能性があり、
まだ詳細については明らかではありません(80,81)。
マクロファージからリンパ管形成の前駆細胞である
リンパ系内皮細胞への分化転換(Transdifferentiation)は
人の移植された腎臓で確認されてきました(82)。
上述したようにリンパ管形成した時に発現がみられる
Podoplanin陽性の骨髄系細胞は
生後の子どものリンパ系のリンパ管新生に関与します(83)。
上述したように成熟した大人のケースでは
付加的なリンパ管形成は炎症信号に従って生じますが、
その時にはマクロファージによって
リンパ系内皮細胞への分化転換がみられたように
骨髄系細胞を介して生じる事があります(82,83,92)。
この際にはリンパ管形成が生じる機序は
骨髄系細胞が血管内に多く含まれることから
血液系の循環器を起源としています。
3次リンパ様組織の形成とも恐らく関係しますが、
リンパ管形成はリンパ節の内と外、
内ではリンパ節へ流入する排出(Drainage)として、
外では末梢の炎症部位に異所的に生じるとされています。
Honsoul Kim(敬称略)らはそれらをそれぞれ
①Intra-nodal lymphangiogenesis 
②Extra-nodal lymphangiogenesis
これらとしてFigure 1に図示しています(71)。
また、①から生じるリンパ管をINLV、
②から生じるリンパ管をENLVとしています。
図からわかるように黄色くなった部分には
場合によっては
3次リンパ様組織が形成される事もあると想定されます。
まず、②に関連する
2次リンパ節外のリンパ管(ENLV)形成について述べます(71)。
リンパ管は皮膚と粘膜に特に豊富に含まれています。
外部の抗原の第一の器官として暴露されています。
特に炎症部位がなく体の恒常性が保たれている状態では
ENLVの構造は組織液に沿った免疫細胞の通過経路を制御するための
微視的な構造として最適化されています。
リンパ管はつながっていない基底膜によって覆われています。
特に炎症性細胞の入り口としての機能を持つときには
このような不連続な基底膜が重要な意味を持ちます。
リンパ管内皮細胞層への浸入はフラップ弁を通して生じます。
比較的、抵抗成分が低いとされています(84)。
ENLVの炎症によって誘導された新規形成は上述したように
VEGF-C-VEGF receptor-3軸が最も重要な役割を果たします。
VEGF-C発現の亢進は皮下のリンパ管の数とサイズを大きくします。
それによって浮腫、急激な炎症を防ぎます。
例えば、皮膚のケースで適応的に生じます。

ここで3次リンパ様組織の観点で考察します。
上述したようにVEGF-Cは炎症反応によるリンパ管形成において
重要な役割を持っています。
Honsoul Kim(敬称略)らの総括で触れられているように
VEGF-Cを抑制するとリンパ管形成は抑えられます(71,85-87)。
3次リンパ様組織ではその組織につながる
リンパ管による流路を確保したいという需要があります。
2次リンパ節からのB細胞の供給が
3次リンパ様組織の胚中心反応依存的な成熟において重要です。
しかし、VEGF-Cの環境内の活性化によって
リンパ管形成がより容易になるということは
3次リンパ様組織と混在する癌においては
その転移、成長を促す結果となりえます。
実際に乳がんのケースでVEGF-Cが乳がん細胞より分泌されることで
上皮間葉転換、増殖、移動、浸潤など
癌の成長、転移に関わる機能が亢進されるとあります(88)。
従って、リンパ管形成においては
3次リンパ様組織への免疫細胞の十分な流路を確保するために
その形成を促そうとすると
癌の成長につながってしまう可能性があります。
ゆえに、どのように「選択的に」
2次リンパ節、3次リンパ様組織の免疫連携をリンパ管を通して高めるか？
その特異性、選択性を考える必要があり、
想定しているほど単純ではなく、困難が伴う可能性もあります。
上述した視点ではリンパ管形成に関するものですが、
特定の免疫細胞を引き付けるという点では
ケモカインに着目する事は重要です。
3次リンパ様組織にB細胞を引き付けるときに
腫瘍組織の周辺でB細胞を誘導するケモカインの濃度が
高くなるような環境を築くことを考えます。
そのケモカインは
◎CXCL13(98,99)
◎CCL20(99)
これらが報告されています。
例えば、Keishi Adachi(敬称略)らは
CAR-T細胞にIL-7, CCL19を発現させ
付加的にT細胞を誘導する機能を加えています(100)。
これを上述したCXCL13、CCL20にすることで
B細胞を誘導する事が出来、
CAR-T細胞による免疫治療において
3次リンパ様組織の成熟を促すことで
より癌免疫治療の効果が高まる可能性があります。

次に①のリンパ節内へのリンパ管(INLV)の形成について説明します。
リンパ節は炎症、免疫反応の間、重要な役割を担います。
そのリンパ節には比較的大きなリンパ管が陥入され、
リンパ節は免疫の監視所として働きます。
INLVは高密度に収容された免疫細胞の凝集領域を横切ります。
このような配置によって
INLVは免疫細胞と高い相互作用を持っています。
炎症反応に応じて、INLVに近接するT細胞は
抗原特異的な獲得免疫系を構築することができます(89,90)。
炎症反応の急性期の間、
強固なリンパ節へのリンパ関係性が生じ、
INLVはリンパ節内の皮質の深部へと浸入していきます(91)。
VEGF-C-VEGF receptor-3軸がENLV形成では
最も主要なリンパ関係性に関わっており、
INLV形成においても一定の重複がみられるとされています。
一方、炎症の間
◎濾胞性B細胞(93,94)
◎(抹消組織から移動してきた)CD11bマクロファージ(95,96)
◎線維芽タイプの網状間質細胞(97)
これはリンパ節内のVEGF-Aの主な供給源であり、
このVEGF-AはINLVの生成を促す制御因子です。
(Prolymphangiogenic regulator)。
このリンパ節へ流入するリンパ管形成は
②のリンパ節外で生じるリンパ管形成制御因子(VEGFs)によって
刺激され、促進されることがあります。
ENLVではVEGF-C-VEGF receptor-3軸が最もその形成において
重要な経路であると説明しましたが、
INLVではそれと合わせて、
あるいは独立的にVEGF-D-VEGF receptor-3軸が
その形成において重要になります。
細胞メカニズムでは
◎TNF family members
◎Lymphotoxin
◎LIGHT
これらが炎症時のリンパ管形成における
肥大、間質、血管要素の恒常性において重要な役割を果たします(101-104)。
INLVsとENLVsの多くの特徴は重複していますが、
異なる特徴も存在します。
例えば、リンパ管形成におけるTリンパ球の抑制的制御機序です。
リンパ管内に存在する多くのT細胞は
IFN-γを通してINLV形成を抑制します(105)。
これらはB細胞、樹状細胞、マクロファージなどから放出される
VEGF-Cなどのリンパ管形成を促進する物質とバランスがとられます(106)。
少なくともT細胞を特異的に刺激する形での
リンパ節流入型のリンパ管形成は生じないので、
リンパ節内に流入するタイプのリンパ管形成は
主にB細胞の刺激に関わる液性免疫の機序で生じると想定できます。
リンパ節流入型のリンパ管(INLV)は炎症に対して
可逆的な性質を持ち、
炎症が抑えられるとリンパ管を退行させる性質を持ちます(105,107,108)。
一方で、異所的に形成されたリンパ節外のリンパ管(ENLV)は
炎症が解消されてもそのまま残るとされています(109,110)。
なぜ、このような違いがあるのかは不明ですが、
微小環境や関与する信号経路の違いに依存している可能性があります。
また、T細胞の密度も関係しているかもしれません(105)。
つまり、この仮説では
T細胞が炎症を解消した後にリンパ管を退行させている
可能性があるということです。

ここで、3次リンパ様組織の観点で考察します。
2次リンパ節外におけるリンパ管形成は炎症反応に伴って
VEGF-Cによって主に生じます。
この時には抑制因子としてIFN-γも存在しえますが、
それを放出するT細胞がその局所環境内にどれくらい集まっているか
によってリンパ管形成の抑制因子の活性が変わると考えられます。
すなわち、3次リンパ様組織のような
すでに濾胞化されたT細胞がある状態と
それがない状態とではリンパ管形成のバランスが異なる可能性があります。
しかしながら、その組織ではB細胞やマクロファージなど
リンパ管形成を促進する物質を出す細胞も濾胞化されているため
その形成を亢進する要因もあります。
3次リンパ様組織が存在する場合における
リンパ管形成の機序は、Honsoul Kim(敬称略)らの総括(71)中で
定義するINLVとENLVのどちらの形成機序と類似するのか？
それについては少なくとも考察の範囲となります。
例えば、2次リンパ節のリンパ管形成の要素が生まれてくると
VEGFのサブタイプ、ファミリーの中で
VEGF-Dのリンパ管形成の重要性が変わってくると想定されます。

ここからはHonsoul Kimら(敬称略)の総括(71)から
特にリンパ管形成に関わる免疫細胞の動性に着目し、
その内容について総括します。
リンパ管の形成は上述したようにVEGFファミリーが
その形成において重要な役割となっており、
その物質の分泌を通した駆動因子として
液性免疫を支えるB細胞、樹状細胞、マクロファージがあります。
従って、これらがリンパ節や
リンパ管を形成する局所に誘導されることは
リンパ管形成の促進につながります。
これらの細胞を引き寄せるTLR、ケモカインがあります。
TLRは炎症に関わる抗原などで活性化されます。
それによって樹状細胞が誘導されます。
ケモカインはリンパ管組織そのものが分泌し、
そのケモカインによって
樹状細胞、マクロファージなど
リンパ管形成の駆動因子となる細胞が誘導されます。
そのような連携性があります。
また、免疫細胞が集まるリンパ節以外の炎症部位で
自発的に生じるリンパ管(ENLV)形成によって
樹状細胞がリンパ節へ流入するリンパ管へ移動する事を
誘発する事があります(71)。
一方、リンパ管形成を抑制するブレーキ役となる
T細胞は、リンパ管形成が活性な時には
リンパ管の内皮細胞によって分泌されたケモカインによって
その機能が抑制されます(111,112)。
T細胞はリンパ管形成の抑制因子を少なくとも含むので
T細胞がどのように炎症部位に到達するか？
それについてB細胞、NK細胞、骨髄系細胞などと
比較的に考える事は重要かもしれません。

上述したようにリンパ管形成は
2次リンパ節で増殖したB細胞を3次リンパ様組織に送達させ
B細胞を濾胞化し、3次リンパ様組織に対して胚中心反応を促し、
その成熟を実現する事が
腫瘍組織の退行において極めて重要であります。
人、臨床のケースにおいて、3次リンパ様組織の成熟は
癌治療の生存期間、予後に関連があり、
成熟していると長く、良化します(33,203)。
その為には
◎2次リンパ様組織→3次リンパ様組織を繋ぐリンパ管形成
◎2次リンパ様組織←3次リンパ様組織を繋ぐリンパ管形成
◎環境から3次リンパ様組織に流入するリンパ管形成
◎3次リンパ様組織を起点として環境へ生成されるリンパ管
これらにおいて事実を掴むことが重要です。
このように逆ベクトルが存在するのは
リンパ管が弁を持ちその流れにおいて一方通行だからです。
一方で、リンパ管形成は癌とも密接な関係がある事から
癌と独立にリンパ管形成について考える事はできません。
上述したように
単純にリンパ管形成をVEGF-Cを亢進させる事で促した結果、
癌の転移、浸潤など移動性を高めてしまう結果につながってしまう
可能性も考えられます。
逆に、VEGF-Cは抑制する事が癌の治療で考えられています(127)。
従って、癌の転移、浸潤とリンパ管形成がどのような機序で
関連しているかを理解する事は重要です。
ここからはViviane Mumprecht(敬称略)らが総括している
リンパ管形成と癌の転移についての内容を参照させていただきます(113)。
特に上述した内容と関連性の深い部分に焦点を当てて
説明、考察を提供いたします。
前述したようにリンパ管形成を促す制御因子は
VEGFファミリー(VEGF-C,D)であります(71)。
これらのリンパ管形成因子を癌細胞そのものが分泌する事で
癌細胞からリンパ管が形成されます(118-122)。
これを「Tomour-induced lymphangiogenesis」と呼びます。
メラノーマ、乳がん、子宮頸がん、肺がん、前立腺がん、
大腸がん、胃がん。
これらで確認されています。
このような癌に関連するリンパ管の密度が高いと
2次リンパ節に癌が浸潤し、
離れた組織、臓器に転移し、予後が不良になります(123-126)。

ここで総合的な考察に入ります。
Viviane Mumprecht(敬称略)らがFigure.1に示すように(113)、
癌細胞の集合体である腫瘍組織には血管が繋がっている必要があります。
それは特に活性な癌細胞が多く必要とする
糖などの栄養を血液から取得するためです。
従って、癌細胞はその経路を確保するための血管増殖因子があります(114)。
血管の機能はそれだけではありません。
このような血管内には原発腫瘍から播種した癌細胞
(Disseminated tumor cells (DTCs))がかなり初期の段階から
流れていることが知られています(115)。
これが参考文献(113)Figure,1で示されるように
原発腫瘍から離れた組織、臓器に転移するための
1つの流路、導線となります。
一方、もう一つの導線としてリンパ系があります。
参考文献(113)Figure,1で示されるように
癌組織からリンパ管形成されたリンパ管の少なくとも一部は
2次リンパ節に連結されます。
そうすると移動性を獲得した癌細胞は
リンパ管を通じてリンパ節に移動することになります。
ここから血管に繋がって、転移する事も考えられますが、
リンパ管を通じた転移で掴むべき事実は
癌細胞が「免疫細胞が集まる、性質が決まる」リンパ管に浸入する事です。
このように癌細胞がリンパ管に浸入した状態のリンパ節を
「Tumour-Draining Lymph Nodes (TDLNs)」と定義しています(116)。
リンパ管を転移の為の流路として精緻に持つ
腫瘍組織体系が体の中に構築されてしまうと
循環器だけを持つそれよりも
癌細胞が免疫細胞に与える影響が大きいと考えて自然です。
従って、腫瘍組織内の3次リンパ様組織に対して
強固なリンパ系を築くという事を考える際には
その副作用として
癌の精緻なリンパ系の構築を考える必要性が出てきます。
その時には上述したTDLNsと定義できる
癌が浸潤したリンパ節についても考える必要性があるため
Yasuhiro Kanda(敬称略)らが総括するTDLNsに関する内容については
後に参照させていただき(116)、
特定の観点で焦点を当て説明します。
上述したように腫瘍組織内の癌細胞の流路となり得る
リンパ系において考えるべき重要な要素が多面的にあります。
出発点としてはリンパ管の単方向性についてです。
上述したように、リンパ系は弁があり、
その流れの向きは双方向ではなく、単方向性であるということです。
ここを考える意義は、リンパ管内での
癌細胞と免疫細胞の競合にあります。
言い換えると、もし仮に
腫瘍細胞からリンパ管形成が生じたとしても
リンパ節に到達する前に免疫細胞によって攻撃されて
ほとんどの癌細胞が死滅すれば、
その流路は癌細胞にとっては拡散効率が悪く微弱な経路となります。
しかしながら、リンパ管は単方向性のため
腫瘍組織から伸びたリンパ管は
逆ベクトルを持つ2次リンパ節から腫瘍組織のリンパ液、細胞の流れは
一般的に少なくとも長距離では生じないと考えられます。
従って、癌に対してエフェクター性のある免疫細胞が
2次リンパ節に多く形成された条件であっても、
その免疫細胞は癌細胞の流路となるリンパ管内で
癌細胞と十分に競合、闘うことができません。
この事と関連して
腫瘍組織に関連するリンパ管は
①腫瘍組織から延びるリンパ管と
②2次リンパ節から腫瘍組織に延びるリンパ管
この2種類があると考えられます。
上述したように腫瘍組織におけるリンパ管の密度は
臨床において予後を不良にします。
しかし、リンパ管そのものが必ずしも
臨床における予後の悪化につながるかはわかりません。
②の2次リンパ節より延長されるリンパ管は
ベクトルが2次リンパ節⇒腫瘍組織なので
癌細胞は転移の為の流路として利用する事ができません。
上述したようにリンパ管は弁があり
「One way(一方通行)」だからです。
この観点で考えると
◎腫瘍組織から延長されるリンパ管
これを防ぐことが肝要ではないかと推測されます。
一方、3次リンパ様組織を混合させて考察すると、
①2次リンパ節⇔3次リンパ様組織のリンパ管
②環境⇔3次リンパ様組織のリンパ管
③2次リンパ節⇒腫瘍組織のリンパ管
④3次リンパ様組織⇒腫瘍組織のリンパ管(?)
これらをどうやって選択的に形成するかを考える事が重要です。
リンパ管が形成される機序は
B細胞、樹状細胞、マクロファージが関わっています。
それらが集まっている組織は2次リンパ節ですから
3次リンパ様組織が成熟するまでの段階では
2次リンパ節からどのようにこれらの細胞を活発に動かすか？
それについて考える事が重要です。
一方で、腫瘍組織から延びるリンパ管形成を抑える際には
腫瘍組織が具体的にどのような形質を持つ
免疫細胞の力をリンパ管形成のために利用しているか？
言い換えれば、2次リンパ節からリンパ管形成される際に
利用される免疫細胞と違いがあるか？
それについて事実を調べる事は
選択的に腫瘍組織から延びるリンパ管形成を抑える上で
重要な情報になるはずであると想定されます。
また、VEGFを抑制する際には
どのように腫瘍組織だけの領域で
その分泌を抑えらえるか？を考える必要があります。
Jui-Chieh Chen(敬称略)らがFigure.1に示すように(117)、
癌細胞がリンパ管形成する機序は
一般的な細胞のリンパ管形成の機序と類似します。
VEGF-Cに対して癌細胞表面において
VEGF受容体3がホモ2量体を作って結合します。
従って、このVEGF受容体3とホモ2量体を
癌細胞が細胞表面に作る細胞内生理機序を掴み、
それを選択的に抑えることができたら
あるいはVEGF受容体3を構造改変して、
VEGF-Cとの結合性を低くすることができれば、
癌からのリンパ管形成を抑える事ができる可能性があります。
但し、このホモ2量体化は癌細胞ではない細胞における
リンパ管形成でも観られます。
従って、癌細胞特異的な現象ではありません。
また、上述したようなリンパ管形成において
腫瘍組織とつながるリンパ管形成が生じる場合、
あるいは腫瘍組織と位置が近いリンパ管形成が生じる場合、
そのベクトルが腫瘍細胞の方へ向かうリンパ管であっても、
リンパ管内皮や送達される免疫細胞から分泌される
VEGF-C,Dやケモカインによって、
腫瘍組織のリンパ管形成の信号が亢進され、
それによって腫瘍組織からのリンパ管形成が生じる可能性もあります。
従って、ベクトルが逆のリンパ管それぞれを
その形成機序において完全に独立に考える事はできない
可能性も想定されます。
但し、下述するようにT細胞によるリンパ管形成抑制因子によって
転移に対しての負の相互作用を抑えるモデルを
構築できる可能性があります。

上述したように腫瘍組織からリンパ管形成して、
2次リンパ節に繋がり、その流路によって
転移した癌細胞がリンパ節に到達すると
さらに、そのリンパ節からのリンパ管形成が促進されます(128,129)。
このリンパ管の拡張が
乳がん、メラノーマ、鼻咽頭がんで確認されています(130,131)。
癌細胞がリンパ節に流入すると
CCL21ケモカイン受容体であるCCR7との相互作用で
樹状細胞が活性化されます(132)。
このCCR7は乳がんやメラノーマの癌細胞に発現されており、
CCL21のケモカインに走化性を有します。
このCCL21はリンパ管の内皮細胞から分泌されるので(133,134)
このケモカインに誘導される形で
リンパ管の移動能力を獲得しています。
このCCR7の発現が多いとメラノーマのケースで
リンパ節への転移が促進されることが
マウスので確認されています(135)。
樹状細胞が活性化されるという事は
2次リンパ節内であることを考えると、
ここから液性免疫の機序が働き、
T細胞、B細胞、形質細胞、
そこから放出される抗体などの形質に影響を与えると想定されます。
それについてはYasuhiro Kanda(敬称略)らの
「Tumor-Draining Lymph Nodes」の総括(116)を
参照する中で詳しく考えていきます。
腫瘍から形成されるリンパ管は
癌細胞自身がリンパ管形成を促すVEGF-Cを分泌する
能力を有しているので(参考文献(136) Figure 1参照)、
腫瘍組織の周辺部にある環境にむき出しの癌細胞だけではなく
内部の癌細胞からもリンパ管が形成される可能性はあります。
しかしながら、内側から延びたリンパ管は
腫瘍組織の圧力によって破壊されたり、
癌細胞によって流路を閉塞されることで
転移を促進しない可能性が考えられています(137)。
しかしながら、このような仮説に反して
腫瘍組織内に形成されるリンパ管は
少なくとも以下の癌種で
その密度と転移活性の正の相関がある事が確認されました(132,138,139)。
◎メラノーマ
◎口腔咽頭
◎頭部
◎頸部
ここで考察ですが、
上述したようにリンパ管形成において
とりわけ炎症部、リンパ節外でのそれにおいては
VEGF-Cとその受容体が最も重要な役割を果たすとされています。
一方、それにブレーキをかける因子としては
T細胞からのIFN-γが挙げられています。
腫瘍組織から延びるリンパ管の出発点で
腫瘍組織内部からであるか外側からであるか？
この違いの重要性よりも、
リンパ管形成のアクセルとなる要因と
ブレーキとなる要因のバランスにおいて
どのような関係性になっているか？
これが最終的には癌の転移と関連があるかもしれません。
すなわち、
VEGF-Cの腫瘍内、腫瘍付近の総量が多く、
T細胞(IFN-γ)が少なければ、
その起点が腫瘍組織の内側からか、
それとも外側からかに関わらず、
腫瘍組織から外に延びるリンパ管密度が多くなり
転移が活発になるという概念、推測です。

ここで腫瘍内に3次リンパ様組織を形成する際の
リンパ管形成において重要であると推測される事を説明します。
上述したようにリンパ管形成の抑制因子は
T細胞から放出されるIFN-γです。
従って、もし3次リンパ様組織の形成初期に
T細胞が局所でうまく濾胞化してくれれば、
2次リンパ節や環境から延びたリンパ管が、
その濾胞領域に繋がった時、
そこに存在する濾胞化されたT細胞によって
その後のリンパ管形成は十分に抑制される可能性があります。
上述したように腫瘍組織と組織として共存する
3次リンパ様組織にリンパ管がつながることで
リンパ管内皮から放出される
リンパ管形成促進因子であるVEGF-C濃度が
その局所で高まることが懸念されます。
それによって腫瘍組織と相互作用し、
そこからリンパ管形成が促進され、
3次リンパ様組織にリンパ管がつながったことが
癌の転移において負に作用することが懸念されます。
しかし、3次リンパ様組織の細胞構成の中に
T細胞が含まれ、T細胞、その分泌物であるIFN-γが
リンパ管形成の抑制因子なので、
それによってVEGF-Cのリンパ管形成活性を
遮蔽してくれる可能性があります。
従って、腫瘍組織からのリンパ管形成を防ぐためには
IFN-γを多く放出するT細胞を濾胞化させ、
腫瘍組織から延びるリンパ管形成を強く抑制させる事が
転移を防ぐうえで重要かもしれません。
一方で、
リンパ管形成という指定を外した状態で
IFN-γと転移の関係を調べると、
このIFN-γは一部でインテグリン依存的に転移を促す
という報告も存在しますが、
NK細胞を活性化させる事で
広範囲の癌において転移を抑制するという報告があります(140)。
上述した事を踏まえて考えると、
転移を防ぐメカニズムは
IFN-γがリンパ節に流入するリンパ管形成を抑える事も
並列的に関係しているかもしれません。
従って、IFN-γの腫瘍組織内の役割を
リンパ管形成に指定せず、包括的に理解する事は重要です。
なぜなら、IFN-γは癌免疫療法を有効化する上での
1つの鍵となる分泌物質である可能性があるからです。
従って、一般的な癌に対する影響を知る事は意義があります。
Dragica Jorgovanovic(敬称略)らが
腫瘍組織におけるIFN-γの役割について総括しています(141)。
IFN-γは癌の退行、進行両方の複雑な役割を持っているとされています。
上述したように、
IFN-γはリンパ管の抑制側の制御因子なので、
これと癌のつながりを考えることは、
3次リンパ様組織をリンパ系を築く中で
有効に腫瘍組織の中で成熟させるための
重要な情報が得られる可能性があるので
後にこの総括(141)の内容を
この記事の内容に焦点を当てながら参照し、
説明を付加し、情報共有いたします。

//リンパ節を含めたT細胞の移動性//
ここからはYasuhiro Kanda(敬称略)らが総括する
「Tumor-Draining Lymph Nodes(以下TDLNs)」に関する総括(116)を
この記事の内容を含めて包括的に参照し、説明いたします。
腫瘍組織からリンパ管が伸びて、
2次リンパ節に繋がると、癌細胞だけではなく
癌関連の新抗原がリンパ節内に流入することになります。
その抗原を樹状細胞が認識して、抗原提示し、
その抗原特異的に細胞毒性を持つT細胞が生まれます。
これは獲得免疫系です。
従って、この抗原認識したT細胞を
如何に環境内にある癌への攻撃性を失わない状態で
移動性を高めて、転移先も含めて
癌細胞数を減らす事ができるか？
それについて考える事が重要になります。
リンパ節内は通常の循環器内と当然組織構成が異なります。
2次リンパ節内はいくつかの区画がありますが、
どの場所においても間質には
メッシュ状に張り巡らされた繊維芽間質細胞が存在します。
それがT細胞の移動を決める足場となります(142-144)。
Yasuhiro Kanda(敬称略)らは
①獲得免疫系の出発点となる樹状細胞の癌抗原の輸送、提示
②抗原特異的なT細胞のリンパ節内の移動性
③免疫チェックポイント阻害薬による移動性の変化
これらについて総括されています(116)。
T細胞の移動は3次リンパ様組織、腫瘍組織を含めた
リンパ系において重要な要因なので、
それを踏まえながら内容について考えていきます。

//獲得免疫系の出発点となる樹状細胞の癌抗原の輸送、提示//
TDLNsにおいて癌抗原認識をした樹状細胞は
抗原性のペプチドを発現し、
CD4+, CD8+T細胞のMHC複合体と結合します。
そこから抗原特異的な形質をこれらT細胞が得るまでには
2つの相があります(Priming phase / Effector phase)(145,146)。
従って、この獲得免疫系統の出発点となる
樹状細胞はリンパ管を形成している腫瘍組織において
どこで、どのように抗原認識して、
TDLNsにどのように移動して、
T細胞の抗原特異的な形質獲得に貢献しているか？
それについての詳細を理解する事は大切です。
樹状細胞は癌細胞が放出するケモカインであるCCL3に
結合親和性を持つCCR1, CCR5からなる受容体を発現し、
癌細胞にケモカイン依存的に引き付けられます(147)。
しかしながら、
2次リンパ節に存在する樹状細胞は
腫瘍組織から延びて2次リンパ節に繋がったリンパ管を
流路としては利用する事はできません。
上述したようにリンパ管は一方通告で弁があるからです。
従って、血管や腫瘍組織の方へ延びるリンパ管を伝って、
樹状細胞は腫瘍組織に引き付けられると想定されます。
上述したように樹状細胞はCD8+, CD4+両方のT細胞を刺激し、
抗原特異的なエフェクター性を与えますが、
それぞれに作用する樹状細胞の表現型は異なります。
(1)CD103+DCs(cDC1)⇒CD8+T細胞
(2)CD11b+DCs(cDC2)⇒CD4+T細胞
このような関係性になっています(116)。
上述した表現型を持つ樹状細胞(cDC1,cDC2)は
いずれもCCL21, CXCL12,and CX3CL1のいずれかを通して
リンパ管を移動する事が可能です(148)。
CCL21はリンパ管の内皮、間質細胞から分泌されるので(149)
リンパ管には高濃度のCCL21が存在する事が推定され、
それに伴い、樹状細胞はリンパ管内の移動性を獲得します。
癌抗原を保持したcDC1は2次リンパ節に送達されます(150)。
そしてT細胞が存在する傍皮質領域に移動し、
癌抗原をリンパ節常在型CD8+cDC1に輸送します(149,151,152)。
リンパ節常在型CD8+cDC1が癌抗原を取り込み、
TDLNs内のCD8+T細胞に癌抗原を「交差提示(153)」するためには
リンパ節常在型の樹状細胞に癌抗原を送達させる必要があるため、
腫瘍組織生成の初期の段階では
まず移動性を持つ循環性樹状細胞(migratory cDC1)が誘発されます。
腫瘍形成されて時間が経過すると
十分な量の癌抗原がリンパ節へ
移動性を持つ樹状細胞によって輸送されるので
リンパ節常在型のCD8+cDC1がCD8+T細胞に対して抗原提示し、
癌に対して特異的なエフェクター性を持つT細胞が生まれます(150,151)。
移動性をもつ循環型樹状細胞とリンパ節(組織)常在型の樹状細胞間の
抗原の交換はいくつかの機序が存在します。
その中には細胞外小胞を通じて行われる事もあります。
その抗原の交換の最も効率的で主要なプロセスは
細胞間の複数の表面タンパク質の一斉の結合を介した
「免疫シナプス(154)」によるとされています(116,151)。
腫瘍組織からリンパ管を通して癌細胞の流入がある
TDLNsはより2次リンパ節に近いところで
あるいはリンパ節内での癌細胞との接触があるため
もしくは癌抗原の分泌があるため
最終的に癌抗原特異的なT細胞を惹起する
樹状細胞を通じたプロセスの効率が高まる可能性はあるかもしれません。
一般的には癌抗原に対して抗原送達、認識機能があるのは
(1)CD103+DCs(cDC1)であり、CD8+T細胞を改変させますが、
この樹状細胞がCD4+T細胞にも働くことが示されています(145,155)。
このような腫瘍組織の中の獲得免疫系が
どのようにB細胞と関わっているか？
また、そのB細胞と3次リンパ様組織の関連については
Wolf H. Fridman(敬称略)らの総括を詳しく参照し(2)、
その内容を上述したことを含めて後に説明します。

//抗原特異的なT細胞のリンパ節内の移動性//
上述したように抗原の刺激をT細胞が受けるためには
リンパ節内で組織常在型抗原提示樹状細胞と
直接的に受容体-リガンドを通して結合する必要があります(156)。
このような結合効率を高めるためには
傍皮質内に存在するT細胞を含め、
リンパ節内のT細胞の移動度を高める必要があります。
その移動様式は異方性ではなくて
ランダムであり、その速度が高いほうが好ましいとされています。
傍皮質内のT細胞の平均速度は10-15μm/minです(157-160)。
リンパ節の直径がおおよそ5mmです(161)。
傍皮質はリンパ節のおおよそ20-33%くらいの大きさであると
想定されます(参考文献(162) Fig.2)。
仮に1mm□程度であるとすると
端から端まで移動するのにおおよそ100分くらいとなります。
そうすると傍皮質全体で見ると
T細胞の平均的な移動度はそれほど高くないと評価できます。
T細胞を含むリンパ球の拡散速度は
(A)アクチンの重合体化、脱重合体化(163)
(B)周辺物質との結合、接着(164)
(C)ケモカイン、他の化学物質(165,166)
(D)微小環境※による障害(160)
※間質細胞、樹状細胞、リンパ球など
これらの要因に依存します。
上述したT細胞の傍皮質内の拡散を決める(A)-(D)の要因は
互いに交絡性を有しています。
例えば、(C)のケモカインは細胞の走化性を決めます。
T細胞を引き付けるケモカインであるCCL19, CCL21は
(D)の要因の線維芽間質細胞から分泌されます(167,168)。
従って、(C)と(D)の要因は一部交絡しています。
T細胞の表面に発現されている細胞吸着分子(CAMs)である
インテグリンαIβ2(LFA-1)(169)は傍皮質を含む
リンパ節内のT細胞の動性決める上で重要な因子であると想定されますが、
実際のその影響は複雑性を孕んでいます。
このインテグリンのT細胞のダイナミクスへの影響は
それをノックアウトしたモデルで比較すると
それほど大きくないことが確認されています(166)。
しかしながら、T細胞がスピードを上げて移動するためには
・T細胞のインテグリンαIβ2(LFA-1)
・樹状細胞の細胞吸着分子ICAM-1(免疫グロブリンスーパーファミリー)
これらの低親和性相互作用が求められるとされています(164)。
脂質メディエーターであるLysophosphatidic acid (LPA)は
リンパ節内でケモカイン依存的なT細胞の移動性を高めます。
このLPAがリンパ節内の線維芽間質細胞と高内皮細胞から
Ectoenzyme autotaxin(ATX)を触媒として産生が促されます。
従って、繊維芽間質細胞や高内皮細胞によるATXの作用によって
LPA依存的にT細胞はケモカインに誘導されやすくなり、
傍皮質内での移動性が高まることが想定されます。
樹状細胞はとりわけ傍皮質では移動度が低いですが、
細胞量の2/3を占める一部の拡散性の高い樹状細胞では
一時間あたり5000個のT細胞を認識できるほどの移動活性を持っています(170)。
高皮質細静脈から流入したナイーブT細胞は
傍皮質の中を線維芽間質細胞ネットワークに沿ってランダムに動きます。
ナイーブT細胞が樹状細胞と抗原ペプチド-MHC軸によって
抗原形質を受け取るとき、T細胞の移動度は劇的に変化します。
リンパ節では、樹状細胞を通した抗原認識の直後から
T細胞の動的機序、移動活性において
3つの特徴的なフェーズ(相)を持ちます(171)。
(フェーズ１：スキャニング)
T細胞は間欠的に樹状細胞と接触し
(A)(B)を蓄積します(172,173)。
(A)Nuclear factor of activated T cells(NFAT)※1
※1:樹状細胞から抗原提示を受けて、T細胞受容体が刺激されたときに
その信号を遺伝子がある細胞核まで送達させて、遺伝子改変する必要があります。
そのような受容体認識から遺伝子改変、調整に至るプロセスの制御因子です(173)。
(B)c-fos※2
※2:T細胞が樹状細胞から抗原提示を受けるときに、抗原特異的なエフェクター性を
得るためには「どれだけの時間、回数」樹状細胞と結合する必要があるか？
このようなパラメータがあります。つまり、瞬時的な1回の結合では
その抗原情報からエフェクター性を得る部分条件は満たされません。
Yasuhiro Kanda(敬称略)らの総括では(116)、
このフェーズ１で「間欠的(intermittent)」な接触と記述されています。
間欠的とは「結合したり、離れたりする」ということなので、
複数回、樹状細胞とT細胞が接触することを示します。
この時、前回の抗原提示情報
つまり「生化学的な痕跡(Biochmical fingerprint)」を保持して
次回の結合の時にそれを急速に復活させる必要があります。
このように生化学的な刺激を段階的に蓄積していくことで
やがて、抗原提示によるエフェクター性を得るための
部分条件を満たすことになると考えられます。
c-fosはこのいわば「生化学的な信号の引継ぎ」の役割があります(172)。
(フェーズ２：プライミング)
この段階ではT細胞はより安定的で、長い時間
樹状細胞に捕獲されることになります。
IL-2, IFN-γを産生し、
CD25, CD44, CD69を発現します(175)。
T細胞と樹状細胞の相互作用は数分から数時間続きますが、
T細胞が増殖活性を得るためには6時間最低でも必要である
と言われています(176)61。
(フェーズ３：ファイナル)
T細胞は樹状細胞から離れて移動し、
リンパ節から出る前にエフェクター細胞として複数回増殖します。
リンパ節の組織内で分化形質を決める特異的な場所が存在します。
エフェクター細胞に分化するためには周辺部に位置する必要があります。
それはCXCR3を発現し、このケモカインに誘導されることで可能になります(177)。
リンパ節に残存したT細胞の一部はメモリー細胞となり、
CXCL9のケモカインに誘導され
傍皮質の周辺に位置を変更します(177)。

//TLS形成の為の細胞の幾何的観点//
ここで3次リンパ様組織の考察に入ります。
3次リンパ様組織では炎症病変組織、炎症部位が近接して存在します。
この記事で問題にしている腫瘍組織であれば、
腫瘍組織内の癌細胞が発現する
炎症性サイトカイン、癌抗原に多く暴露されることになります。
抗原提示の代表的な細胞は上述したように樹状細胞ですが、
T細胞も抗原提示し、
T細胞同士で相互作用する事が知られています。
その相互作用の中で
制御型T細胞とエフェクターT細胞の両方が生み出される
という報告があります(174)。
上述したように腫瘍細胞特有のエフェクター細胞を生み出すにあたり、
免疫細胞同士が「相互作用している時間、回数」が重要だとします。
樹状細胞、T細胞、B細胞などが「密集している」
3次リンパ様組織の方が散在している状態よりも
免疫細胞同士の相互作用は大きくなるはずです。
つまり結合時間と回数が時間あたり効率的に大きくなるということです。
そうすると3次リンパ様組織のように
多種多様な免疫細胞が濾胞化していると
癌の抗原に応じた獲得免疫系が
より効率的に築かれる可能性があります。
但し、Viola L Boccasavia(敬称略)らの報告では
T細胞同士の抗原提示により制御型T細胞にも
分化誘導されるとあります(174)。
3次リンパ様組織において
Wolf H. Fridman(敬称略)らによると(2)
制御型のT細胞、B細胞は腫瘍組織における免疫抑制的な働きがあるので
そのデメリットも同時に背負っている可能性はあります。
実際に制御型B細胞が3次リンパ様組織に多いと
患者さんの予後が悪いといわれています(2)。
2次リンパ節で樹状細胞とT細胞の相互作用が終了し、
抗原提示を受けたT細胞が分化する段階において
2次リンパ節の場所が分化形質を決めるとあります。
例えば、周辺部でエフェクター性細胞が生まれやすくなります。
その重要な役割を担っているのがケモカインです。
この事から、3次リンパ様組織の位置やサイズにおいて
ケモカインが重要な役割を果たしている可能性が考えられます。
2次リンパ節のように
3次リンパ様組織内での中心部、周辺部に
どのようなケモカインがあって
それぞれが免疫細胞に分化、増殖するのか？
また、その時の形質にどのように影響を与えるか？
このような事は私の現時点の調査の限り不明です。
Charlotte Domblides(敬称略)らの報告によると
腎臓の3次リンパ様組織の形成において
(1)CXCL13, (2)CCL21, (3)CCL19
これらのケモカインの濃度と大きさに正の相関があった
とされています(178)。
このような3次リンパ様組織の成長を駆動する
形態発生、組織形成を制御する因子は他にも多く存在します。
(4)LTα(リンパトキシンα)-LTβR（リンパトキシンβ受容体）軸
上述したように
リンホトキシンα1β2/βR信号は
2次リンパ器官内のリンパ管の恒常性を守るための
制御因子として貢献します(65)。
(5)IL-17(204)
(6)IL-23/IL-22信号(205)
(7)IL-7(63,64)
上述したように
サイトカインIL-7はリンパ節のリモデリングの間
リンパ管形成に貢献します。
このIL-7は自己分泌、傍分泌様に働きます(63,64)。
(8)TNF-α(206)
これら(1)-(8)の中から腫瘍組織の成長因子との違いを掴み
それによって選定された
特定のケモカイン、インターロイキンなどを機能化した
薬剤(送達キャリアを含む)を腫瘍組織に高濃度で届ける事で
3次リンパ様組織の形成を排他的に促せる可能性があります。

//免疫シナプスに関する一般的免疫学//
免疫シナプスは
Supramolecular activation cluster (SMAC)として知られます(179)。
Nagaja Capitani(敬称略)らがFigure 1に示すように
T細胞と樹状細胞のような抗原提示細胞の間の相互作用で
複数の受容体が一斉に結合します(180)。
その時に関与する免疫細胞表面タンパク質は
(1)c-SMAC
Protein kinase C, CD2, CD4, CD8, CD28, Lck, Fyn(181,182)
(2)p-SMAC
LFA-1, Talin(179)
(3)d-SMAC
CD43, CD45(183,184)
これらです。
細胞同士のイメージは動画として以下に示されています。
(Immunological synapse wikipedia)
これらの強固かつ並列的なつながりによって、
樹状細胞の抗原情報に基づいた信号がT細胞に届けられます。
初期の結合、接触から数十秒でTCR/CD3マイクロクラスターが形成されます。
imageAkiko Hashimoto-Tane(敬称略)らがFigure 2に示すように(185)、
マイクロクラスターとは
これらのTCR/CD3結合によって生み出された
細胞内のシグナル分子がクラスター(集合体)を作ることです。
100-200マイクロクラスターが接着表面センターで構成され、
上述した免疫学的シナプス形成に必要なc-SMACが形成されます(186,187)。
SMACの末梢部位では接着分子
◎T細胞上のLFA-1
◎樹状細胞上のICAM-1
これらが蓄積され、タイトな接着ベルトを形成します。
この接着ベルトは画像として細胞を観察した時の
免疫細胞同士の接着面積の大きさに関連します。
この過程では、TCR-pMHCの連結反応は
T細胞の移動性を減らすような信号を伝達させます。
その移動性減少はインテグリン仲介の接着が関わっています(188,189)。
免疫学的シナプスの時に関与しているインテグリンは
LFA-1(αLβ2インテグリン)であると報告されています(194)。
一般的に、TCR信号だけではT細胞の活性化においては不十分です。
免疫学的シナプスで生じる共刺激受容体による付加的な信号伝達が必要です。
上述したc-SMACに含まれるCD28は抗原提示を受ける前の
ナイーブT細胞上にTCRの付加的な共刺激受容体として発現されています。
これが抗原提示細胞である
樹状細胞上に発現されているCD80、CD86と結合します(190)。
このCD28はCD80、CD86と結合した時に
細胞質側から誘導される信号として
◎NF-кB(*1)
(*1)細胞の生存を促進し、アポトーシスを防ぎます(201)。
エフェクターT細胞への分化、増殖、機能の制御において
重要な役割を担っています(200)。
◎JNK/p38(*2)
(*2)自然免疫系、獲得免疫系において
基本的な免疫反応として重要な役割を担っています(202)。
これらがあります。
このCD28はT細胞の移動性や結合時間などに影響を与えませんが(191,192)、
◎Inducible T-cell costimulator(ICOS)
これはCD28のファミリーでT細胞の移動性に影響を与えます。
リンパ節内の傍皮質内に存在しているT細胞は
このICOSリガンドとの結合によって移動性を向上させます。
そしてT細胞が集まる濾胞領域へ誘導されます(193)。
一方で、免疫チェックポイントを含む免疫制御性の分子であある
PD-1, CTLA-4はTCRの連結反応を抑制し、
免疫学的シナプスの形成を同様に抑制します(192,195-199)。
これらの受容体は安定的なT細胞と樹状細胞の相互作用を抑制し、
T細胞の移動性を維持する方向に働きます。
従って、免疫チェックポイントは癌抗原に応じた抗原認識、
それによる抗原特異的なエフェクターT細胞の形質転換を
抑制する機能があると考えられます。
上述したCTLA-4は活性化T細胞の負の制御因子ですが、
初期のT細胞、樹状細胞の相互作用時には
この受容体が細胞質内に存在するため関与しません。
TCRの刺激24時間後に細胞の表面に現れるようになり、
そこから機能を発揮します(207)。
加えてCTLA-4は他の抑制受容体である
Intracellular tyrosine motif (YVKM)を持ちます。
このYVKMモチーフと
◎SH2-domain-containing phosphatase-1 (SHP-1)/SHP-2
◎Protein phosphatase 2A (PP2A) 
これらの結合は
◎PI3K dephosphorylation 
◎ZAP70マイクロクラスター形成の抑制
これらを誘導します(208-212)。
但し、YVKMモチーフとSHP-1/SHP-2の結合は
必ずしもCTLA-4仲介の負の制御において要しません(210,213-217)。
制御型T細胞は「Trogocytosis(*1)」を通して、
抗原提示細胞のCD80/CD86を細胞膜断片ごと受け取り、
CD28の信号を間接的に抑制します(218,219)。
リンパ節内では組織常在型の樹状細胞よりむしろ循環型の樹状細胞内で
選択的にCD80/CD86分子の抑制がみられます(218)。
(*1)
Trogocytosis(トロゴサイトーシス)は齧作用(げつさよう)と呼ばれ、
Kensuke Miyake(敬称略)らがFigure 1に示すように(220)、
抗原提示細胞とリンパ球が結合するときに
片方の細胞の断片が相方の細胞に一部
「齧る(かじる)」ように表面に取り込まれることをいいます。
Yasuhiro Kanda(敬称略)らの総括の記述の中で(116)、
制御型T細胞がこの「齧作用」を通して
CTLA-4のホモログであるCD28信号を間接的に抑制するとありますが、
これは、樹状細胞の一部が制御型T細胞の表面に
CTLA-4-CD80/CD86結合で細胞の表層ごと糊付けされることで
樹状細胞の表面のCD80/CD86の一部が失われると理解しています。
このようなトロゴサイトーシスは
一般的に免疫細胞同士の相互作用で生じ、
上述した事例と同様に抗原提示細胞から免疫学的シナプスを通じて
リンパ球へ生じている事が確認されています(221,222)。
一方、
PD-1は抑制性受容体です(223,224)。
このPD-1はExhausted T細胞や制御型T細胞にも発現されています(225-228)。
一方、PD-L1とPD-L2はPD-1のリガンドです(229,230)。
PD-L1は下述する免疫細胞、臓器に発現されています。
(免疫細胞)
樹状細胞、リンパ球、マクロファージ
(臓器)
心臓、肺、肝臓、骨盤
一方で、PD-L2は
(免疫細胞)
樹状細胞、マクロファージ、肥満細胞
一方で、臓器での発現は弱いとされています(231,232)。
このPD-L1とPD-L2は
癌細胞(233)、癌微小環境(238)にも発現されています。
このPD-L1の抑制系機能はITSMリン酸化反応、
それにより、SHP-2などの他の分子を誘導する
とされています(234-236)。
このITSMは細胞の活性化を抑制、
免疫反応を抑制する働きがあります(237)。
--
③免疫チェックポイント阻害薬による移動性の変化
CTLA-4とPD-1は免疫チェックポイント分子と呼ばれます。
ニボルマブなどPD-1などを含めてこれらを抑制する薬剤を
免疫チェックポイント阻害薬と呼びます。
癌の免疫治療の一つの大きな柱になっています(239)。
この免疫チェックポイント阻害薬は
免疫学的シナプスの形成の改変を通して
T細胞の動性を変化させることが知られています。
これは原発腫瘍中や癌浸潤のリンパ節(TDLNs)でも
同様に免疫チェックポイント阻害薬によって
T細胞の動的機序は変化します(240)。
上述した抑制系受容体の内
CTLA-4を抗体により阻害すると
◎Fc receptor-dependent cytotoxicity of macrophages
◎NK cells 
これらを通して制御型T細胞を選択的に欠乏させます(241-243)。
CTLA-4の抗体による阻害では
制御型T細胞の働きを抑える事で癌細胞に対する
免疫的な攻撃性を高める事ができます。

//TLS成熟時の癌免疫療法の臨床効果//
ここで3次リンパ様組織の考察に入ります。
このCTLA-4は制御型T細胞を協働して、
B細胞の生成、反応性を抑制することが知られています(244)。
成熟型3次リンパ様組織が腫瘍内にあると
免疫チェックポイント抑制剤治療における臨床効果は
「癌細胞がPD-L1を発現しているかどうかに関わらず」
向上するかもしれないとされています(11)。
免疫チェックポイント抑制剤が効きにくい場合もあります。
例えば、PD-L1の発現が低いと
非小細胞性肺がんでは免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果は
その発現が高い場合に比べて下がるという報告もあります(245)。
従って、Lucile Vanhersecke(敬称略)らの報告(11)を
このRoy S. Herbst(敬称略)らによる臨床結果(245)と
照らし合わせて考えると
成熟化した3次リンパ様組織が
免疫チェックポイント阻害薬と
癌治療において正の相互作用をしている可能性が示唆されます。
3次リンパ様組織の組織形成を効果的に誘導すれば、
上述したCTLA-4の阻害も含めて
免疫チェックポイント阻害薬の治療効果は高まりやすい
のかもしれません。
なぜなら、上述したようにCTLA-4を阻害すると
制御型T細胞が抑制され、
3次リンパ様組織の成熟で重要なB細胞の生成、反応性を
向上させる可能性があるからです(244)。
従って、免疫チェックポイント阻害薬の
免疫治療の効果をさらに高めていくために
免疫チェックポイント阻害薬自体が
3次リンパ様組織に組織形成に与える影響を含めて、
3次リンパ様組織の成熟をどう促すか？
これらを総合的に考慮することで
癌治療に対する免疫療法の適用範囲が広がる可能性があります。

//T細胞移動性における免疫チェックポイントの影響//
免疫チェックポイント抑制剤を使うと
T細胞の移動性を変化させることができます。
樹状細胞から抗原認識信号を受ける際に
その動きを低下させ、
安定的に免疫学的シナプスを形成する事が可能になります(116)。
免疫には抗原に対して攻撃性を示すエフェクター性と
その抗原を攻撃しない寛容性があります。
CTLA-4はこの寛容性を誘発する働きがあり(246)、
PD-1は寛容性を維持する働きがあります(247,248)。
従って、これらを抑制するときに
免疫寛容性に与える影響はそれぞれ異なります。
一方、T細胞は繰り返し刺激を受けると
「Exhausted T細胞」になり、
免疫チェックポイントを多く発現するようになり
免疫機能が弱くなります(250)。
免疫チェックポイント阻害薬によって
免疫チェックポイントを阻害すると
この疲弊したT細胞が再び活性を取り戻します(249)。
これによって炎症部位での免疫反応や
移動性が高まることが想定されます。
この移動性においては
免疫チェックポイントが阻害された状態で
リンパ節内の傍皮質内と炎症部位では
移動特性がそれぞれ異なる可能性があります。

//TLS成熟における濾胞性ヘルパーT細胞の影響//
ここで独立的に3次リンパ様組織の考察に入ります。
3次リンパ様組織ではJacquelot N(敬称略)らが
Figure.2で示すように(251)
胚中心、その周りに形成するB細胞の周辺に
濾胞性ヘルパーT細胞
(Follicular helper T cells)が形成されます。
従って、3次リンパ様組織を成熟させるためには
B細胞も重要ですが、濾胞性ヘルパーT細胞も重要になります。
それを引き付ける機序を治療の中に組み込むことを
考える事は一つのピースとして重要です。
Ricardo A. Chaurio(敬称略)らが
Graphical abstractで示すように(252)
Genomic organizer SATB1が減少すると
3次リンパ様組織が成熟しやすくなります。
その時にはTGF-βが関与するといわれています(252)。
このSATB1を減らすとは濾胞性ヘルパーT細胞の
免疫チェックポイント(PD-1)の発現を高め
濾胞性ヘルパーT細胞とB細胞の相互作用を高める働きがあります。
つまり、3次リンパ様組織の内側のコアの部分の形成において
TGF-β依存的にSATB1が減少する事で
濾胞性ヘルパーT細胞とB細胞の結合性が上がり、
3次リンパ様組織は成熟すると言われています。
しかしながら、
(特に人為的、外因的に)TGF-βを増加させ
SATB1を減少させると
免疫チェックポイントの発現を高めるため
癌に対してエフェクター機能がある
T細胞の機能を弱めてしまう可能性があります。
さらにTGF-βはインテグリン依存的に癌細胞に結合し、
その活性を高めます。その結果
◎増殖能が向上
◎癌関連繊維芽細胞が増加
◎上皮間葉転換を促進
◎転移を促進
◎血管生成因子を促進
◎免疫機能を低下
これら癌微小環境を整え、癌細胞が増加し、
転移能力も高めてしまいます。
従って、TGF-βは癌においては
患者さんにとってはかなりリスクの高い物質ですが、
唯一、3次リンパ様組織の胚中心と濾胞性ヘルパーT細胞にとっては
必要な物質で、3次リンパ様組織の成熟を促す可能性があります。
Soizic Garaud(敬称略)らは
3次リンパ様組織の濾胞性ヘルパーT細胞とB細胞の相互作用について
コメントされています(253)。
上述したPD-1の発現がありながら、T細胞の機能を高めるのは
CD80/PD-L1軸の効果によるとされています(253)。
これは3次リンパ様組織内でのPD-1とPD-L1の制限に関してです。
しかし、意図的に濾胞性ヘルパーT細胞とB細胞の発現を
薬剤によってTGF-β依存的に高めようとすると
おそらく副作用が出る可能性が高いのではないかと考えます。
Soizic Garaud(敬称略)らがFig.1に示している
癌細胞と3次リンパ様組織を細胞種蛍光イメージを見ると
胚中心がある領域は腫瘍組織とほぼ完全に乖離しているので
それぞれ「系として独立性が高い」と解釈することができます。
もしそうであるとすると
TGF-βの上昇は癌領域ではリスクがあるけど
それをしっかり胚中心付近で閉じ込めておけば、
癌成長の副作用を防いだ形で
3次リンパ様組織の成熟に繋がるということです。
成熟してくるとリンパ管や血管を引き込みますが、
その免疫系に対して排他的に伸びた循環器が重要です。
実際にTGF-βは
リンパ管の形成と維持において重要であるとされています(254)。
このTGF-βを胚中心は周辺からつながったリンパ管より
癌組織と独立して排他的に受け取っている可能性があります。
そうするとTGF-βを単体として薬物として
腫瘍組織内にある3次リンパ様組織を標的化して
送達させようとするような困難な道よりも、
如何に、免疫細胞を濾胞化させるためのリンパ系を築くか？
それを考える事が重要である可能性があります。
但し、この場合においても
リンパ管形成を促すVEGFは癌のリンパ管形成をも促すので、
特に腫瘍組織内において
未成熟の状態での免疫細胞の濾胞化が
どの様にリンパ管を外部から引き込むか？
それについての包括的な理解が必要であると想定されます。
総合的に考えると
細胞同士が接着して循環器を引き込みながら
組織を作るという点では
腫瘍組織も3次リンパ様組織も同じです。
従って、少なくとも一部の(大部分かもしれない)
組織成長機序は類似していると考えて自然です。
例えば、細胞同士の接着を上げて、
濾胞化を促そうとするときにも
その接着の機序が類似していれば、
競合に負ければ、癌の成長を促すことにつながりかねません。
ゆえに、免疫細胞だけ(どちらか片方だけ)の
排他的なシグナルを見つける必要があります。
例えば、Alisha M. Mendonsa(敬称略)らが図に示すように(255)、
通常細胞と癌細胞のカドヘリン依存的な接着に差異があります。
癌ではEカドヘリンが少なくなっています。
このようなEカドヘリンもそうですし、
胚中心の特異的な接着分子を調べる事も重要です。
例えば、VLA-4(インテグリンα4β1)、INCAM-110
これらが胚中心の接着を支えています(256)。
もし、これらの受容体が同じ接着分子や
対となる分子との結合によって活性化される機序があれば、
癌との相互作用を十分に考慮しながら
それらの物質を送達する事で
仮に癌組織が隣接していても
免疫細胞排他的な組織化が可能かもしれません。
接着分子は組織の骨格を支える重要な役割があるので
その接着分子の異種性に注目する事は
少なくとも調査、研究の余地はあると考えられます。

//T細胞移動性における免疫チェックポイント分子の影響//
ここからはCTLA-4が癌組織、癌微小環境、2次リンパ節で
T細胞の移動性にどのように関わっているか説明します。
免疫チェックポイントであるCTLA-4に対して
モノクローナル抗体によってその機能を阻害すると
腫瘍組織形成慢性期において
リンパ節、腫瘍組織内のT細胞の移動性が上がります(257,258)。
この移動性とは
◎樹状細胞などの抗原提示細胞
◎癌微小環境
(血管、リンパ管、線維芽細胞、免疫細胞、細胞外マトリックス)
これらに対しての接着機能を低下させ(116)、
癌組織内への浸潤能力を高めることにあります。
この接着機能の低下の少なくも一部の重要な機能は
◎インテグリン(260)
◎カドヘリン
◎免疫グロブリンスーパーファミリー(261)
◎セレクチン
◎エフリン(Ephrins)
◎キスペプチン(Kisspeptins)
これらなどの接着分子(259)の一部に依ります。
免疫チェックポイントの抑制によって移動性が変わるのは
遺伝子的な細胞内経路によって細胞内、表面での
細胞接着分子の発現活性を変える事が
少なくとも一因です(260)。
このような免疫チェックポイント抑制、
細胞接着分子改変によって免疫細胞の癌微小環境に対する
移動性を上げる事は抗癌効果を高める事に関与します(116)。
上述した
免疫グロブリンスーパーファミリーの一つであるICAM-1が
癌細胞に発現されていると、T細胞の接着を促進します。
このような細胞種特異的な細胞接着分子依存的な事を含めた
癌細胞とT細胞の物理的接着時間が長くなると
T細胞が癌細胞に対して高い攻撃性を有していれば、
癌細胞を細胞死させる効率が高まります(262)。
また、CTLA-4の抑制はケモカイン依存的に
2次リンパ節からT細胞を排出させる事を促す効果もあります。
その時に関連するのがCCR7で
これを抑制する事で2次リンパ節からT細胞が排出されやすくなります(116)。
--
免疫チェックポイントであるPD-L1を抑制すると
CD8+T細胞の腫瘍組織内の浸潤性が上がるという報告があります(263)。
上述したCTLA-4抑制は同様に癌微小環境での移動性を高めるので
両方の抑制を同時に行う事が利点があると考えられます。
しかし、相乗効果があるかもしれない(264)、
それがほとんどないかもしれないという相反する報告があります。
もちろん、これは癌種、もっと細かくは
遺伝子形質の異種性などによってもかわるかもしれません。

//癌環境下におけるTLS形成の為の細胞接着分子//
上述したような移動性、組織浸潤性の本質を掴むうえで
重要な事は細胞同士の接着因子、走化性因子の詳細を整理することです。
例えば、CD103というたんぱく質があります。
これはインテグリンαEβ7のことです。
この発現が多くみられると
3次リンパ様組織の形成が胃がんで促される
という報告があります(265)。
しかしながら、このCD103は
上皮性皮膚腫瘍の予後にはあまり大きな影響を与えません。
その理由として考えられるのが
この癌種にはCD103の発現があまり多くない事です(266)。
つまり、想定される本質は
インテグリンなどの細胞接着分子を介して
組織特異的にCD8+T細胞が癌細胞に接着できるか？
それが癌への浸潤性や3次リンパ様組織の形成に関わるということです。
このように記述すれば、当然なことではあります。
従って、
根底として重要になるが、
様々な形質を持つ癌細胞、腫瘍組織、腫瘍微小環境があります。
それぞれの細胞接着分子を整理する事です。
「Surfacome」を模して命名すると
Cell ahesion molecules (CAMs)ですから
それらを包括的に整理する事を
「CAMome」とも呼べるかもしれません。
それを明らかにして、
どのようなCAMs(細胞接着分子)を持つ免疫細胞が
効率的に腫瘍微小環境を避けながら、
コアである腫瘍組織に到達できるか？
それを個別に明らかにしていくことです。

//癌組織に対するB細胞依存的抗体の影響//
腫瘍組織内で3次リンパ様組織を成熟させる事は
臨床において患者さんの生存率、予後を良化させることが
確認されています。
癌は様々な種類があるので例外がある事は考えられます。
しかしながら、
今のところ例外はないとはいえないですが、
その割合は非常に小さいと考えられます。
つまり、
固形癌において腫瘍組織中に
成熟した3次リンパ様組織が形成されていると、
全体的にみれば、免疫療法などの治療効果も上がりやすく、
生存率や予後が向上しやすいということです。
それは上述した内容に含まれています。
その3次リンパ様組織を腫瘍組織内で成熟させる場合においては
胚中心反応が必要であり、
その為にはB細胞の役割が非常に重要である事がわかっています。
Wolf H. Fridman(敬称略)らは
腫瘍組織と3次リンパ様組織における
B細胞の役割について総括されています(2)。
上述した内容と合わせて、この総括の内容から抜粋し、
追加的な調査、考察を行っていきます。
-
B細胞は3次リンパ様組織が未成熟、
つまり、胚中心反応がなく、
それによって親和性成熟、癌特異的な抗体などを生み出さない場合、
免疫抑制的なサイトカインを出すと考えられています。
例えば、IL-10, IL-35, TGFβなどです(267)。
この場合、制御型B細胞(Breg cells)と定義されます(2)。
このように制御型B細胞があると
◎乳がん(272)
◎胃がん(273)
◎尿路上皮がん(274)
これらにおいて生存率が下がると報告されています。
一方で、
成熟した3次リンパ様組織が存在すると
B細胞の一部は形質細胞に分化し、
その形質細胞が癌特異的なIgG、IgA抗体を生み出します。
この抗体は
Wolf H. Fridman(敬称略)らがFig.3に示すように(2)
抗癌性(anti-tumour)を有する場合と、
向癌性、癌増殖性(Pro-tumour)を有する場合があります。
ここからはIgG抗体について掘り下げて説明します。
IgG抗体はＹ字の形をしており、
2つに枝分かれしている部分がFabドメイン、
1つの幹の部分がFcドメインです。
胚中心反応が起こりクラススイッチ、体細胞超変異が生じ
癌特異的な抗体が形質細胞から生み出されるようになると
それに応じてIgG抗体の構造が大きく変わるのは
通常はFabドメインです。
Fcドメインは癌特異的には変わりません。
このFabドメインは癌細胞表面に発現している
癌抗原受容体と結合する事ができます。
これがどのような意味を持つか？です。
IgG抗体は4つのサブタイプがあります。
IgG1, IgG2, IgG3, IgG4です。
一方で
Stylianos Bournazos(敬称略)らがFig.1に示すように(268)、
IgG抗体のFcドメインと結合できる
免疫細胞の表面にあるFcγ受容体も
同様に6つのサブタイプがあります。
Ross Stewart(敬称略)らの報告によると
そのうちIgG1は多くのサブタイプと
比較的高い親和性を持ち、
免疫細胞と相互作用しやすい状態です(270)。
(参考文献(270) Table 2)
免疫細胞腫ごとに表面に発現されている
Fcγ受容体のサブタイプは決まっています。
(参考文献(268)Fig.1, 参考文献(270) Table 1)
その中でNK細胞と単球/マクロファージに
発現されているFcγRIIIAにおいて
少なくともIgG1がこのFcγRIIIAとの結合親和性が高くなれば、
抗体依存的な細胞傷害性が高まると言われています(269)。
言い換えると
IgG1抗体のFcドメインでNK細胞や単球、マクロファージと
結合する事で細胞傷害性が上がるということです。
先ほどの記述に戻って、
IgG抗体は形質細胞によってFabドメインの構造が変わり、
癌細胞の表面の癌抗原受容体と結合できるようになります。
つまり近接した位置に多く分布できる事を意味します。
一方で
IgG抗体は、IgG1によりFcγRIIIAとの結合親和性が高まれば、
IgG抗体はFcドメイン/Fcγ受容体を介して
NK細胞や単球/マクロファージと複合体化します。
そうするとIgG抗体を介して、
癌細胞に対してNK細胞や単球、マクロファージが近接することになります。
NK細胞が細胞傷害性があるので、
NK細胞は癌細胞を攻撃することができます。
この様子がWolf H. Fridman(敬称略)らの報告の
Fig.2bの左上の(Stuctured)に描かれています(2)。
細胞死したところにIgG抗体を介して
NK細胞やマクロファージが存在しています。
これが抗体を介した抗癌性のモデルとなります。
一方で、
抗体は癌の形成を推し進める向癌性(pro-tumour)の性質も併せ持ちます。
この時のモデルはWolf H. Fridman(敬称略)らの報告の
Fig.3bにより補体依存的に血管生成を促し、
癌細胞を成長させます。
その時には補体C3a C5aが関与します。
これがIgG抗体のFcドメイン結合することで
血管生成を促します(271)。
実際に3次リンパ様組織がある腫瘍組織では
B細胞から生み出されるIgG抗体は全体的に多くなり、
そのサブタイプで見ると
IgG1抗体が主要です。
それがAndrew J Gunderson(敬称略)らの報告の
Figure 3に示されています(275)。

//癌環境下におけるTLS形成の時間的観点//
癌組織は元となる種から組織化するまでは
長くて数十年かかる事もあります(276)。
Wolf H. Fridman(敬称略)らの記述では
マウスのケースで移植した腫瘍組織中に
3次リンパ様組織は「一般的に」「急速には」
発展しないとされています(2)。
組織の形成は一朝一夕ではいかないといことです。
Tomomi Nishimura(敬称略)らが
乳がんの数十年にわたる進化の歴史を調べられていますが、
それと最終的に3次リンパ様組織が混在する場合
同じように長い歴史で核形成から組織形成までの経過がある
という可能性もあります。
通常、患者さんに対してがんの治療が必要になるのは
ある程度、腫瘍組織が大きくなってからなので
それよりもずっと以前に
3次リンパ様組織の運命、形成条件が決まっている
という可能性もあります。
そうした場合、
腫瘍組織がある程度大きくなって発見されたときに
ある程度、新規性を持って3次リンパ様組織の形成を
薬物を含めた医療介入によって誘導しようとしても
「速度が追い付かない」という可能性もあります。
また、その速度を無理に上げようとすると
リンパ腫などのリスクを伴うかもしれません。
もし、そうであるならば、
3次リンパ様組織の形成を利用した治療の方針としては
初めの治療の時点で間に合わないとしても
その後の再発リスク、転移リスクなどを含めた
患者さんのがんとの長い闘いの中で
癌細胞を免疫機能によって「より有利に」抑え込むための
1つの機序として3次リンパ様組織があり
3次リンパ様組織が形成されやすい条件を整える
という視点になるかもしれません。
あるいは、遺伝子的にリスクがある場合には
予防的に3次リンパ様組織が形成されやすいような条件を
前もって整えるということが必要です。
その他の可能性では
3次リンパ様組織を生体外であらかじめ作成して、
それを腫瘍組織にインプラントするという方法です。
その際には確実に腫瘍組織に入れるためには
外科的に直接、組織に浸潤させる事がまずは検討されます。
薬物送達システムのように血液中に
生体外で作製した3次リンパ様組織を入れて
腫瘍組織まで送達させたり、
外科的にインプラントする際には
組織としてなので、CAR-T細胞のような細胞単位でいれるよりも
臓器移植に準ずるような強い拒絶反応が出る可能性があります。
--
上述したことを総合的に勘案すると
研究としてより重要になるのは
マウスのケースでもよいので
癌細胞と3次リンパ様組織が
どのような時間関係性を持って形成されていくか？
その双方の軌跡を明らかにすることだと思います。
上述した仮説が正しくなく、
3次リンパ様組織が数か月、1年という単位で
ある程度、新規の状態から成長するのであれば、
急性期の治療において一つの有力な治療方法となりえます。

//予後を良化させるB細胞種//
Wolf H. Fridman(敬称略)らがFig.1に示すように(2)
3次リンパ様組織の成熟に密接に関わる
胚中心B細胞、形質芽球、形質細胞だけではなく
制御型B細胞以外の
◎Pan B細胞
◎ナイーブB細胞
◎IgM記憶型B細胞
◎SwitchedメモリB細胞は
これらはがんの予後を良化させる傾向があります。
上述した制御型B細胞は
予後を悪化させる事が知られています。
この制御型B細胞は制御型T細胞と共に
癌組織(例えば、乳がん)で凝集、濾胞化することが知られています(277)。
一般的な腫瘍浸潤リンパ球(tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) )では
細胞接着分子である
◎CD58、Lymphocyte function-associated antigen 3 (LFA-3)
これが高まっていることが知られています(278)。
これはT細胞を活性化させる因子でもありますが、
制御型T細胞、制御型B細胞においても
同様の癌浸潤の為の因子、
加えて濾胞化の為の因子が存在すると想定されます。

//癌、免疫系混在組織の低酸素の影響//
低酸素状態は胚形成の時点では
活性酸素の影響を防ぐためにある程度のレベルで重要ですが、
その後の組織形成においては
低酸素状態が長く続くと妊娠高血圧腎症などの病因ともなります。
低酸素状態は癌の形成においては有利に働きますが、
(おそらく)一般的な通常組織と同様に
3次リンパ様組織の形成を妨げる環境因子であるとされています。
従って、免疫系が濾胞化している領域に
癌組織に対して排他的な血管網を築くことが重要になると想定されます。
実際に酸素分圧の中央値は
通常組織のほうが顕著に高いとされています(279)。
低酸素に関しては癌の研究に集中しているので
3次リンパ様組織を含め、癌以外の組織の成長における
低酸素状態の組織発達に関する
情報は調べる限り少なくとも提示できるほど十分ではないですが、
低酸素は癌に関して言えば、
Eカドヘリンの発現を減少させる傾向にあります(280,281)。
カドヘリンは密着結合(tight junction)の
細胞接着分子の一つで
上皮や内皮などの組織の密着性に関わる他の細胞接着分子と
協働的に働く性質がありますが、
低酸素状態はこの密着結合を破壊すると言われています(282)。
しかし、これも癌に関する研究です
ARNOLD S(敬称略)らによると(256)
胚中心のB細胞の接着は
◎VLA-4(インテグリンα4β1)
◎Inducible cell adhesion molecule 110 (INCAM-110)
これらが関わっています。
INCAM-110は免疫活性が高まった時に血管内皮に発現される
細胞接着分子です。
例えば、これらが低酸素状態とどのように関わっているか？
それについて調べる事は重要です。
上述したインテグリンのβ2は
αLβ2(LFA-1）を初め白血球のインテグリンとして知られますが、
このインテグリンαLβ2は低酸素状態になると
この細胞接着分子依存的に間葉系細胞に接着するようになります(283)。
これは免疫細胞の組織常在性を下げる事を示唆するものかもしれません。
一般的に低酸素状態は上皮間葉転換を駆動させるという事は
癌でも知られているため、
上述したインテグリンを含めた細胞接着分子が
低酸素状態の影響を受ける事で
間葉系の細胞に接着しやすくなるという事はあるかもしれません。
例えば、骨髄の間葉系幹細胞は
低酸素状態によって誘導されるHIF-1αによって
インテグリンα4の発現を弱め、移動性を高めるとあります(284)。
胚形成において低酸素状態は重要なのは
この事と関連しているかもしれません。
つまり、胚形成の時点では細胞同士の結合、定着性よりも
移動性の能力のほうが重要なため、
ある程度、低酸素状態であって、
それによってインテグリンなどを含めた
細胞接着分子の常在性に関与する分子の発現を弱めている
という事が考えられます。

//B細胞を中心とした濾胞化の機序//
特に固形癌の治療、予防、軽症化、管理、
予後(サバイバーシップ)を改善するためには
B細胞が鍵を握ると考えられます。
重要な事を付け加えると
正確にはB細胞単体ではなく、
①「B細胞の濾胞化」
②「B細胞-他の免疫細胞の濾胞化」
これらが重要です。
Wolf H. Fridman(敬称略)らは総括の中で(2)、
B細胞は以下の主に免疫細胞に発現される細胞接着分子、
免疫グロブリンスーパーファミリーが
②に関わるT細胞との連結において重要であると記述されています。
◎CD86(B7-2)
◎CD80(B7-1)
◎CD40(Cluster of differentiation)(※)
(※)TNF-receptor superfamily
また、B細胞はMHC-Ⅰ、Ⅱ両方を発現します(285)。
従って、T細胞を初め、B細胞以外の免疫細胞と結合し
3次リンパ様組織の形成に寄与すると考えられます。
Yuki Sato(敬称略)らが記述するFig.2aの
癌の予後を一般的に良化させる成熟型3次リンパ様組織においては
組織化した免疫細胞の塊において
特に①に関わるB細胞が密に連結している事が示されています(1)。
従って、②のB細胞と他の免疫細胞が
どのような接着機序で濾胞化しているかというのに加えて、
B細胞同士がどのような細胞接着機序があるか？
言い換えれば、具体的にどの細胞接着分子が関わっているか？
それについて調べる重要性が浮き彫りになります。
現時点では全文確認できない状況ですが、
E A Clark(敬称略)らが1991年に総括された
B細胞の吸着の制御の情報が非常に重要になります(286)。
その中で挙げられている細胞表面タンパク質を調査していきます。
-
(1)CD19(Cluster of Differentiation 19)
3次リンパ様組織の成熟の鍵となる胚中心生成において
重要な役割を果たします(287)。
実際にB細胞同士の濾胞化にCD19が結合分子として関与しているか
その点については現時点で不明です。
-
(2)CD22(cluster of differentiation-22, SIGLEC family of lectins.)
(member of the immunoglobulin superfamily)
これは細胞接着分子のファミリーに属します。
腸のリンパ節とも言えるPeyer's patchesへ
B細胞を誘導する機序があります(288)。
3次リンパ様組織にも形成される
高内皮細静脈(HEVs)に対するレクチン受容体ととして定義されます(288)。
この結合部位は赤血球、単球、内皮細胞、T細胞の他、
B細胞に発現されているシアル酸を含むリガンドの受容体なので
B細胞にCD22が発現されることはシアル酸リガンドを通じた
B細胞同士の細胞接着に寄与すると考えられます。
-
(3)B7(CD28)
CD28はB細胞の接着と関わっている事が示されています(289)。
この報告はCD28+T細胞とB細胞ですが、
これはCD28+の結合相手をB細胞が発現している事を明示しているので
B細胞にCD28が発現する事はB細胞同士のつながりを
可能にすることを示します。
-
(4)BB1(neuromedin B receptor(NMBR),G protein-coupled receptor)
不明
-
(5)BMC1
不明
-
(6)CD37
Transmembrane 4 superfamily(tetraspanin family)
CD37は成熟したB細胞に多く発現され、
T細胞や骨髄性免疫細胞には多く発現されていないと考えられます。
糖たんぱく質であり、インテグリンと複合体を作ることもあります。
おそらく、B細胞の濾胞化において
CD37は重要な役割を果たしていると考えられます。
このCD37発現はB細胞リンパ腫において
予後の良化と正の相関があります(290)。
B細胞リンパ腫はいくつかの病理の分類がありますが
その大部分は胚中心から
遺伝子的な影響を受けながら生じるとされています。
このCD37はB細胞の形成過程によって生じるリンパ腫において
予後を良化させるということですから、
その形成過程で生じるB細胞同士の濾胞化において
何らかの重要な役割があるかもしれません。
なぜなら、B細胞表面に豊富に発現されるCD37は
細胞同士の密着に関わるインテグリン
とテトラスパニンを通して複合体を作るからです。
3次リンパ様組織のB細胞の濾胞化、胚中心形成
それによる組織成熟化においてもCD37は
重要な表面糖たんぱく質の一つであるかもしれません。
これは小児の白血病と関わる可能性があるので
少なくとも頭の片隅に置いておく必要があります。

//抗体、癌と免疫系の位置関係、TLS成熟//
腫瘍組織に形成される3次リンパ様組織では
その組織の成熟の為にB細胞を濾胞化させ、
胚中心反応を生成させることが重要であると説明しました。
そのようにリンパ様組織が成熟すると
体細胞超変異によりクラススイッチが起き、
最終的に抗体を生成させる形質細胞を発現させます。
この形質細胞は3次リンパ様組織から離れ、
腫瘍組織の内部に向かって浸潤していきます。
この時、 CXCL12がその浸潤を支持し、
形質細胞は線維状の線維芽細胞の沿うようにして
腫瘍組織内部に侵入していきます(291)。
この時には細胞外接着分子が関わっているかもしれません。
この形質細胞は様々なクラスの抗体を発現させ、
その抗体の一部は癌抗原に対して親和性を有している事から
(Tumor associate antigen (TAA))
癌細胞表面に発現されている抗原に抗体が結合し、
その抗体のFcドメインにマクロファージやNK細胞が結合します。
それによって癌細胞を細胞死させる事ができます。
このような機序は癌ワクチンでも当然利用できます(292)
3次リンパ様組織では
抗体を発現する形質細胞が「腫瘍組織内」で
抗体を放出させます。
他方で、新手の治療法として期待される
mRNA形式を含めた癌ワクチンは癌抗原を生成させ
2次リンパ節で抗体を生み出すにしても
3次リンパ様組織で生成された形質細胞依存的な抗体に比べて
標的までの送達距離が大きく異なります。
一方、抗体を薬剤として利用する場合
薬剤を複合体化することができます。
これを抗体薬物複合体(Antibody drug conjugate)と呼びます。
この時に、この抗体と毒性の強い薬物を
「どこで」架橋、結合させるかが一つ重要です。
Charles Dumontet(敬称略)らが示したFig,1では(293)
ある程度の障害はあるかもしれないですが、
NK細胞やマクロファージが結合するFcドメインは露出した状態です。
抗体のFabドメインが癌抗原に対して結合する親和性を有してれば、
標的性が通常の全身投与の抗がん剤に比べて
高くなることが期待できますが、
同時に、FcドメインがNK細胞やマクロファージを引き付け
より系統的な治療が可能になるかもしれません。
その可能性についてはすでに記述されています(293)。
Yuki Sato(敬称略)らの総括のFig.1aの説明文で示されているように
2次リンパ組織は抗原の刺激の間で胚中心を発展させ
その組織を成熟させるとあります(1)。
これが3次リンパ様組織でも当てはまるのであれば、
例えば、
人工的に生み出した癌関連の新抗原を生みだすmRNAワクチンや
抗原そのものを投与するがんワクチンは
その抗原の刺激によって、
3次リンパ様組織を誘導する可能性もあります。
上述したように(2)、
細胞の組織化は一朝一夕で生じるわけではないので
急性期の急を要する治療の際に組織化が間に合うか？
このような問題はありますが、
3次リンパ様組織を形成するための複数の要因を上述しました。
あらためてまとめると
1)CXCL13, 
(2)CCL21, 
(3)CCL19
(4)LTα(リンパトキシンα)-LTβR（リンパトキシンβ受容体）軸(65)
(5)IL-17(204)
(6)IL-23/IL-22信号(205)
(7)IL-7(63,64)
これらのような免疫細胞を引き付けるケモカインや
インターロイキンなどが関係します。
これらのコンポーネントに加えて、
癌ワクチンなどによる亢進された抗原の刺激によって
これらの信号分子と合わせて、
3次リンパ様組織の形成を促すものかもしれません。
また、免疫療法で広く用いられている
免疫チェックポイント抑制剤は
3次リンパ様相組織の有無で効力が変わりますが(11)、
因果関係が必ずしも決まっているのではなく、
免疫チェックポイント阻害薬によって
免疫細胞の活性を高める事は
3次リンパ様組織の形成に
上述した要因と同様に影響を与えるかもしれません。
一方で
免疫細胞の集合体であるリンパ節(リンパ様組織)と
腫瘍組織のバランスを考えるにあたり
3次リンパ様組織と腫瘍組織の関係だけではなく、
リンパ管の一定の節に生じる
2次リンパ節の密度、大きさ、成熟度、形質。
これらについて総合的に考える事も重要になります。
リンパ節との関連ではリンパ管、リンパ節を通した
腫瘍組織の転移について考えらえることが一般的ですが、
上述したことは腫瘍組織と免疫細胞の均衡状態に
大きく影響を与える事であり、
それに対して医療介入を行ったときに
その天秤をどのように人為的に動かすことができるか？
それについて組織学的、循環器学的、免疫学的な事を含めた
分野横断的なアプローチで考える事は
患者さんの予後に関わる可能性があります。
3次リンパ様組織と癌の関連を考える際には
最終的には周囲に生じる2次リンパ節の上述した
密度、大きさ、成熟度、形質などにも拡張して
総合的に捉える必要があるかもしれません。

//3次リンパ様組織の成熟と濾胞性樹状細胞//
全ての癌に対して、免疫学的な観点で考えた時に
好ましい状況が存在しうるかどうかはわかりません。
それはB細胞、形質細胞、
それらを構成要素として持つ3次リンパ様組織でも同様です。
B細胞に関して言えば、制御型B細胞の発現が目立つと
がんに罹患した患者さんの予後は悪くなる傾向にあります(294-297)。
3次リンパ様組織に関して、
癌の予後が悪いかどうかの一つの分岐点は
その組織が成熟しているか否かにある場合が多いです(2)。
それが当てはまるのであれば、
3次リンパ様組織の未成熟、成熟の違いについて理解する事が大切になります。
上では3次リンパ様組織の成熟は胚中心反応があるかどうかが
一つの重要な要素であると説明しました。
もう一つ、今までで欠けていた情報があります。
それが、濾胞性樹状細胞の有無です。
濾胞性樹状細胞が3次リンパ様組織に形成されていると
活性なB細胞の増殖と、親和性成熟が生じると報告されています(298,299)。
従って、成熟した3次リンパ様組織の形成の為には
固形癌の組織サイトの免疫系が集まっている所に対して
濾胞性樹状細胞をリクルートメントする(引き付ける)事が重要です。
そのような細胞の誘導の一つの主要な機序は
ケモアトラクタントで、それを担うケモカインです。
樹状細胞のリンパ節での動きは複雑であるとされていますが、
特定のサイトに誘導するためのケモカインは
〇CCL19, CCL21, CCR7
これらであるとされています(300)。
従って、これらのケモカインを利用して人為的に
腫瘍組織に誘導することが可能かどうか検討する余地があります。
また、濾胞性樹状時細胞を腫瘍サイトに誘導する際に
その濾胞性樹状細胞が一般的にどのように生成されるか
ということを掌握する事が一つの要素として求められます。
従って、前駆細胞は何であるか？
その細胞はどこに存在するか？
それを調べる事です。
濾胞性樹状細胞は遍在する(どこにでも存在する)
血管周囲の壁細胞(vascular mural cells)から生じます(305)。
このときその分化を誘導するのが
〇platelet-derived growth factor receptor β (PDGFRβ)
これです(301)。
血管は腫瘍組織の周りにも存在しますし、
2次リンパ節や3次リンパ様組織にも連結しています。
従って、濾胞性樹状細胞が生成される機会は
その近くで生じうると考えられます。
それよりも血管周囲の前駆細胞から
効果的に濾胞性樹状細胞に分化誘導する事が大切になります。
従って、上述したPDGFRβが
その分化誘導に関わるのであれば、
それは人為的介入の為の一つの検討項目になりえます。
ただし、このPDGFRβは
一般的に血管の平滑筋や脂肪細胞にも変わると言われています(302)。
また、癌関連線維芽細胞に対しても分化誘導します(303)。
従って、PDGFRβの分化誘導は
濾胞性樹状細胞に対しての特異的なものではなく
他の細胞への分化も促します。
また、癌関連繊維芽細胞に分化する事は
癌の予後不良にもつながる恐れがある事から注意が必要です。
濾胞性樹状細胞の特異的分化、活性を考えるにあたり、
その細胞が持つ生理システムの中の
特異的かつ重要な機能に焦点を当てる事は重要です。
濾胞性樹状細胞はリンパ節の中での
「抗原認識の初動」に当たる部分です。
この細胞が抗原認識し、
その抗原特異的な免疫系を築くための
「アクセサリー細胞」として働きます。
このアクセサリー細胞とは
他のB細胞やT細胞などを刺激して、
それらの細胞に対して抗原提示して、
活性化させるという意味です。
上述した抗原特異的な免疫系を築くとは
別の言い方をすれば
「親和性成熟(Affinitiy maturation)」
という意味です。
これの初動に濾胞性樹状細胞(Follicular Dendritic Cells)が
関わっています(305)。
従って、濾胞性樹状細胞の特異的活性化を考えるにあたり
抗原チャージによるアプローチを検討する余地があります(304)。
このことは現在、活発に研究が進められている
癌ワクチンの効果にも関わる事です。
例えば、がんワクチンで
様々な手段で抗原を多く発出させた際に
濾胞性樹状細胞が固形癌サイトで活性化され、
それに伴い3次リンパ様組織の成熟化が生じやすくなっているか？
この事を調べる価値はあると考えます。
--
従来のリンパ節。
(Coventional Lymph node:2次リンパ節、おそらく3次リンパ様組織ではない)
これの組織形成を考える事は
3次リンパ節の組織形成を同様に考える上で非常に重要です。
これは、がんの免疫療法を効果的に行うための
一つの根幹をなす組織学的観点かもしれません。
まずはじめに
ビタミンAから変換されたレチノイン酸が
リンパ組織形成因子を惹起させます。
この時期にはCXCL13のケモカインが関与します。
このケモカインがリンパ組織の形成を促す
〇Lynphoid tissue inducer cells(LTi cells)
これを誘導します(306)。
リンパ節を形成する細胞は当然組織化するために
細胞同士を接着させる必要があるので
様々な特異的な細胞接着分子(CAMs)が関わっているとされています。
従って、この段階において、
重要な、あるいは特異的な細胞接着分子を特定し、
治療、人為的な組織化誘導が可能かどうかの検討余地が現れます。
組織化においては造血細胞(Haematopoietic cells)の
クラスタリング(束形成)を促進し、
間質ネットワーク(Stromal network)が形成されます(307-313)。
この間質ネットワークの基礎となる細胞が
Marginal reticular cells (MRCs：周皮網状細胞(仮命名))です。
このような間質ネットワークは
3次リンパ様組織でも線維芽細胞などによって
形成されている事が確認されています(314)。
上述したように3次リンパ様組織の考えられる形成因子は
(1)CXCL13, 
(2)CCL21, 
(3)CCL19
(4)LTα(リンパトキシンα)-LTβR（リンパトキシンβ受容体）軸(65)
(5)IL-17(204)
(6)IL-23/IL-22信号(205)
(7)IL-7(63,64)
これらであると整理しました。
このうち(1)CXCL13は2次リンパ節の初期形成過程に関わると
上述しましたが、3次リンパ様組織でも関連します。
従って、
組織的な区画、環境への暴露性、組織としての完全性は異なるものの
2次リンパ節、3次リンパ様組織の
組織学的な形成機序における一定の共通性は見いだせるという事です。
また、このような間質のネットワークは
細胞外マトリックスが形成されるとより密になり複雑化します(316)。
これを「Conduit network」と呼びます(315)。
(参考文献(315) Figure 1bの拡大部参照)
組織形成において完全な主従関係はなく、
間質の細胞外マトリックス(Conduit)や
濾胞性樹状細胞、濾胞性B細胞、
線維芽細網細胞(fibroblastic reticular cells (FRCs))、
これらが影響しあって組織として成熟していくと考えられます。
(参考文献(305) Figure 4a)
--
濾胞性樹状細胞は組織常在型なので
通常の免疫細胞のように高い移動性を有しているわけではありません。
通常は2次リンパ節や
(好ましい条件であれば)3次リンパ様組織に常在すると考えられます。
濾胞性樹状細胞は抗原を細胞内に取り込み(オプソニン化)、
長くその抗原を保持する事が出来ます(317)。
一方で、
B細胞の成熟の為には濾胞性樹状細胞との相互作用が必要です。
上述したように細胞外の間質に細胞外マトリックスが
ネットワーク構造を作る「Conduit network」によって
細胞の足場が増え、その領域に存在する濾胞性樹状細胞と
B細胞は相互作用する機会が増えます。
濾胞性樹状細胞は「樹状」なので形の自由度が高いほか、
B細胞よりもサイズが顕著に大きいと言われています。
B細胞の成熟の為には抗原による刺激が必要です。
従って、3次リンパ様組織を組織化するにあたり、
時間がかかる場合には継続的な抗原刺激が必要になるかもしれません。
上述したように濾胞性樹状細胞はオプソニン化し
抗原のリザーバーになる細胞なので、
特定の抗原に対して特異的な形質を持つ
B細胞の継続的な成熟を促す能力を有しているかもしれません。
しかしながら、この段落の冒頭で述べた様に
濾胞性樹状細胞は移動性を有していない事から
環境から抗原の送達を待つしかありません。
そのデリバリーに関わる一つの細胞は
ナイーブB細胞であるとされています。
(参考文献(305) Figure 4b)
この図で示されるようにナイーブB細胞が
抗原を濾胞性樹状細胞に届けるためには
少なくとも2種類の表面タンパク質が必要です。
それがCR2とCR3です。
腫瘍中の3次リンパ様組織の形成を促すためには
癌抗原を人為的にいれる癌ワクチン、
あるいは自然に発生する癌抗原、
いずれを利用するにしても、
その抗原がどのように送達され、
3次リンパ様組織の成熟に関与するかを理解する事は大切です。
上述したナイーブB細胞の貯蔵庫(リザーバー)は
脾臓、扁桃腺、骨髄です。
ここから発生するナイーブB細胞に対して
どのように効果的に特定の抗原を
狙いとする3次リンパ様組織を形成する腫瘍細胞に存在する
濾胞性樹状細胞に送達できるかを考える事も同様に重要です。


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